粉体学基础及其在药物制剂中的应用

制药机械的重要性
高质量的制剂产品不仅要有合格的原料药与辅 料的配伍，而且需要先进的制剂设备。 如 掩味——粉末包衣 纳米乳、脂质纳米粒 ——纳米机 微球制剂——离心造粒机、挤出滚圆造粒机 “制药机械标准汇编” 1997年 “中国制剂机械新产品大全” 1997年 标志着我国已进入制药机械产品质量的规范化管理 阶段，但有差距。仿制产品 目前国内存在的问题：资金、观念、知识层次等。
Load / (9.8N)
180 170 160 150 140 130 120 0 50 100 150 200 Time / s 250
PVPk30 HPMC-SH90-400SR
cPVP
300
350
TM与PVP混合制粒后测定缓和应力
TM与不同比例PVPk30制粒后应力缓和曲线
TM(不同比例PVPk30)推片力曲线
纳米机的工作示意图
料液投入
剪切力！ 冲击力！ (超音波・高周波etc）
料液吸入
高圧送液！！ Max.１５０ MPa
七、压缩成形性研究
压缩性与成形性 压缩曲线 压缩循环图 应力缓和、儒变特性 力传递和应力分布 压缩方程 顶裂分析 其他
（一）压缩曲线——压缩力与冲位移
压缩特性测定仪 （MPC-100，刚田精工）
TM的压缩曲线，推片曲线
250 200 Load / (9.8N) 150 100 50 0 0 2 4 Displacement / mm 60mg压缩 6 8
退片曲线 压缩趋向
60mg推片力
如何改善TM的成形性？
不同原辅料的应力缓和曲线
200 190
TM Steel CaCO3 Cetylalcohol PEG-6000 MCC-PH102 HPMC-SH90-100SR
250
200
Load / (9.8N)
150
此段曲线下面积为推片力 实验所做功。
100
50
200 mg
400 mg
600 mg
1000 mg
5 6 பைடு நூலகம் 8
0 0 1 2 3 4
Displacement / mm
pvp
改善TM的压缩成形性 可有效降低TM与冲模侧壁的摩擦力，从而可 以减少硬脂酸镁的用量。（硬脂酸镁加速药 物的降解.) 用量越多，成形性改善情况越好，但PVP水溶 性较强，需要溶出实验进行优化。
Cascade impactor
Stage2 Stage1
Throat
Throat Stage 0 1 2 3 Collecting 4 plate 5 6 7 back up filter
Aerodynamic diameter
(>10.7µm) (6.8 – 10.7) (4.6 – 6.8) (3.2 - 4.6) (2.0 - 3.2) (1.1 – 2.0) (0.63 – 1.1) (0.42 – 0.63) (< 0.42)
硬脂酸镁？
200
5‰硬脂酸镁对粉体压缩位移曲线 和推片力位移曲线的影响
150
Load / (9.8N)
100
50
0 0 1 2 3 4 5 6 7 8
Displacement / mm
…….w i thout M gs
--------- w i M gS th
硬脂酸镁对粉体应力缓和曲线的影响
200
Nebulized Aqueous Aerosol System 雾化式气雾系统
Dry Powder Inhalation System 粉末吸入系统
Evaluation of deposition patterns in twin impinger and cascade impactor
Twin impinger
200
Load / (9.8N)
150
100
50
0 0 1 2 3 4 5 6 7 8
Displacement / mm
推片力最小的2个处方，确实都有PVP的处方，硬 脂酸镁的用量很少。
（四）裂片的防止措施— 使片剂内部压力分布均匀
从工艺上改善压力分布，防止裂片的方法有： 旋转压片机相对于单冲压片机不易出现裂片。 上冲和下冲同时加压，片剂内部的压力分布较均 匀，减弱应力集中。 加入适当的润滑剂，可使压力分布均匀而且下冲推 片时阻力降低也是防止裂片的有效方法。 减慢压缩速率或进行两次压缩，即预压和主压。 压力分布还与药物性质有关。
粉体学基础及其在药物 制剂中的应用
沈阳药科大学
崔福德
一、粉体学的发展史
粉体操作：有数千年的历史 1948年—J.M.Dallavalle 《尘粒学》首次以学科研究（美） 1950年代初—Higuchi片剂的成形理论（美籍日本人） 1956年—日本成立粉体工学会，64年创刊杂志 1960年—英国H.E.Rose开设粉体技术的大学课程 1983年—日本制剂与粒子设计部会 1988年—中国颗粒协会 1996年6月—首届中日国际粉体研讨会（北京清华） 2000年12月—曼谷“第一届亚洲粉体会议” 2003年—马来西亚“第二届亚洲粉体会议” 1991年8月—我校召开“粉体工程及其在固体制剂中的应用” 2006年5月—中日制剂和粒子设计研讨会(沈阳) 2007年7月—制剂与粉体技术研讨会 第一届亚洲药物制剂科学与技术研讨会 2007年—筹备中国颗粒学会/药物制剂和粉体技术专业委员会 每隔四年国际造粒研讨会，系列专著出版等。
片剂顶裂的预测方法
用数值定量的表示顶裂现象，预测药物及处方的 裂片能否，对处方设计带来极大方便。 简便方法： 顶裂比CR(Capping Ratio)
F—普通破碎强度；
CR=（Fu-F）/Fu 顶裂指数CI(Capping Index) CI=Qr/Pc
3. 便于控制固体制剂的质量,有利于GMP的实施 推动自动化、连续化、现代化生产。 4. 促进现代技术与新剂型的发展 纳米技术在制剂中的研究领域需要去探讨。提高 溶出度-促进药物的吸收、胶体制剂的发展、粉 末吸入剂、难溶性药物的溶液制剂等
提高溶出速度的重要依据
Noyes－Whitney方程 ：
表面积（粒径）与溶解速度的关系
粉体虽然可以被压缩，但不是气体。
三、什么是粉体 ——粉体的基本概念 1. 粉体是无数个固体粒子的集合体。 在制药行业常用研究范围：1μm～10 mm 纳米级别的研究正在深入发展。 2. 粒子是什么？ 在粉体群中不能再分离的运动单元 习惯说法 粉（powders):≤100 μm 粒（particles): ＞100 μm
六、设备的影响
粉碎机：球蘑机、流能磨、万能粉碎机等 造粒机：流化制粒机、搅拌制粒机、离心制粒机、挤出滚 圆机、挤压制粒机
粒子加工过程不同，颗粒的粉体性质大不相同。 流化制粒—适于压片 粒密度小、空隙率大、强度小。 搅拌制粒—适于装胶囊 颗粒致密、强度大。 离心制粒—适于装胶囊、包衣 颗粒圆整、致密、均匀。
1—粉末移动阶段；2—压缩曲线 3—压力解除曲线
（二）缓和力
1.缓和力（relaxation force） 松弛力
将壁面充分润滑后装入粉 体，在给定的压缩速度与 压力下压缩后将上冲位置 固定不变。 压力的衰减—力缓和， 衰减的压力—缓和力。
（三）应用举例
存在的问题 TM易引起黏冲 TM压缩成形性很差
一级粒子：单一粒子——结晶、实体颗粒
二级粒子：单一粒子的聚结物——造粒物
三、粉体的性质
第一性质（primary properties)： 单个粒子的性质：形状、大小、表面积、空隙 率等； 第二性质（second properties)： 粉体集合体的性质：流动性、充填性、压缩成 形性等。 第二性质受第一性质的影响较大。 过去影响发展的主要原因之一。
五、药用辅料、制剂设备对粉体或 制剂质量的影响
（一）辅料对制剂的影响 在制剂过程中靠辅料改变药物的性质。“没有 辅料就没有剂型” “没有新辅料就没有新剂型”. 辅料对制剂质量的影响较大。 有必要了解药物及辅料的晶型、粒度分布、润 湿性、吸湿性、密度、流动性、压缩成形性 等。 国际辅料协调委员会1991年成立。 使辅料的质量纳入国际统一的规范化。
dc／dt＝Ｋ·Ｓ·（ＣS –C)
提高溶解度的重要依据
Ostwald Frendulich方程：
粒径与药物溶解度的关系
S 2 2σ M 1 1 log = ( − ) S1 ρ RT r2 r1
r1 r2
粉体流动性在新剂型中的应用例
肺部给药系统的装置
Pressurized Metered Dose Inhalation 定量喷射式吸入剂
190
Load / (9.8N)
with Mgs without MgS
180
170
160
150 0 50 100 150 200 250 300
Time / s
硬脂酸镁
可减少TM与冲模侧壁的摩擦。 可改善TM的塑性变形能力。
250
正交设计处方与TM推片力位移曲线对比
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 TM
2 5 类 的 3 9 个 品 种 和 负 责 分 工 情 况 介 绍 如 下 表 .1 1 2 )。 表 .1 国 际 规 范 化 辅 料 名 称 与 规 范 化 负 责 国 家 辅 料 名 称 1 2 3 4 硬 脂 酸 镁 微 晶 纤 维 素 乳 糖 淀 粉 玉 米 淀 粉 马 铃 薯 淀 粉 小 麦 淀 粉 5 纤 维 素 衍 生 物 羧 甲 基 纤 维 素 钙 羧 甲 基 纤 维 素 钠 粉 状 纤 维 素 醋 酸 纤 维 素 醋 酸 酞 酸 纤 维 素 醋 酸 纤 维 素 酞 酸 酯 乙 基 纤 维 素 羟 乙 基 纤 维 素 羟 丙 基 纤 维 素 低 取 代 羟 丙 基 纤 维 素 羟 丙 基 甲 基 纤 维 素 羟 丙 基 甲 基 纤 维 素 酞 酸 酯 甲 基 纤 维 素 U SP 或 EP U SP 或 EP U SP 或 EP U SP U SP 或 EP U SP U SP U SP U SP U SP JP U SP JP U SP 或 EP EP JP 担 当 国 U SP U SP U SP 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 蔗 糖 聚 乙 烯 砒 咯 烷 酮 硬 脂 酸 磷 酸 氢 钙 聚 乙 二 醇 盐 酸 乙 醇 苯 甲 醇 滑 石 粉 盐 酸 钠 羧 甲 基 淀 粉 钠 氢 氧 化 钠 聚 山 梨 酯 -8 0 EDTA 凡 士 林 轻 质 无 水 硅 酸 枸 橼 酸 对 羟 基 苯 甲 酸 酯 糖 精 钠 氧 化 酞 辅 料 名 称 担 当 国 EP JP U SP JP U SP 或 EP U SP 或 EP U SP 或 EP U SP 或 EP W HO U SP 或 EP BP U SP 或 EP JP JP BP JP W HO U SP 或 EP U SP 或 EP JP
二、为什么研究粉体学知识？ 粉体是第四种物质!？
They are not solids, although they can withstand some deformation.
粉体虽然具有抗变形能力，但不是固体。
They are not liquids, although they can be made to flow. 粉体虽然能流动，但不是液体。 They are not gases, although they can be compressed.
Flow rate 20.0L/min to pump Collecting powder
Flow rate 28.3L/min to pump
雾滴（粒）分布测定仪 （双重撞击器）
层叠脉冲式粒度分布仪
粉体流动性在制剂生产中的应用例 片剂、胶囊、散剂、颗粒剂等固体制剂的片 重（装量）差异问题，通过测定流动性，充 填性来预测。 一般情况下： 堆密度大于0.4 比容小于2.5 休止角小于40度 满足生产中流动性的需要。
四、粉体技术在药物制剂中的应用
固体制剂所占比例较大（70 % ～80 %）， 片剂约占固体制剂的一半。经验→理论控制 1．在处方设计中的应用 （1）保证药物制剂的质量：溶出、崩解、稳定 性、外观、活性物质的均匀性、强度等。 （2）保证生产过程的顺利进行：流动性、充填 性、压缩成形性、粘冲、退片等。 2．在固体制剂生产工艺中的应用 控制参数：粒度、粒度分布、流动性、充填 性、湿含量、上下冲压力、模壁残留压力等， 最终得到合格产。