膀胱癌基因检测与临床获益

膀胱癌、肾癌、前列腺癌的流行病学调查
2015年的中国癌症统计分 析预测： • 膀胱癌每年新发病例8万，
死亡3.29万 • 肾癌每年新发病例6.68万，
死亡2.34万； • 前列腺癌每年新发病例为
6万，死亡2.66万；
CA CANCER J CLIN 2016;66:115–132
膀胱癌
膀胱癌的分类
J Urol. 2012 Dec;188(6):2101-7
FGFR3基因突变、MIB-1基因表达可用于预测非肌层侵袭性膀胱癌的 预后（比病理分级更可靠）
mG1 (mutation; normal expression), 预后较好; mG2 (no mutation; normal expression or mutation; high expression),
预后中等; and mG3 (no mutation; high expression), 预后不佳
Eur Urol. 2010 Sep;58(3):433-41.
FGFR3和PIK3CA热点突变可以提示膀胱癌晚期进展和转移
非肌层侵袭性膀胱癌
根治性膀胱切除术
Eur Urol. 2017 Jun;71(6):961-969
Urol Oncol. 2016 Dec;34(12):556-565.
膀胱癌免疫治疗的分子标记物：肿瘤突变负荷（TMB）
➢ Atezolizumab（PD-L1单抗） 在膀胱癌 的II期临床研究中，显示突变负荷在前 25%的人群获益更明显；
Lancet . 2017 January 07; 389(10064): 67–76.
（NMP22）、膀胱肿瘤抗原（BTA）、荧光原位杂交（FISH）检测 第3、7、17号染色体数目异常和第9号染色体的畸形。
膀胱癌的复发率较高
J Urol. 2015 January ; 193(1): 19–29.
膀胱癌的治疗
膀胱癌的治疗
非肌层浸润性膀胱癌的治疗 1. 经尿道膀胱肿瘤切除术（TUR-BT） 2. 术后膀胱灌注化疗，术后24小时内完成表柔比星或者丝裂霉素灌注化疗，可以降低复发
膀胱癌基因list设计的原则
I. 突变率较高的基因list II. 目前报道有临床应用价值的基因list
膀胱癌基因突变
Nature. 2014 Mar 20;507(7492):315-22.
突变频率超过10%的基因list
通路
P53/Rb
ATM
RTK/Ras/PI3K FGFR3
SWI/SNF
Eur Urol. 2016 Mar;69(3):384-8.
ERCC2突变可预测肌层侵袭性膀胱癌顺铂新辅助化疗的敏感性
➢ ERCC2是核苷酸切除修复基因，其突变在顺铂新辅助化疗应答组和无应答组有显著差异。
Cancer Discov. 2014 Oct;4(10):1140-53.
FDA/欧盟批准的膀胱癌的PD-1/PD-L1单抗
膀胱癌基突变与临床获益
主要内容
• 一、市场调研
治疗领域、临床需求、现状、NGS的机会
二、产品定位
遗传高危、靶向同伴诊断、免疫同伴诊断、动态监测……
• 三、基因list制定
泌尿系统肿瘤的构成
• 泌尿、男生殖系统各部位均可发生肿瘤。 • 最常见的是膀胱肿瘤腺癌也有明显增长趋势。
病理 • 尿路上皮细胞癌约占90%以上； • 鳞癌约3~7%； • 腺癌约2%； • 极少数的小细胞癌和癌肉瘤；
浸润深度 • 非肌层浸润性膀胱癌：
Tis、Ta，T1——局限于固有层内
• 肌层浸润性膀胱癌：
T2-T4——侵犯至肌层以上
肿瘤标记物检查
• 目前为止，最理想检测手段仍然是膀胱镜和尿细胞学检查。 • 尿细胞学：是术前诊断和术后随访的主要方法。 • 主要的尿液肿瘤标记物有：纤维连接蛋白（FN）、核基质蛋白22
DNA损伤基因可以预测肌层侵袭性膀胱癌顺铂为基础的 新辅助化疗的疗效
➢ 三个DNA修复基因ATM、RB1 和FANCC中的一个或者多个突 变，可以预测肌层侵袭性膀胱癌 新辅助化疗的病理反应，敏感性 87%，特异性100%。
Eur Urol. 2015 December ; 68(6): 959–967.
Opdivo (Nivolumab, PD-1i)
获批时间 2017/2/2
临床试验 CheckMate 032
试验结果 24.4% （ORR）
Keytruda
Tecentriq
（pembrolizumab， (Atezolizumab,
PD-1i）
PD-L1i)
欧盟2017/10/17 2016/5/18
CCND1基因扩增可预测转移性膀胱癌的化疗疗效
Modern Pathology (2014) 27, 87–95
HER2基因突变可预测肌层侵袭性膀胱癌的新辅助化疗的疗效
➢ 将38例新辅助化疗病理完全反应和33例无应答者，采用二代测序的方法检测178个肿瘤 相关基因，应答组有9例发生HER2错义突变，而无应答组发生突变者为0。
Bavencio (Avelumab, PD-L1i)
2017/5/9
KEYNOTE-045
IMvigor 210 JAVELIN
21.1%
23%
13.3%
Imfinzi (Durvalumab, PD-L1i)
2017/5/2
Study1108
17%
膀胱癌免疫治疗的分子标记物：PD-L1表达在多个临床试验中显 示出差异
率 肌层浸润性膀胱癌的治疗 1. 根治性膀胱切除术+盆腔淋巴结清扫术 2. 术后辅助化疗， GC方案（健择+顺铂）或者MVAC（甲氨蝶呤 + 长春花碱 +阿霉素 + 顺铂）
基因分子标记物在膀胱癌的应用
• 疾病早筛 • 预后预测 • 精准化疗 • 精准免疫
BCL2、CDKN2A和NID2基因甲基化用于膀胱癌的预测
• 膀胱癌的复发率高，采用非侵入性技术来定期监测患者很关键。 • DNA甲基化已被证明是一个很好的肿瘤预测因子，尿液又是最容易获得的样本。 • 以色列沃尔森医疗中心开发了一种新的甲基化特异性PCR反应，BCL2、CDKN2A、NID2基因
甲基化用于预测膀胱癌的灵敏度是80.9%，特异性是86.4%。