盐酸麻黄碱手性合成与工业化创新改进技术

一，课题：盐酸麻黄碱手性合成与工业化创新技术

二，项目简介：本项目属于生物与

“一锅合成法”，中间体不需要分离纯化，直接进入下一工序，操作简便，适合于工业化生产，产品收率达75.3%（以丙酸计算），比文献收率提高16.9%。本项目于2004年正式投产，目前已形成了500吨每年的生产规模。按照国家配额需求，已累计生产1000余吨盐酸麻黄碱系列原料药，并建立了各种中间体控制标准与方法，产品质量符合国内外药典标准，有关物质欲杂质含量显著低于国外药典标准的限度，并通过欧盟COS认证和美国FDA认证，并已出口至德国，瑞士等国家，均得到客户的高度评价。国内市场占有率60%以上，近三年总产量1.95亿元，利润6776万，税收2841万元。本项目的规模化生产有效地防止了麻黄草产地的沙漠化，减缓西北地区沙尘暴的形成，本项目实行集约化生产，有效解决了西部麻黄碱厂家小而多，不易管理，产品易流失，毒品难以管控的问题，有利于实现国家管控药品的规范化生产与管理。本项目创新了不对称转化和立体选择性还原的方法，实现了高光学纯度，多手性中心药物的产业化，对其他手性药物的产业化具有借鉴意义，推动了医药行业的技术进步，同时，减少了老百姓用药成本，保障用药安全可靠。经中科院上海科技查新咨询中心查新咨询，本项目具有新颖性和创造性，综合技术国内领先，国际先进，手性拆分及还原技术未见国内外文献报道，处于国际领先水平。

3. 舒理在实验室科研成果的基础上，全面负责项目的中试放大和产业化，对发明点1-3均做出了创造性贡献。参与了论文“手性拆分剂D/L-二苯甲酰酒石酸的制备”和“麻黄素中间体[(S)-(-)-a-甲胺基苯丙酮]2?(2R,3R)-(-)-二苯

甲酰酒石酸的HPLC测定”的撰写。在（S）-α-甲胺基苯丙酮的酒石酸衍生物盐的生产工艺实验室成功的基础上，中试放大，进一步完善优化了"一锅法"合成(S)-α-甲胺基苯丙酮的酒石酸衍生物盐的生产工艺；完成了2-甲胺基-1-苯基-1-丙酮中间体在液相状态提纯，直接拆分的工艺设计，通过中试放大实施产业化，进一步优化了并予以生产实施。本人参与该项目占工作量的70％。

4. 郭卫锋在实验室科研成果的基础上，全面负责项目的中试放大和产业化，对发明点1-2，创新点1-2均做出了创造性贡献。 1、完成了本项目的实验室验证，并优化工艺，为大生产做了前期准备工作。 2、解决了（S）－α－甲胺基苯丙酮的不对称转化析出后母液的纯化再回收工作。 3、解决了将精制母液中（伪）麻黄碱的异构体析出光学单体的工艺，在生产中顺利实施。 4、参与了论文“手性拆分剂D/L-二苯甲酰酒石酸的制备”和“（1R，2S）-(-)-麻黄碱盐酸盐的合成”的撰写。本人参与该项目占工作量的70％。

5. 应瑞芬参与盐酸麻黄碱(伪麻黄碱)的合成工艺研究。参与盐酸麻黄碱(伪麻黄碱)的合成工艺的移交和工艺优化，参与盐酸麻黄碱(伪麻黄碱)的合成工艺的设计和制定，全程参与盐酸麻黄碱(伪麻黄碱)的合成工艺的试生产，进一步优化了工艺，解决了成品中微量杂质问题，简化了拆分剂的精制和回收。对于发明点1-2做出了贡献，投入工作量占工作总量的70％，发表论文1篇（“手性拆分剂D/L-二苯甲酰酒石酸的制备”）。

6. 厉文红在麻黄素项目实施实验过程，提出割除胺基苯丙酮盐酸盐的结晶、离心、烘干步骤；用正丁醇代替乙醇拆分胺基苯丙酮的建议，实施后取得良好效果。在工业化实施过程，负责工艺流程、设备平面布置的初步设计和生产线的安装，解决了拆分剂的回收套用难题，通过生产工艺优化使盐酸伪麻黄碱比

旋度一次合格率从40%左右提高到96%以上。参与了论文“往复筛板萃取塔用于麻黄碱萃取”和“麻黄素中间体[(S)-(-)-a-甲胺基苯丙酮]2?(2R,3R)-(-)-二苯甲酰酒石酸的HPLC测定”的撰写，对创新点1-2均做出了关键性贡献，本人参与该项目占工作量的100％。

【学位授予单位】：上海医药工业研究院

【学位级别】：博士

【学位授予年份】：2004

【分类号】：TQ464.4

【目录】：

摘要------------------------6-8

Abstract-------------------8-10

第一章前言---------------10-15

第二章合成路线的选择和设计--------------------------15-30

一合成路线的评析及研究路线的选择------------------------15-26

(一) 以丙醛为原料---------15-16

(二) 以苯甲醛为原料-------16-18

(三) 以丙胺酸或α-溴代丙酸为起始原料--------------------18-21

(四) 以(Z)-1-苯基—2—甲基乙烯为起始原料-----------------21

(五) 以(1S，2S)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇为起始原料

--------------------------21-23

(六) 以扁桃酸为起始原料-----23

(七) 以1-苯基-1-丙酮为起始原料--------------------------23-26

二新合成路线的设计-------26-30

第三章不对称转化拆分路线的研究--------------------------30-70

一 1-苯基-1-丙酮的合成研究30-31

二 2-溴-1-苯基-1-丙酮的合成研究--------------------------31-32

三 2-甲胺基-1-苯基-1-丙酮(54)的合成---------------------32-43

(一) 2-甲胺基-1-苯基-1-丙酮(54)合成方法的选择------------33-34

(二) 合成方法的优化-------34-36

1 甲胺化试剂的选择--------34-35

2 反应时间的影响-----------35

3 缚酸剂的选择及甲胺用量的研究--------------------------35-36

4 搅拌速率以及加料速度的影响36

5 相转移催化剂(PTC)的试用---36

(三) 副产物的分离及其生成机理的研究----------------------36-43

1 2-羟基-1-苯基-1-丙酮(67)与1-苯基-1-羟基—2-丙酮(68)的生成机制----------------------------37

2 1-苯基1-甲胺基—2-丙酮(70)的生成机制--------------------37-41

3 1-苯基-1，2-丙二酮(69)生成机制-------------------------41-43

四 2-甲胺基-1-苯基-1-丙酮(54)的拆分研究------------------43-57

(一) 拆分方法综述---------43-44

(二) 不对称转化的实现-----44-46

(三) 拆分方法的优化-------46-52