结直肠癌基因检测培训PPT

FDA批准的靶向药物
截止2018年10月已经获得FDA批准的结直肠癌 靶向及免疫治疗药物列表： 贝伐单抗（Avastin®）， 西妥昔单抗（Erbitux®）， 帕尼单抗（Vectibix®）， ziv-aflibercept（阿柏西普，Zaltrap®）， 瑞戈非尼（ Stivarga® ）， Ramucirumab（雷莫芦单抗，Cyramza® ）， Nivolumab（纳武单抗，Opdivo® ）， Ipilimumab （伊匹单抗，Yervoy） ® ）。
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KRAS基因状态是mCRC抗EGFR治疗的重要预测指标。存在 KRAS基因突变的患者，使用抗EGFR药物治疗不敏感。
肿瘤部位是Ⅲ~IV期结直肠癌独立的的预后因素，右半结肠癌 预后显著差于左半结肠和直肠，与治疗手段无关。原发癌位于 右半结肠是EGFR靶向治疗的负性疗效（即疗效 不佳或无效） 预测指标。
免疫学方法
生物物理学方法
10 g～100g 1010 ～11
100g ～1000g 肿瘤重量
1012
肿瘤细胞数
肿瘤的治疗方法
肿瘤治疗方法： 手术治疗 放射治疗 化学药物 靶向药物 免疫治疗 联合治疗
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基因检测成为指南共识
指南
NCCN临床实践指南（2018V2） 日本肿瘤内科学会（#43;外因（环境因素）->肿瘤
◆致癌基因(与细胞增殖相关的基因，产生细胞周期蛋白、 转录因子、生长因子及相关信号传导受体等)；抑癌基 因（主要是抑制细胞增殖，促进细胞分化和抑制细胞迁 移，产生转录调节子、DNA损伤修复、分列抑制、细胞 粘附分子等）；
◆这些基因一旦发生突变，细胞即进入不受细胞周期调 控的恶性增殖，进一步演变成肿瘤及癌细胞；
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结直肠癌靶向治疗
靶向治疗成为趋势
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在过去的几十年中，人们对结直肠癌发病的分子学特性 有了越来越多的认识，数十种与结直肠癌疗效预测或预 后相关的分子标志得到了阐述。以往研究数据显示，以 腺癌为主的结直肠癌中存在多种较为常见的基因突变， 主 要 涉 及 KRAS 、 BRAF 、 EGFR 、 PIK3CA 、 NRAS 、 ERBB2 等等，针对这些基因突变的检测成为结直肠癌患 者用药策略选择及预后的重要依据。对于结直肠癌相关 驱动基因检测阳性的患者，通过靶向药物治疗，生存期 可得到明显延长。
RAS家族包括KRAS、HRAS和NRAS三种基因。结直肠癌RAS突变中占比最大的是KRAS， 其突变率波动在30%~45%，KRAS第2外显子第12、13密码子突变超过95%。
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KRAS突变与不良预后
1998年，著名的美国国立癌症研究所杂志（J Natl Cancer Inst）刊登了多国、多中心协作研究。结果显示，KRAS突变 增加各分期患者的死亡风险，是结直肠癌的不良预后因素。
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2012阿柏西普、瑞戈非尼 2015雷莫芦单抗 2017纳武单抗 2018伊匹单抗
靶药与基因
结直肠癌NCCN临床实践指南（2018v2）
检测基因
KRAS（45.4%） NRAS（3.9%） BRAF（3.1%） dMMR/MSI-H
耐药突变
2/3/4号外显子 2/3/4号外显子
V600E
药物选择
中国癌症五年存活率
中国癌症五年存活率仅三成！
加拿大 82.5%
法国
美国 66.0%
76.6%德国
英7西63国2.阿班1.8%尔牙%及意673利大8斯5.4亚.74利%诺.%9文%尼中 30亚国.9%韩53国.4日8%1本.6%
39.3%
印度 28.6%
巴西 53.9%
澳大利亚 80.7%
中国仅为美国的一半，以上国家中仅高于印度
2017年NCCN指南更新,RAS野生型mCRC的一线靶向治疗:EGFR单抗仅限于左半结肠癌患者。
结直肠癌与BRAF基因
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BRAF基因编码MAPK途径的蛋白激酶，600密码子突变导致BRAF蛋白结构性活化，诱导MAPK途径活 化，最常见的是V600E突变，主要发生于黑色素瘤、结肠癌和甲状腺癌中。
◆致癌外因：物理性、化学性、生物性
◆致癌内因：原癌基因的激活和抑癌基因的功能丧失。
归根结底，肿瘤是基因病！
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肿瘤的发展
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基因水平
易
感
基因检测
基 因
分子病理
细胞水平
组织水平
病理/影像学
临床明确诊断
早期临床诊断阈值
癌症晚期
疾病 无症状早期
易感
1μg
1 mg
1g
103
106
109
基因组学方法
相关基因
KRAS、NRAS、BRAF、PIK3CA、EGFR、PTEN KRAS、NRAS、BRAF、PIK3CA、EGFR、PTEN KRAS、NRAS、BRAF、PIK3CA、EGFR、PTEN
KRAS、NRAS BRAF NRAS BRAF
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结直肠癌与RAS基因
RAS基因是最为重要的癌基因之一，在转移性结直肠癌（mCRC）中，大约50%的患者具有 RAS基因突变。
2016 ESMO共识指南： 转移性结直肠癌患者的管理 《中国结直肠癌诊疗规范（2017 版）》
2018CSCO结直肠癌诊疗指南
推荐检测基因
KRAS、NRAS、BRAF、MSI KRAS、NRAS、BRAF、MSI KRAS、NRAS、BRAF、MSI
KRAS、NRAS、BRAF、MSI
KRAS、NRAS、BRAF、MSI
结直肠癌个体化用药 基因检测
主讲人：
背景介绍
中国癌情告急
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2018年，国家癌症中心发布了最新一期的全国癌症统计数据: 2014年全国恶 性肿癌估计新发病例数380.4万例（男性211.4万例,女性169.0万例），平均每 分钟7个人被确诊为癌症。
结直肠癌属于发病率前五的癌症，约占所有病例的9.74％。结直肠癌新发病例 在我国男性、女性中分别排名第4位及第3位，死亡病例在全国男性、女性中分 别排名第5位及第4位。
野生型：西妥昔单抗/帕尼单抗 野生型：西妥昔单抗/帕尼单抗 野生型：西妥昔单抗/帕尼单抗 免疫抑制剂：纳武单抗/派姆单抗
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靶药与基因
药物
西妥昔单抗（Cetuximab） 帕尼单抗（Panitumumab） 尼妥珠单抗（Nimotuzumab）
吉非替尼（Gefitinib） 维罗非尼（Vemurafenib） 贝伐单抗（Bevacizumab） 瑞戈非尼（Regorafenib）