索拉非尼治疗HCC
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D. Max Parkin, et al. Global Cancer Statistics, 2002. CA Cancer J Clin 2005;55;74-108.
中国肝癌防治形式严峻
中国恶性肿瘤发病与死亡
发病（例/年）
死亡（例/年）
肺癌（483 040）
肺癌（420 411）
胃癌（428 380）
SHARP1(n=602)
67 (21-89) 87
54/38/8 38 51
17/82 18/28
44 31 12 13
21 26
疗效相似： 显著延长OS及TTP
OS 的风险比 P值 OS延长百分比 TTP 的风险比 P值 TTP延长百分比
亚太研究
0.68(0.50, 0.93)
0.014 47％
0.57(0.42, 0.79)
wenku.baidu.com
PDGFR-
RAS
RAF
线粒体
MEK
程序性死亡
ERK
细胞核
多吉美
VEGF
VEGFR-2
血管发生： 分化 增殖 转移 小管形成
多激酶抑制剂：丝氨酸/苏氨酸：C-Raf (Raf-1)和B-Raf1 酪氨酸激酶受体：VEGFR-2、 VEGFR-3、 PDGFR-b、 FLT-3和 c-KIT
Wilhelm S et al. Clin Cancer Res. 2004; 64:7099-7109.
索拉非尼---已获批适应症
2007 美国FDA 2008 中国SFDA 2009 全球70多国家
肝癌
索拉非尼
肾癌
2005 美国FDA 2006 中国SFDA 2009 全球80多国家
肾癌
肝癌
其他癌症
非小细胞肺癌 乳腺癌
甲状腺癌 黑色素瘤
AML 软组织肉瘤
……
索拉非尼治疗HCC国内外的 研究数据
索拉非尼--Raf/MEK/ERK信号通路的 多靶点多激酶抑制剂
同时抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成
肿瘤细胞
内皮细胞或外周血管
EGF
内分泌环
Apoptosis
RAF MEK
RAS
VHL
线粒体
ERK
HIF-2
细胞核
EGF PDGF VEGF Proliferation Survival
旁分泌刺激
PDGF-
随机化、双盲
索拉非尼 400mg bid
主要终点 ▪ 总生存期 (OS) ▪ 至症状进展时间
(TTSP)
次要终点
安慰剂
▪ 至疾病进展时间
(TTP)
研究设计：1i 研究终点：A
▪ 疾病控制率 (DCR)
▪ 安全性
分期标准：BCLC
适用人群：西方、东方
Llovet et al. NEJM 2008;359:378-390 Ann-Lii Cheng, et al. Lancet Oncol. 2009 Jan;10(1):25-34.
索拉非尼治疗晚期HCC的III期临床研究
索拉非尼显著延长HCC患者总生存时间 44% / 47%
SHARP研究
Oriental研究
1.00
1.00
索拉非尼
索拉非尼
中位OS: 10.7月
中位OS: 6.5月
0.75
0.75
安慰剂
安慰剂
中位OS: 7.9月
中位OS: 4.2月
0.50
0.50
生存率 生存率
索拉非尼治疗HCC的III期研究 SHARP/Oriental
入组标准 ▪ 晚期HCC（BCLC B&C） ▪ Child–Pugh A ▪ ECOG PS 0–2 ▪ 无系统治疗史 分层 ▪ 地域 ▪ ECOG PS (0 vs 1–2) ▪ MVI/EHS (有/无)
ECOG PS = 东部肿瘤协作组体能状态评分 MVI =大血管侵润 EHS = 肝外转移
肝癌（339 308）
肝癌（370 236） 食道癌（236 589）
胃癌（318 756） 食道癌（190 233）
结直肠和肛门癌（197 873） 结直肠和肛门癌(101 684)
陈万青.2004-2005年中国恶性肿瘤发病与死亡的估计. 中华肿瘤杂志. 2009,31(9):664-8.
•HCC的致病机理复杂
0.25
风险比HR: 0.69 (95% CI: 0.55, 0.87)
p=0.00058
0
700 0
8 16 24 32 40 48 56 64 72 80
(周)
0.25
风险比 HR: 0.68
95% CI: 0.50-0.93
P=0.014
0.00
0
100 200 300 400 500 600
1
2
3
≥4 转移部位, %
肺 淋巴结
51 (23-86) 85
26/69/5 35 69 4/96 73/8
11 35 20 35
50 32
1. Llovet et al NEJM 2008;359:378-390 Adapted from Cheng A et al. Presented at ASCO Annual Meeting; May 30-June 3, 2008; Chicago, IL.
延续生命的感动 ——索拉非尼治疗HCC
问题
一、索拉非尼适用于什么类型的病人？ 二、索拉非尼的用法及常见不良反应处理？ 三、关于患者援助项目 ？
目录
•索拉非尼作用机制； •索拉非尼临床研究数据； •索拉非尼适合人群； •常见副反应处理； •总结
原发性肝癌是全 球第六大常见肿瘤， 第三大肿瘤死因，其 中55%的肝癌发生于 中国
•Wnt pathway
•EGFR pathway
•单一治疗疗效有限…
•Raf/MAPK pathway •联合用药是肿瘤治疗的必然趋势
•VEGFR pathway
•联合的趋势：局部治疗联合系统治疗
•Akt pathway
•Jak/Stat pathway
•Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer. Cell. 2000 Jan 7;100(1):57-70.
(天)
Llovet et al. NEJM 2008;359:378-390 Ann-Lii Cheng, et al. Lancet Oncol. 2009 Jan;10(1):25-34.
SHARP研究与Oriental研究的比较
基线特征显示亚太患者疾病分期更晚
亚太研究 (n=226)
中位年龄（范围），年 性别（男）, % ECOG 评分 (0/1/2), % 大血管侵润, % 肝外转移, % BCLC 分期 (B/C), % 肝炎病毒感染状态 (HBV/HCV), % 肿瘤数量, %
中国肝癌防治形式严峻
中国恶性肿瘤发病与死亡
发病（例/年）
死亡（例/年）
肺癌（483 040）
肺癌（420 411）
胃癌（428 380）
SHARP1(n=602)
67 (21-89) 87
54/38/8 38 51
17/82 18/28
44 31 12 13
21 26
疗效相似： 显著延长OS及TTP
OS 的风险比 P值 OS延长百分比 TTP 的风险比 P值 TTP延长百分比
亚太研究
0.68(0.50, 0.93)
0.014 47％
0.57(0.42, 0.79)
wenku.baidu.com
PDGFR-
RAS
RAF
线粒体
MEK
程序性死亡
ERK
细胞核
多吉美
VEGF
VEGFR-2
血管发生： 分化 增殖 转移 小管形成
多激酶抑制剂：丝氨酸/苏氨酸：C-Raf (Raf-1)和B-Raf1 酪氨酸激酶受体：VEGFR-2、 VEGFR-3、 PDGFR-b、 FLT-3和 c-KIT
Wilhelm S et al. Clin Cancer Res. 2004; 64:7099-7109.
索拉非尼---已获批适应症
2007 美国FDA 2008 中国SFDA 2009 全球70多国家
肝癌
索拉非尼
肾癌
2005 美国FDA 2006 中国SFDA 2009 全球80多国家
肾癌
肝癌
其他癌症
非小细胞肺癌 乳腺癌
甲状腺癌 黑色素瘤
AML 软组织肉瘤
……
索拉非尼治疗HCC国内外的 研究数据
索拉非尼--Raf/MEK/ERK信号通路的 多靶点多激酶抑制剂
同时抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成
肿瘤细胞
内皮细胞或外周血管
EGF
内分泌环
Apoptosis
RAF MEK
RAS
VHL
线粒体
ERK
HIF-2
细胞核
EGF PDGF VEGF Proliferation Survival
旁分泌刺激
PDGF-
随机化、双盲
索拉非尼 400mg bid
主要终点 ▪ 总生存期 (OS) ▪ 至症状进展时间
(TTSP)
次要终点
安慰剂
▪ 至疾病进展时间
(TTP)
研究设计：1i 研究终点：A
▪ 疾病控制率 (DCR)
▪ 安全性
分期标准：BCLC
适用人群：西方、东方
Llovet et al. NEJM 2008;359:378-390 Ann-Lii Cheng, et al. Lancet Oncol. 2009 Jan;10(1):25-34.
索拉非尼治疗晚期HCC的III期临床研究
索拉非尼显著延长HCC患者总生存时间 44% / 47%
SHARP研究
Oriental研究
1.00
1.00
索拉非尼
索拉非尼
中位OS: 10.7月
中位OS: 6.5月
0.75
0.75
安慰剂
安慰剂
中位OS: 7.9月
中位OS: 4.2月
0.50
0.50
生存率 生存率
索拉非尼治疗HCC的III期研究 SHARP/Oriental
入组标准 ▪ 晚期HCC（BCLC B&C） ▪ Child–Pugh A ▪ ECOG PS 0–2 ▪ 无系统治疗史 分层 ▪ 地域 ▪ ECOG PS (0 vs 1–2) ▪ MVI/EHS (有/无)
ECOG PS = 东部肿瘤协作组体能状态评分 MVI =大血管侵润 EHS = 肝外转移
肝癌（339 308）
肝癌（370 236） 食道癌（236 589）
胃癌（318 756） 食道癌（190 233）
结直肠和肛门癌（197 873） 结直肠和肛门癌(101 684)
陈万青.2004-2005年中国恶性肿瘤发病与死亡的估计. 中华肿瘤杂志. 2009,31(9):664-8.
•HCC的致病机理复杂
0.25
风险比HR: 0.69 (95% CI: 0.55, 0.87)
p=0.00058
0
700 0
8 16 24 32 40 48 56 64 72 80
(周)
0.25
风险比 HR: 0.68
95% CI: 0.50-0.93
P=0.014
0.00
0
100 200 300 400 500 600
1
2
3
≥4 转移部位, %
肺 淋巴结
51 (23-86) 85
26/69/5 35 69 4/96 73/8
11 35 20 35
50 32
1. Llovet et al NEJM 2008;359:378-390 Adapted from Cheng A et al. Presented at ASCO Annual Meeting; May 30-June 3, 2008; Chicago, IL.
延续生命的感动 ——索拉非尼治疗HCC
问题
一、索拉非尼适用于什么类型的病人？ 二、索拉非尼的用法及常见不良反应处理？ 三、关于患者援助项目 ？
目录
•索拉非尼作用机制； •索拉非尼临床研究数据； •索拉非尼适合人群； •常见副反应处理； •总结
原发性肝癌是全 球第六大常见肿瘤， 第三大肿瘤死因，其 中55%的肝癌发生于 中国
•Wnt pathway
•EGFR pathway
•单一治疗疗效有限…
•Raf/MAPK pathway •联合用药是肿瘤治疗的必然趋势
•VEGFR pathway
•联合的趋势：局部治疗联合系统治疗
•Akt pathway
•Jak/Stat pathway
•Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer. Cell. 2000 Jan 7;100(1):57-70.
(天)
Llovet et al. NEJM 2008;359:378-390 Ann-Lii Cheng, et al. Lancet Oncol. 2009 Jan;10(1):25-34.
SHARP研究与Oriental研究的比较
基线特征显示亚太患者疾病分期更晚
亚太研究 (n=226)
中位年龄（范围），年 性别（男）, % ECOG 评分 (0/1/2), % 大血管侵润, % 肝外转移, % BCLC 分期 (B/C), % 肝炎病毒感染状态 (HBV/HCV), % 肿瘤数量, %