索拉非尼的药物研究
索拉非尼 分子结构
索拉非尼分子结构
索拉非尼是一种常见的有机化合物，其分子结构具有独特之处。
索拉非尼的化学式为C12H11N5O4，其分子中含有苯环、吡唑环和一个含氮的三元杂环。
这种结构使得索拉非尼在医药领域具有重要的应用价值。
索拉非尼的分子结构中，苯环是由六个碳原子和六个氢原子构成的环状结构，具有稳定性和共轭体系。
吡唑环则由一个含氮的五元杂环和一个碳氧双键组成，使得索拉非尼具有一定的活性。
而含氮的三元杂环则增加了分子的多样性和复杂性，使得索拉非尼在生物体内具有广泛的作用。
索拉非尼的分子结构使其成为一种有效的靶向治疗药物。
它被广泛应用于肿瘤治疗领域，特别是肾细胞癌的治疗。
索拉非尼通过抑制肿瘤细胞的增殖和血管生成，从而抑制肿瘤的生长和扩散。
此外，索拉非尼还可以通过调节细胞信号传导通路来增强免疫系统的功能，从而提高机体对抗肿瘤的能力。
索拉非尼的分子结构也使其成为一种潜在的药物开发平台。
通过对其结构的修饰和改造，可以获得具有不同活性和选择性的衍生物。
这些衍生物可以用于治疗其他疾病，如心血管疾病、自身免疫性疾病等。
此外，索拉非尼还可以作为一种荧光探针，用于生物成像和分子探测。
索拉非尼作为一种重要的有机化合物，其分子结构具有独特之处。
它在医药领域具有广泛的应用前景，可以用于肿瘤治疗、药物开发和生物成像等方面。
通过对其分子结构的深入研究和应用，我们可以进一步发掘其潜在的药理作用和临床应用价值，为人类的健康事业做出更大的贡献。
索拉非尼的合成研究_刘亚方
（1. 天津大学 药物科学与技术学院，天津 300072；2. 河北康泰药业有限公司，河北 沧州 061000）
摘 要： 索拉非尼是新型多激酶抑制剂， 主要用于晚期肾细胞癌和不能切除的肝细胞癌的治疗。 笔者以
2-吡啶甲酸为原料， 经氯化、 醇解、 酰胺化、 与对氨基苯酚发生亲核取代反应得到中间体 4-（4-氨基苯氧
作者简介： 刘亚方 （1987-）， 女， 山东菏泽人， 硕士研究生， 研究方向： 药物化学。 （E-mail： lyf9096@） 联 系 人： 姜申德， 教授， 研究方向： 药物化学。 （E-mail： jianggroup@） 收稿日期： 2012-09-27
1前言
不能切除的肝细胞癌治疗。
索拉非尼 （Sorafenib 1） 的化学名为 4-（4-{3［4- 氯 -3-（ 三 氟 甲 基 ） 苯 基 ］ 脲 基 } 苯 氧 基 ）-N2- 甲 基 吡啶-2-甲酰胺， 是由德国拜耳 （Bayer） 公司和美 国 Onyx 公司共同研发的一个新型多激酶抑制剂类 抗 癌 药 物［1］。 在 2005 年 12 月 20 日 ， 对 甲 苯 磺 酸 索拉非尼经美国 FDA 批准上市， 商品名为 Nexavar （多吉美）， 用于晚期肾细胞癌治疗。 2007 年 8 月 27 日， 拜耳公司完成索拉非尼治疗不能切除的 肝 细胞癌的Ⅲ期临床实验， 实验数据表明， 与安慰剂 组相比， 索拉非尼能明显延长患者的生存时间。 故 美国 FDA 在 2007 年 11 月 16 日又批准其可以用于
第5期
刘亚方， 等： 索拉非尼的合成研究
37
Riedl 等［4］于 1999 年对索拉非尼的合成路线申 请了美国专利， 以 2-吡啶甲酸为原料， 经氯化、 醇解、 酰胺化、 与对氨基苯酚发生亲核取代得中间 体 4-（4-氨基苯氧基）-2-（甲基氨甲酰基）吡啶， 再 与 4-氯-3-三氟甲基苯异氰酸酯缩合得索拉非尼。 后来文献［5-7］的合成路线与 Riedl 的思路基本相 同 ， 唯一的区别是 2-吡啶甲酸经氯化后直接进行酰胺 化， 少了一步醇解反应。
索拉非尼的药物研究
索拉非尼的药物研究（作者:___________单位: ___________邮编: ___________）【摘要】近年，随着分子靶向药物的研发和临床使用，分子靶向治疗已成为临床肿瘤领域的研究热点。
2005年底,第一个被美国FDA批准用于治疗晚期肾细胞癌(RCC)的靶向药物—索拉非尼(多吉美)成为业界广泛关注的研究成果。
临床试验证明索拉非尼能有效治疗有效治疗肾癌、肝癌、肺癌、黑色素瘤等疾病并具有较好的安全性和有效性,它与其他药物联用显示了良好的耐受性和治疗前景。
本文对索拉非尼的药物研究进行综述，并提出我国今后分子靶向药物研究的发展方向。
【关键词】分子靶向药物;分子靶向治疗;索拉非尼;药物化学索拉非尼(Sorafenib)，又名多吉美(Nexavar)是拜耳与ONYX公司共同研制的一种多靶点的分子靶向药物，2005年经美国FDA批准用于晚期肾细胞癌(RCC)。
2006年,我国临床医师成功地将该药用于晚期RCC患者,从此开创了中国晚期RCC靶向治疗新时代。
1 药物结构和命名索拉非尼是一种新颖的二芳基尿素，临床使用的是索拉非尼的甲苯磺酸盐[1](图1)，此存在形式可以增加药物的稳定性，从而有效达到作用部位，同时也可以降低药物对作用系统的刺激，从而可以增加药物的摄入途径。
化学名称为4(4{3[4氯3(三氟甲基)苯基]酰脲}苯氧基)吡啶2甲酰胺对甲苯磺酸盐，分子式为C28H24ClF3N4O6S。
2 性状甲苯磺酸盐索拉非尼是无味，介于白色和棕色之间的固体。
热稳定性良好，不吸水。
在水溶液中溶解度低，在强酸条件下溶解度稍增加，略溶于酒精，溶于聚乙烯甘油400[1]。
索拉非尼片为一种红色、薄膜衣片剂，规格为每片200mg。
图1 索拉非尼化学结构3 药物代谢索拉非尼主要通过肝脏代谢酶CYP3A4进行氧化代谢，以及通过UGT1A9进行葡萄糖苷酸化代谢。
主要以原形物(占总剂量51%)和代谢物方式随粪便排泄，有部分葡萄糖苷酸化代谢产物(占总剂量19%)随尿液排泄。
、索拉非尼治疗肝癌
• SHARP研究
内容
• ORIENTAL研究
• 两项研究的比较
全球III期SHARP研究
入组标准
▪ 晚期HCC（BCLC B&C）
▪ Child–Pugh A
▪ ECOG PS 0–2 ▪ 无系统治疗史
分层
▪ 地域
▪ ECOG PS (0 vs 1–2) ▪ MVI/EHS (有/无)
1:1 随机化
索拉非尼 400mg bid
(n=150)
安慰剂 (n=76)
疗效评价终点
▪ 总生存期 ▪ 至症状进展时间
▪ 至疾病进展时间 ▪ 疾病控制率 ▪ 安全性
▪ ECOG PS (0 vs 1–2)
▪ MVI/EHS (有/无)
ECOG PS = 东部肿瘤协作组体能状态评分 MVI =大血管侵润
EHS = 肝外转移
风险比（S/P）：
索拉非尼
中位时间：5.5个月
安慰剂
中位时间：2.8个月
SHARP：RECIST 疗效（独立评价）
最佳疗效（％） 完全缓解 (CR) 部分缓解 (PR) 疾病稳定 (SD) 疾病进展 (PD)
4个月时的无疾病进展率(%) 治疗持续时间 (中位时间，周)
索拉非尼 n = 299
0 7 (2.3) 211 (71) 54 (18) 62 23
索拉非尼
抑制种子生长
使土壤贫瘠
29. Li Liu, et al. Cancer Res 2006,66:11851-58 .
三、临床试验
评估索拉非尼对晚期肝癌患者的疗效：
• 一个临床Ⅱ期试验 • 两个随机、安慰剂对照、Ⅲ期临床
试验
• SHARP研究
多激酶抑制药索拉非尼的研究进展
多激 酶抑 制药 索拉 非尼 的研 究进 展
逯华 ， 日新 陈 （ 西柳 州市人 民医院 ， 西 医科 大 学第五 附属 医院肿瘤 科 ， 西 柳州 ５ ５０ ） 广 广 广 ４ ０ １
关键词 ：索拉 非尼 ； 抗肿瘤 药 中 图分 类 号 ：Ｉ ０ ５ ３ ．３ 文 献 标 识 码 ：Ａ
文 章 编 号 ：１０ —５ １ （ ０８ ０ —０ ５ —０ ０１ ８７２０）４ ６０ ３
索拉非 尼 （ｏａｅｉ） ｓｒｆｎｂ 是拜耳 和 ＯＮ Ｘ公 司共 同研制 的一 Ｙ 种多靶 点的生物靶 向新 药 ， 临床前研 究和临床试 验提示 索拉非 尼有 广泛的抗 肿瘤作用。美国 Ｆ Ａ已于 ２ ０ Ｄ ０ ５年 １ ２月 ２ ０日批 准了索拉非尼用于治疗晚期 肾细胞癌 ， 这是 近十多年 来世界上 被批 准的治疗晚期 肾癌 的第一个新药 ， 晚期 肾癌治 疗的重大 是 进展 。２ ０ ０ ６年 ｕ 月 ３ ０日在中国上市 ， 笔者对 索拉非尼 的新近 研究进展作一综述 。
１ 动 物 实 验
４ ｈ 高脂饮食 可使 索拉非尼 的吸收降低 ２ ％ 单剂 ４ ０ ８， ９ ０ ｍｇ给 药后的平均最大浓度为 １ ６ ～２ １ ｍ ／ ， ．７ ．３ ｇ Ｌ 达峰 时间 为 ４ ｈ ～８ ； ４ ０ 每 日 ２次给药 ７天后达血 药稳态 浓度 ， ０ ｍｇ 稳态血 药峰浓 度 为 ７ ７ ／ 。索拉非尼 与血浆 蛋 白结合率 达 ９ ． ％。索拉 非 ．ｍｇ Ｌ ９５
维普资讯
第 ３ 卷 第４ Ｏ 期 ２０ ０ ８年 ８月
Ｊｕ ａｏ ｏ右江 民族 医学Ｃｌｇ ｒ ａｏａｔｓ ｏｒ ｌｆ ｕａｇ ｄ ａ 院学报 ｔｎｌｉ ｎ Ｙ ｊｎ ｉ ｌ ｏｅｅｏ Ｎ ｉ ｉｅ ｉ Ｍｅ ｃ ｌ ｆ
多靶点抗肿瘤药物索拉非尼
多靶点抗肿瘤药物索拉非尼
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●联适用药
索拉非尼除了单独用药外，还可与其它抗癌药品联 适用药。据研究表明与阿霉素联适用药HCC患者 mTTP及mOS时间延长50%左右，相比于阿霉素单 药治疗效果显著提升。与奥曲肽、优福定节律化疗 等联合疗效很好，安全性高，且不良反应较轻，患 者易于耐受。
多靶点抗肿瘤药物索拉非尼
肝癌(HCC)介绍
• 肝癌(hepatocarcinoffia,HCC)是世界性疾 病,在南非和东南亚是第二位常见恶性肿瘤: 中国处于第三位，是我国主要恶性肿瘤,年 发病率为10一150/100,000人；在我国，因 为乙型肝炎病毒（HBV）感染、黄曲霉素、
饮水和环境污染以酗酒等问题，我国已成
为全球肝癌发病率最高和死亡最多国家。
/PDGF/ VEGF
多靶点抗肿瘤药物索拉非尼
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●逆转肿瘤多药耐药
多靶点抗肿瘤药物索拉非尼
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临床应用
●单独用药 美国临床肿瘤学会年会上，著名SHARP 研究公布 了一项多中心双盲抚慰剂对照治疗晚期 HCCⅠ临床 研究结果，结果显示，索拉非尼组和对照组患者中 位总生 存 时 间 ( median overrall survival time， mOS) 分别为10.7个月和7.9个月; 索拉非尼组中位 肿瘤进展时间( median time to tumor progress， mTTP) 较对照组延长，分别为5.5个月和2.8个月， 表明索拉非尼可有效延长晚期HCC患者生存期和疾 病进展时间!索拉非尼是第一个能够延长晚期HCC患 者生存期药品，同时被确立为晚期HCC线标准治疗 用药。
多靶点抗肿瘤药物索拉非尼
多靶点抗肿瘤药物索拉非尼
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• 摘要：多年来,应用分子靶向药品治疗肝癌
索拉非尼的药物研究
索拉非尼的药物研究索拉非尼是一种小分子抗癌药物，主要用于治疗肝癌、肾癌和胰腺癌等恶性肿瘤。
这种药物的研究从20世纪90年代开始，经过多年努力，终于于2005年获得了美国FDA的批准上市。
本文将从索拉非尼的化学结构、药理学作用机制、药物安全性和临床应用等方面进行介绍。
一、化学结构索拉非尼（Sorafenib）是一种有机分子化合物，化学名为4-（4-（苯氨基）苯基）-1H-吡咯并[3，4-d]吡咯-2（1H）-酮，其分子式为C21H16ClF3N4O3。
索拉非尼结构中含有苯环、吡咯环和氟、氯等卤素原子，能够有效干扰肿瘤细胞的信号传导通路，抑制其生长和扩散。
二、药理学作用机制索拉非尼的药理学作用机制主要包括抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤血管生成和干扰肿瘤细胞信号通路等。
具体的作用机制如下：1. 抑制肿瘤细胞增殖：索拉非尼能够抑制Raf-1和B-Raf蛋白的活性，抑制MAPK/ERK和JNK信号通路的活化，阻断肿瘤细胞细胞周期的G1/S转换，从而减少肿瘤细胞的增殖。
2. 诱导肿瘤细胞凋亡：索拉非尼能够诱导肿瘤细胞内部的氧化应激反应，增加ROS积累，损伤肿瘤细胞的DNA和蛋白质等生物分子结构，导致肿瘤细胞自我凋亡。
3. 抑制肿瘤血管生成：索拉非尼能够通过抑制VEGFR、PDGFR 等受体的活性，干扰血管生成过程，减少肿瘤的供血，并增加肿瘤细胞的缺血和缺氧状态。
4. 干扰肿瘤细胞信号通路：索拉非尼能够抑制mTOR和AKT等信号通路的活性，干扰肿瘤细胞的代谢、生长和凋亡。
三、药物安全性索拉非尼作为抗癌药物，具有一定的副作用和安全性问题。
常见的副作用包括手足综合征、皮疹、高血压、腹泻、乏力等。
严重的副作用包括心肌梗死、肝损害、出血等。
因此，在治疗过程中，必须严格掌握患者的生命体征和药物剂量等，以避免不良反应的发生。
四、临床应用索拉非尼已经被广泛用于肝癌、肾癌和胰腺癌等恶性肿瘤的治疗中。
在肝癌治疗中，索拉非尼具有显著的效果，能够减缓肿瘤的生长和扩散，延长患者的生存期。
索拉非尼纳米混悬剂的稳定性研究
索拉非尼纳米混悬剂的稳定性研究目的研究索拉非尼纳米混悬剂的物理稳定性和化学稳定性。
方法观察不同温度和时间下纳米混悬剂的粒径和多分散指数（PDI）的变化，并用HPLC对不同时间内索拉非尼纳米混悬剂的浓度进行测定并绘制其降解曲线。
结果索拉非尼纳米混悬剂避光放于4℃下物理稳定性良好，粒径和PDI变化不大；索拉非尼纳米混悬剂与溶解状态的索拉非尼相比，化学稳定性显著改善，有效药物浓度的降解速度明显降低。
结论将索拉非尼制成纳米混悬剂稳定性显著改善，可长期保存。
[Abstract] Objective To investigate the physical stability and chemical stability of Sorafenib Nanosuspension. Methods The change of size and PDI under different temperature and time were observed. The concentration of Sorafenib in different time was determined by using HPLC and its degradation curve was drawed. Results Sorafenib Nanosuspensions had little change in particle size and PDI，had a good physical stability in the dark at 4℃. The degradation rate of Sorafenib Nanosuspension highly decreased compared with the reference methanol solution of Sorafenib，which meant the good chemical stability of Sorafenib Nanosuspension. Conclusion The stability of Sorafenib can be improved significantly when it is prepared to nanosuspension. It can be long-term preserved.[Key words] Sorafenib；Nanosuspension；Physical stability；Chemical stability索拉非尼是一种新型二芳基脲类和口服多靶点分子靶向药物[1]，它的问世开创了进展期肝细胞癌系统治疗的里程碑[2-3]。
甲苯磺酸索拉非尼片 结构
甲苯磺酸索拉非尼片结构
甲苯磺酸索拉非尼片是一种新型的口服肿瘤治疗药物。
其分子式
为C22H17ClF3N5O2S，分子量为473.92。
甲苯磺酸索拉非尼片是一种
酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制肿瘤细胞增殖和血管新生来达到治疗作用。
甲苯磺酸索拉非尼片的分子结构中含有多个重要基团，包括苯乙
酰基、吡咯磺酰基、吡咯基、三氟甲基苯基、环氧基等。
这些基团的
组合形成了复杂的分子结构，同时也赋予了甲苯磺酸索拉非尼片独特
的化学性质和药理学特性。
甲苯磺酸索拉非尼片的苯环中含有一个强电子供体吡咯基，可以
与酪氨酸激酶的ATP结合位点形成氢键和范德华相互作用。
这一部分
结构确定了甲苯磺酸索拉非尼片和酪氨酸激酶之间的亲和力和特异性。
同时，三氟甲基苯基和环氧基也起到了关键的作用，它们可以通过疏
水作用和氢键相互作用与酪氨酸激酶的周围残基相互作用，加强了甲
苯磺酸索拉非尼片与酪氨酸激酶的结合力。
除了与酪氨酸激酶的结合外，甲苯磺酸索拉非尼片的分子结构还具有其他的生物活性。
吡咯磺酰基和环氧基等官能团可以与一些脱落酶发生作用，促进药物的代谢和清除。
此外，甲苯磺酸索拉非尼片中的三氟甲基苯基也可以与一些细胞色素P450酶作用，可能会影响药物的药代动力学。
总之，甲苯磺酸索拉非尼片的分子结构非常复杂，涉及到多种官能团的相互作用。
这些功能团的共同作用决定了甲苯磺酸索拉非尼片的药理学特性，为治疗肿瘤提供了可靠的药物基础。
索拉非尼联合希罗达对肝癌抑制作用的实验研究
索拉非尼联合希罗达对肝癌抑制作用的实验研究作者：王亮赵家泉来源：《中国保健营养·中旬刊》2013年第07期【摘要】目的：检测索拉非尼单药、希罗达单药以及两药联合应用对肝癌细胞株PLC以及肝癌移植瘤动物模型的生长抑制作用，探讨两药联合应用的协同抗肿瘤机制。
方法：设不同浓度的索拉非尼和不同浓度的希罗达单药组，及索拉非尼+希罗达联合用药组，以不加药组作为对照组，分别观察其对肝癌细胞株PLC的生长抑制作用。
MTT法检测索拉非尼、希罗达单药及联合应用对肝癌细胞株PLC的增殖抑制作用。
BALB/C裸鼠皮下接种肝癌PLC细胞建立肝癌移植瘤动物模型，随机分成索拉非尼、希罗达单药组和索拉非尼+希罗达联合用药组，另设以不加药组作为对照组，观察各组肿瘤生长情况，免疫组织化学法检测各组移植瘤组织内的VEGF表达情况。
结果：索拉非尼、希罗达单药与联合应用均能抑制PLC细胞增殖，呈剂量-时间依赖效应，联合组的抑制作用更强（P【关键词】索拉非尼；希罗达；肝癌肝细胞性肝癌是世界范围内发病率较高的恶性肿瘤之一，我国是世界上肝癌的高发地区，其发生率约为30.3/10万[1]，目前手术切除仍是治疗肝细胞性肝癌的首选方法。
但是大多数患者在就诊时己是晚期，而那些行肝癌根治性切除后病人的5年复发率高达61.5%，小肝癌的术后复发率为43.5%[2]，肿瘤术后复发成为目前肝癌临床治疗的难题。
因此，寻找一种有效的非手术治疗方法来治疗或辅助治疗肝细胞性肝癌具有重要意义。
近年来，分子靶向药物治疗肝细胞性肝癌已成为新的研究热点，受到高度的关注。
索拉非尼是一种双芳基尿素类口服多激酶抑制剂，它具有双重抗肿瘤作用[3][4]。
希罗达则是一种新型的选择性口服化疗药物，通过三步酶链反应在肿瘤细胞内被转化为5-FU，继而杀死肿瘤细胞。
本研究探讨索拉非尼联合希罗达，对人肝癌PLC细胞和肝癌移植瘤的抑制作用，证实两药联合可以具有协同作用，为进一步的体内试验与临床应用提供依据。
索拉非尼联合希罗达对肝癌抑制作用实验研究
索拉非尼联合希罗达对肝癌抑制作用的实验研究【摘要】目的：检测索拉非尼单药、希罗达单药以及两药联合应用对肝癌细胞株plc以及肝癌移植瘤动物模型的生长抑制作用，探讨两药联合应用的协同抗肿瘤机制。
方法：设不同浓度的索拉非尼和不同浓度的希罗达单药组，及索拉非尼+希罗达联合用药组，以不加药组作为对照组，分别观察其对肝癌细胞株plc的生长抑制作用。
mtt法检测索拉非尼、希罗达单药及联合应用对肝癌细胞株plc的增殖抑制作用。
balb/c裸鼠皮下接种肝癌plc细胞建立肝癌移植瘤动物模型，随机分成索拉非尼、希罗达单药组和索拉非尼+希罗达联合用药组，另设以不加药组作为对照组，观察各组肿瘤生长情况，免疫组织化学法检测各组移植瘤组织内的vegf表达情况。
结果：索拉非尼、希罗达单药与联合应用均能抑制plc细胞增殖，呈剂量-时间依赖效应，联合组的抑制作用更强（p1.15为协同作用，0.85≤q≤1.15为相加作用，q2 实验结果2.1 索拉非尼和希罗达对plc细胞增殖的抑制作用mtt结果显示，索拉非尼或希罗达处理24、48、72h后，对plc 细胞生长均有一定抑制作用，表现为时间-剂量依赖效应。
而两药联合应用后细胞抑制率明显增加，分别为单药组的1.56～4.13倍，差异有统计学意义（ p <0.05）。
用factorial analysis分析两药联用的性质，结果显示为两药联用具有交互效应（p<0.05），且为协同作用。
2.2 在给药的第17﹑18天索拉非尼组和希罗达组各有l只死亡，经解剖发现系插胃管时误入气管所致。
改正操作失误后未再有动物死亡。
实验过程中各组裸鼠未见明显不良反应，饮食正常。
2.2.1各组给药前后皮下移植瘤的瘤积和瘤重结果各组裸鼠的瘤积在给药前无显著性差异（p=0.275），用药后的各组瘤积和瘤重较对照组显著减少，差异有统计学意义（p<0.05）。
联合组的瘤积和瘤重较单药索拉非尼组及希罗达组均显著减少，差异有统计学意义（p<0.05）。
索拉非尼和达格列净在大鼠体中药代动力学相互作用研究
◇基础研究◇摘要目的：探究索拉非尼与达格列净在大鼠体内的药代动力学相互作用，为临床合理使用两药提供参考。
方法：建立同时测定大鼠血浆中索拉非尼和达格列净血药浓度的超高效液相色谱-串联质谱（UPLC/MS/MS ）方法。
雄性SD 大鼠随机分为5组（每组6只），包括100mg/kg 索拉非尼组、0.5mg/kg 达格列净组、1mg/kg 达格列净组、100mg/kg 索拉非尼联合0.5mg/kg 达格列净组、100mg/kg 索拉非尼联合1mg/kg 达格列净组，用于索拉非尼和达格列净药物相互作用研究。
所有的样品使用验证的UPLC/MS/MS 方法进行分析，主要的药动学参数通过房室式模型计算。
结果：1mg/kg 达格列净使索拉非尼的C max 、AUC 0-t 和AUC 0‐∞分别增加了52.5%、38.1%和37.7%，0.5mg/kg 达格列净使索拉非尼的AUC 0-t 和AUC 0‐∞分别增加了36.3%和36.3%。
结论：索拉非尼和达格列净联用时可能存在药代动力学相互作用，临床联合使用两药时应加强疗效和不良反应的监测。
关键词索拉非尼；达格列净；药物相互作用；药代动力学；UPLC/MS/MS 中图分类号：R965.2文献标志码：A文章编号：1009-2501(2023)05-0498-10doi ：10.12092/j.issn.1009-2501.2023.05.003肝细胞癌是肝脏最常见的原发性恶性肿瘤，具有较高的发病率和死亡率［1］。
2型糖尿病作为一种代谢性疾病，已成为增加肝细胞癌发生发展的独立危险因素［2-5］。
因此，2型糖尿病是肝细胞癌患者常见的合并症，对于肝细胞癌合并2型糖尿病患者，药物联合治疗是常见的推荐方案。
索拉非尼（SOR ）是晚期肝细胞癌的一线治疗药物，通过靶向多种激酶对肿瘤细胞生长和血管生成发挥抑制作用［6］，口服后3h 达到最大血药浓度，蛋白结合率为99.5%，主要经细胞色素P450酶3A4（CYP3A4）代谢为活性成分索拉非尼-N 氧化物和经过尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶1A9（UGT1A9）代谢为非活性产物索拉非尼葡萄糖酸苷，后者经肠道β-葡萄糖苷酶水解成索拉非尼母体药物，经过肝肠循环再次进入血液［7-9］。
甲苯磺酸索拉非尼片 结构
甲苯磺酸索拉非尼片结构甲苯磺酸索拉非尼片是一种常用的抗肿瘤药物，其结构十分复杂。
为了更好地了解这种药物，我们有必要对其结构进行分析。
首先，我们来看一下甲苯磺酸索拉非尼片的分子式。
其分子式为C22H28ClFN4O3S，分子量为478.01。
从分子式中可以看出，该化合物由碳、氢、氯、氟、氮、氧、硫等元素组成。
接下来，我们对甲苯磺酸索拉非尼片的结构进行分析。
从分子式可以看出，甲苯磺酸索拉非尼片含有苯环、噻唑环、吡唑环等多个环结构。
此外，它还含有多个半胱氨酸残基，这些残基与其他氨基酸残基形成二硫键，从而保持分子的三维空间结构。
在甲苯磺酸索拉非尼片中，这些半胱氨酸残基形成了一些重要的结构域，如嵌合域、门控域等。
这些结构域对药物的作用有重要的影响。
甲苯磺酸索拉非尼片还包含一个季铵盐极性团。
这个极性团使甲苯磺酸索拉非尼片易于被水溶解，从而能够更好地在体内传输。
此外，这个极性团还能与其他分子相互作用，从而影响药物的活性。
最后，我们来看一下甲苯磺酸索拉非尼片的作用机制。
甲苯磺酸索拉非尼片是一种酪氨酸激酶抑制剂，能够抑制多种酪氨酸激酶，从而阻止肿瘤细胞的生长和分裂。
此外，甲苯磺酸索拉非尼片还能抑制肿瘤细胞的新生血管形成，从而削弱肿瘤的供血能力。
总之，甲苯磺酸索拉非尼片是一种十分重要的抗肿瘤药物，其结构复杂，包含多个环结构和半胱氨酸残基。
这些结构对药物的作用机制起着重要的影响。
了解甲苯磺酸索拉非尼片的结构和作用机制，能够帮助我们更好地理解这种药物的临床应用效果。
索拉非尼治疗HCC
HCC
0期
PST 0, Child–Pugh A级
A–C期
PST 0–2, Child–Pugh A–B级
D期
PST >2, Child–Pugh C级
极早期（0）
早期 (A)
中期 (B)
晚期 (C)
终末期 (D)
1 HCC <2cm
1个 HCC或3个结节
多结节，
门脉侵犯，
原位癌门脉侵犯<3、cm淋，PS巴T 0结或肝外PS转T 0移，ECON1G, M1P, PSST01–-22分，
1级和2级
3级
减量或停药后不良反应通常能迅速缓解 减量或停药尽量不要超过1周 重新给药后不良反应一般不会加重
Naeem Bhojani. et al. Eur urol ( 2007). doi:10.1016/j.eururo.2007.11.037
4级
Conclusions： Skin toxicity should be closely
尤其是前1-2周
手足皮肤反应的处理
穿棉袜或软垫 用硫酸镁浸泡皮肤患处 使用含尿素的软膏或乳液涂抹患处 使用芦荟汁涂抹患处 请足疗师治疗 严重者药物减量或暂停
•重新开始治疗时手足皮肤反应可能不会复发
腹泻的处理
饮食调节 ♦ 清淡饮食 ♦ 避免辛辣和乳制品
药物治疗 ♦ 阿片类制剂：盐酸洛哌丁胺或苯以哌啶 ♦ 粘膜保护剂：思密达
严重者药物减量或停药
高血压的处理
轻者不需要处理 ≥160/100mmHg和/或出现相应症状需要治疗
严重者药物减量或暂停
索拉非尼治疗患者减量/停药比例
• III期RCTs研究显示：在用药患者中，导致用药减量的最常见 不良反应为腹泻和皮肤反应；导致停药的最常见不良反应 的为胃肠道反应、乏力和肝脏功能障碍
索拉非尼 (Sorafenib)治疗的疾病及其副作用
索拉非尼 (Sorafenib)治疗的疾病及其副作用索拉非尼（Sorafenib）治疗的疾病及其副作用索拉非尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，被广泛应用于多种肿瘤的治疗。
它可通过抑制肿瘤细胞生长、血管生成和免疫调节等多种机制来延长患者的生存期。
然而，随着索拉非尼的使用范围扩大，一些常见的副作用也开始引起关注。
本文将介绍索拉非尼治疗的疾病以及由此引起的副作用。
一、索拉非尼治疗的疾病索拉非尼主要用于以下几种疾病的治疗：1. 肝细胞癌（HCC）肝细胞癌是最常见的肝癌类型之一，常伴随肝硬化或肝炎病毒感染。
索拉非尼可以通过抑制肿瘤细胞的增殖和血管生成来治疗肝细胞癌。
2. 肾细胞癌（RCC）肾细胞癌是一种来源于肾小管上皮细胞的肿瘤，占据了肾脏恶性肿瘤的大部分。
索拉非尼能够抑制肾细胞癌细胞的生长和血管生成，从而提高患者的生存率。
3. 甲状腺癌甲状腺癌是一种较少见但速度较快的恶性肿瘤，索拉非尼可以通过抑制甲状腺肿瘤细胞的增殖来控制和延缓疾病进展。
二、索拉非尼的副作用尽管索拉非尼在治疗上表现出了显著的疗效，但它也具有一系列的副作用，这是限制其应用的困扰之一。
以下是常见的索拉非尼副作用：1. 高血压索拉非尼的抗肿瘤机制中涉及到调节血管紧张素Ⅱ受体，因此导致高血压是常见的副作用之一。
患者在用药期间需要定期监测血压并采取相应的治疗措施。
2. 皮肤反应索拉非尼可引起皮肤变化，表现为手掌或足底的脱屑、水泡、红斑等。
这些反应一般为轻度和可逆的，但可能会对患者的生活质量造成一定的影响。
3. 腹泻和恶心索拉非尼治疗过程中患者往往会出现腹泻和恶心等胃肠道反应。
这些不适感一般会在用药一段时间后减轻，但在用药期间仍需密切关注患者的食欲和饮食情况。
4. 疲劳索拉非尼可以引起疲劳和体力下降等不良反应，这可能会对患者的日常生活和工作产生较大的影响。
5. 血小板减少少数患者在使用索拉非尼后可能会发生血小板减少症状，可能导致出血倾向。
因此，患者在用药期间需要进行血常规检查，以及定期监测血小板水平。
分子靶向药物——索拉非尼对晚期肝癌的疗效
． ２两组治疗前后 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ和 Ａ Ｆ Ｐ的水平 ： 治疗前 ， 两组 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ和 期肝癌 的患者 ６ ０例 为研究对象 。所 有患者经过病 理组 织检查 ２ Ｆ Ｐ的水平无 明显差异 ， 结果 （ ０ ． ０ ５ ） 差异无统计学 意义。 治疗 确诊， 已经排 除合并患有 其他重 要脏器 或系统 功能 障碍 ， 接受 Ａ 治疗前两个 月内出现过 胃肠道 出血 ， 高血压情况非常严重 ， 一个 后 ， 两组 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ和 Ａ Ｆ Ｐ水 平均 明显低 于治疗前 ， 结果 （ Ｐ ＜ Ｏ ． ０ ５ ） 组 问对 比 ， 观察组 的 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ和 Ａ Ｆ Ｐ明显 低 月 内需要进行大手术者 。 将所有患者 随机分成观察组与对照组。 差 异有统 计学意义 ， 结果（ 尸 ＜ ０ ． ０ ５ ） 差异有统计学意义 。详情见表 ２ 。 观察组 ３ ０例 ， 男性 １ ９ 例， 女性 １ １ 例， 年龄 ２ １ ～ ８ ３岁 ； 其 中肝功 于对 照组 ， 能分级 为 Ａ级 ２ ２例 ， Ｂ级 ８例 ； 合并患 有血管 侵犯 ７例 ， 出现 肝外转移 １ ０例。 对照组 ３ Ｏ例 ， 男性 ｌ ８例 ， 女性 １ ２例 ， 年龄 ２ ２ ～ ８ ５岁 ； 其 中肝功能 分级为 Ａ级 ２ ３例 ， Ｂ级 ７例 ； 合并 患有血管 侵 犯 ９例 ， 发生肝外转移 ６例 。对 比两组性别 、 年龄 、 病情及合
４ ８
北方药学 ２ ０ １ ７ 年第 ｌ ４卷第 ７ 期
分子靶 向药物一 索拉 非尼对 晚期肝癌 的疗效
詹惠因 詹彩娟 李碧仪 （ 佛山 市第一人民 医院（ 中山 大学附属 佛山 医院 ） 佛山 ５ ２ ８ ０ ０ ０ ）
摘要 ： 目的 ： 探 究分子靶 向药物对晚 索拉非尼期肝癌的临床 治疗效果。方法： 选取在 本院确诊 为晚期肝癌的 患者 ６ ０例 ， 随机分成观 察组与对照组 。 对 照 组 给 予 肝 动 脉 化 疗栓 塞 治 疗 ， 观 察 组 在 此 基 础 上联 合 分 子靶 向 药物 索拉 非 尼 治 疗 ， 对 比两 组 治 疗 效 果 。 结果 ： 观察组的 总有效 率为 ８ ３ ． ３ ３ ％， 对照组的 总有效 率为 ５ ６ ． ６ ７ ％， 数据对 比结果 （ 火０ ． ０ ５ ） 差异有统计 学意 义。治疗后 ， 观察组 的 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ （ 血 管 内皮 细胞 生长 因子 ） 和Ａ Ｆ Ｐ （ 甲胎球蛋 白） 明显低 于对照组 ， 结果（ 火０ ． ０ ５ ） 差异有统 计学意义 。观 察组 的毒 副反应 的发生率为 ５ ６ ． ６ ７ ％， 对照组的毒副反 应的发生率为 ２ ０ ． ０ ％。 观察组毒 副反应情况明显比对照组严重 ， 结果（ 尸 ＜ ０ ． ０ ５ ） 差异有统计学意义。 结论 ： 分 子靶 向药物 索拉 非尼 能提 升晚期肝癌的治疗效果 ， 降低 患者血清 中的 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ和 Ａ Ｆ Ｐ ， 但 同时提 升毒副反应 ， 因此在 临床使 用 时需 要 根 据 具 体 情 况 进 行斟 酌 。
索拉非尼的药物研究
摘 要 近年， 随着分子靶向药物的研发和临床使用， 分子靶向治疗已成为临床肿瘤领域的研 究热点。２０ 年底， ０５ 第一个被
美 国 Ｆ Ａ批 准用于治疗晚期 肾细胞癌（ Ｃ ） Ｄ Ｒ Ｃ 的靶 向药物一 索拉非尼（ 多吉关） 成为 业界 广泛 关注的研 究成 果。临床试验 证 明索拉 非尼 能有效治疗有效治疗 肾癌 、 肝癌 、 癌、 色素 瘤等疾病 并具有较好 的安 全性 和有效性 ， 肺 黑 它与其他 药物联 用显 示 了良好 的耐 受
３ ７
增殖 细胞核抗 原和 ｐ３ ５ 表达 的影响 ｒ３ ｊ．中 国中药杂志 ， ０ ６ ３ ２０ ， １
（ ）：１ Ｏ一 １ ３ ２ ５ ５． ．
ｅｔｌ ｕ ｒ［＇ ｎ ａ ｃｒ ０ ０ ５３ ： ３ － ４ ５ ｃａ ｍｏｓＪ ．Ｉｔ Ｃ ｎｅ，２ ０ ，８ （ ） ４ ８ ４ ． ｔ ］ Ｊ
索拉 非 尼 的药 物 研 究
尤 思路
（ 成都 医学 院 药学院 药学实 验技术 中心 ， 成都 ６０ ８ ） １０ ３
Ｒｅ ｅ ｒ ｈ ｏ ｏ ａ ｅ ｂ ｓ ａ ｃ ｎ Ｓ ｒ ｆ ｎｉ
Ｙｏ ｉｌ ｕ Ｓ －ｕ
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
（ ｈ ｒ ｃ Ｅ ｐｒ ｎ Ｔ ｃ ｎ ｌｇ ｅ ｔｒ ｈｎ ｄ Ｐ ａｍａｙ ｘ ｅ ｍｅ ｔ ｅｈ ｏｏ ｙ Ｃ ｎｅ ，Ｃ ｅｇ ｕＭｅ ｉ ｌ ｏｌｇ ，Ｃ ｅ ｇ ｕ ６０ ８ ） ｉ ｄｃ Ｃ ｌ ｅ ｈ ｎ ｄ １０ ３ ａ ｅ
１ Ｌｕ ＨＡ 。 ｇ ｅ ｍａ ｎＢ， ｎ ｅ １ Ｎｉｇ ｎ ｎ Ｚａ ｋ ｒＫＳ， ｔ １ ｅ ．Ｓｕ ｒｓ ｉｎｏ ｈ ｒ ｌ－ ａ ｐｐ ｅ ｓｏ ｆｔ ｅｐ ｏｉ ｆ ｅ ａｉｎ ａ ｇ ａｉｎｏ ｎ ｇ ｎｅｒ ｓｄ ｐｅ ｄ ｎ ｅｌ ｉｅｃ ｌｕ ｅ ｎａ ｒｌ ｎｍｉｒ ｔｏ ｆｏ ｃ ｅ ｉ ａ－ ｅ ｎ ｅ ｔｃｌ ｎ ｕｔ ｒ ｄｉ ｏ ｏ ｌ
观察索拉非尼口服联合放疗治疗肝癌的效果
观察索拉非尼口服联合放疗治疗肝癌的效果【摘要】目的探讨观察索拉非尼口服联合放疗治疗肝癌的效果。
方法选取2021年4月-2022年6月本院收治的肝癌者62例纳入研究，以双盲法为分组依据，各31例，对照组给予放疗治疗，观察组在对照组基础上，运用索拉非尼，对比效果。
结果观察组有效率，比对照组高（P<0.05）；观察组血小板衍生因子、血清血管内皮生长因子水平，低于对照组（P<0.05）。
结论对肝癌的治疗，放疗与索拉非尼口服联用，能抑制肿瘤血管生成因子，提高治疗的效果。
【关键词】索拉非尼；放疗；肝癌[Abstract] Objective To investigate the effect of oral sorafenib combined with radiotherapy on liver cancer. Methods 62 patients with liver cancer admitted to our hospital from April 2021 to June 2022were included in the study. The double-blind method was used as the basis for grouping, 31 patients each. The control group was treatedwith radiotherapy, and the observation group was treated withsorafenib on the basis of the control group to compare the effects. Results the effective rate of the observation group was higher thanthat of the control group (P < 0.05); The levels of platelet-derived factor and serum vascular endothelial growth factor in the observation group were lower than those in the control group (P < 0.05).Conclusion in the treatment of hepatocellular carcinoma, radiotherapy combined with sorafenib can inhibit tumor angiogenesis factor and improve the therapeutic effect.[Key words] sorafenib; Radiotherapy; liver cancer在临床当中，肝癌是一种常见的恶性肿瘤，在全世界肿瘤疾病死亡人数中，肝癌居于第三位【1】。
甲苯磺酸索拉非尼片在中国健康受试者的生物等效性研究
◇临床药理学◇中国临床药理学与治疗学中国药理学会主办!"#$ %&'()*，+,,"%''- &.'%/0012))3334565104578&'&&9:;<&=>#?2&@% &@(&'&% '$ &#收稿 &'&% '( %$修回重大新药创制科技重大专项（&'&'ac'-&'%'%$）吴娟，女，硕士，主管药师，研究方向：临床药理学。
H 8:LM2%.@.(#-.%%.N%(#4578胡伟，通信作者，男，博士（后），教授，主任药师，研究方向：临床药理学。
H 8:LM2/Y3ULN :/8Y4U[Y45P甲苯磺酸索拉非尼片在中国健康受试者的生物等效性研究吴娟%S&，王志强%S&，周仁鹏%S&，杨晶晶%S&，秦慧玲%S&，张茜%S&，鲁超%S&，胡伟%S&%安徽医科大学第二附属医院药物临床试验研究中心，合肥&#'('%，安徽；&安徽省转化医学研究院研究型病房，合肥&#'('%，安徽摘要 目的：比较单次空腹条件下口服甲苯磺酸索拉非尼片在中国健康受试者体内的药代动力学行为，评价受试试剂（^）和参比试剂（*）的生物等效性。
方法：采用单中心、随机、开放、两制剂、三周期、三序列（^**、*^*、**^）、部分重复交叉试验设计，试验每周期空腹状态下给药一次（'4&Q ），#(例健康受试者随机分为#组，每组%&例。
结果：#(例健康受试者（女性-例，平均年龄#%岁）入组试验。
受试制剂和参比制剂的药代动力学参数+8:R、Bk!' 0和Bk!' ∞经自然对数转化后的单侧-._置信区间上限分别为－'4'-'@、－'4'.==、－'4'.$%，单侧-._置信区间上限均小于'；受试制剂与参比制剂的索拉非尼药代动力学参数+8:R、Bk!' 0和Bk!' ∞几何均值比值分别为%'%4(._、%''4%&_、--4&$_，均在@'4''_～%&.4''_范围内，因此受试制剂和参比制剂索拉非尼的+8:R、Bk!' 0和Bk!' ∞在空腹状态下生物等效性成立。
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索拉非尼的药物研究
（作者:___________单位: ___________邮编: ___________）
【摘要】近年，随着分子靶向药物的研发和临床使用，分子靶向治疗已成为临床肿瘤领域的研究热点。
2005年底,第一个被美国FDA批准用于治疗晚期肾细胞癌(RCC)的靶向药物—索拉非尼(多吉美)成为业界广泛关注的研究成果。
临床试验证明索拉非尼能有效治疗有效治疗肾癌、肝癌、肺癌、黑色素瘤等疾病并具有较好的安全性和有效性,它与其他药物联用显示了良好的耐受性和治疗前景。
本文对索拉非尼的药物研究进行综述，并提出我国今后分子靶向药物研究的发展方向。
【关键词】分子靶向药物;分子靶向治疗;索拉非尼;药物化学
索拉非尼(Sorafenib)，又名多吉美(Nexavar)是拜耳与ONYX公司共同研制的一种多靶点的分子靶向药物，2005年经美国FDA批准用于晚期肾细胞癌(RCC)。
2006年,我国临床医师成功地将该药用于晚期RCC患者,从此开创了中国晚期RCC靶向治疗新时代。
1 药物结构和命名
索拉非尼是一种新颖的二芳基尿素，临床使用的是索拉非尼的甲苯磺酸盐[1](图1)，此存在形式可以增加药物的稳定性，从而有效
达到作用部位，同时也可以降低药物对作用系统的刺激，从而可以增加药物的摄入途径。
化学名称为4(4{3[4氯3(三氟甲基)苯基]酰脲}苯氧基)吡啶2甲酰胺对甲苯磺酸盐，分子式为C28H24ClF3N4O6S。
2 性状
甲苯磺酸盐索拉非尼是无味，介于白色和棕色之间的固体。
热稳定性良好，不吸水。
在水溶液中溶解度低，在强酸条件下溶解度稍增加，略溶于酒精，溶于聚乙烯甘油400[1]。
索拉非尼片为一种红色、薄膜衣片剂，规格为每片200mg。
图1 索拉非尼化学结构
3 药物代谢
索拉非尼主要通过肝脏代谢酶CYP3A4进行氧化代谢，以及通过UGT1A9进行葡萄糖苷酸化代谢。
主要以原形物(占总剂量51%)和代谢物方式随粪便排泄，有部分葡萄糖苷酸化代谢产物(占总剂量19%)随尿液排泄。
与口服溶液相比，索拉非尼片的相对生物利用度为38%～49%，平均消除半衰期约为25～48h，口服后约3h达到最高血药浓度。
中度脂肪饮食与禁食状态下的生物利用度相似，高脂饮食会使索拉非尼生物利用度降低29%[2]。
4 药物的作用机制
索拉非尼是丝、苏氨酸蛋白激酶(RAF)和酪氨酸激酶抑制剂，通过人肿瘤的异种移植模型已证明能抑制Ras基因的表达[3](RAF MEK ERK通路能被活化后的Ras基因激活，促进细胞增
殖)，可破坏肿瘤细胞的信号传递，从而达到抗肿瘤的目的。
另一方面，肿瘤需要新生血管为其迅速生长的细胞提供营养和排出代谢废物。
VEGF和PDGF是在肿瘤血管新生过程中起调控作用的最重要细胞因子，通过与内皮细胞表面的受体结合，刺激内皮细胞分裂和迁徙，促进血管新生。
可见，阻断VEGF以抵抗肿瘤的生长和转移具有很广阔的应用前景。
Sorafenib已证实能直接抑制VEGFR2、3和PDGFR
β[4]。
临床前研究显示出通过在肿瘤及肿瘤血管生成细胞的信号转导路径的上游阻滞VEGF及PDGF受体，在其下游阻滞RAF/MEK/ERK，索拉非尼能够同时减少肿瘤的血管生成并抑制肿瘤细胞的复制，从而阻碍肿瘤的生长。
由此可见，索拉非尼是一种新型多靶点抗肿瘤药物，它具有双重抗肿瘤效应，一方面，它可以通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路，直接抑制肿瘤生长;另一方面，它又可通过抑制VEGFR和PDGFR而阻断肿瘤新生血管的形成，间接抑制肿瘤细胞的生长[5]。
5 适应症
2005年12月20日美国FDA快速批准了索拉非尼作为晚期肾细胞癌的一线治疗药物，这是美国FDA 10年来批准的第一个治疗肾癌的药物，用于治疗不能手术的晚期肾细胞癌。
再者用于治疗无法手术或远处转移的原发肝细胞癌，但目前缺乏在晚期肝细胞癌患者中索拉非尼与介入治疗如肝动脉栓塞化疗(TACE)比较的随机对照临床研究数据，因此尚不能明确本品相对介入治疗的优劣，也不能明确对既往接受过介入治疗后患者使用索拉非尼是否有益。
另外，该药对非小细胞肺癌以及黑色素瘤也有一定疗效，相关的临床试验研究正在进行中。
6 不良反应与药物相互作用
6.1 不良反应
临床试验结果显示，索拉非尼与化疗药物不同，其作用主要为抑制肿瘤细胞的生长和血管的形成，而非细胞毒效应[6]，因此绝大多数患者对索拉非尼的治疗有良好的耐受性和依从性，不会引发类似服用细胞毒药物的不良反应,其不良反应是可以预期并可被控制的。
索拉非尼引起的常见不良事件包括皮疹、腹泻、血压升高，以及手掌或足底部发红、疼痛、肿胀或出现水疱。
在临床试验中，所发现的毒副反应大部分为1或2级，随机对照研究结果显示索拉非尼治疗晚期肾癌发生Ⅲ级和Ⅳ级毒性反应最常见的是皮肤症状，其他胃肠道症状、疲劳、高血压，其发生率分别为8%、4%、2%、3%，而安慰剂对照组其发生率分别为1%、3%、1%、1%，统计学分析显示Ⅲ级或者Ⅳ级不良反应发病率治疗组和安慰剂组相当[7]。
总之,索拉非尼治疗引发的不良反应通常较轻,容易控制且多可逆,因此多数情况下无需中断治疗。
6.2 药物相互作用
6.2.1 索拉非尼与阿霉素或依立替康合用时，后两者的药时曲线下面积(AUC)将分别增加21%和26%～42%，目前尚不清楚上述现象是否具有临床意义，但一般建议索拉非尼与上述两种药物合用时应注意密切观察。
6.2.2 索拉非尼与酮康唑合用时较安全。
从理论上说，任何能够诱导酶CYP3A4的药物均能加快索拉非尼的代谢，降低其血药浓度和临床疗效。
6.2.3 索拉非尼是CYP2C9的竞争性抑制剂，因此，它有可能会升高其他经CYP2C9代谢的药物的血药浓度。
当索拉非尼与其他治疗范围较窄的CYP2C9底物(如塞来昔布、双氯芬酸、屈大麻酚、THC、苯妥英或磷苯妥英、吡罗昔康、舍曲林、甲苯磺丁脲、托吡酯和华法林等)合用时应注意观察，以防出现严重不良反应。
7 研究进展
目前索拉非尼用于肝细胞癌(HCC)和转移性黑色素瘤治疗的3期临床试验正在进行中，且用于治疗非小细胞肺癌的第二期临床试验数据将在今年底发表。
此外,临床研究初步结果表明，还有另外两个关于病人合并使用Sorafenib和干扰素(IFN,常见的RCC治疗药物)的效果评估的研究正在进行。
另外关于乳房、前列腺、卵巢与头颈部的治疗报告也将呈现。
期待索拉非尼适应证通过更多循证医学证据而被不断扩大,成为真正的“广谱抗癌药”!
随着对肿瘤发病机制认识的进一步深入,人们发现肿瘤细胞的信号通路相互交错，单靶点抑制剂已经难以达到理想的阻断肿瘤细胞发生发展的通路，因此作用于肿瘤增殖及血管形成的多靶点抗癌新药受到人们的广泛关注。
多靶配体药物设计的原理是基于提高疗效和(或)改善安全性的总体目标，它是可作用于与某个疾病相关的多个靶点而产生一种以上药理活性的药物分子，不是简单地利用底物和药效团相
“混合和匹配”，而旨在利用生物结构信息和药效团模型，获得所需的多样性生物活性，同时去除不需要的生物活性。
除索拉非尼已被循证医学证据证实可用于临床RCC和HCC的治疗外,其他新型靶向治疗药物也在不断涌现,如舒尼替尼、贝伐单抗、temsirolimus等。
目前靶向治疗药物的临床应用越来越广泛,从RCC、HCC,到非小细胞肺癌、胃肠间质瘤,应用前景十分广阔。
在分子靶向治疗不断呈现良好疗效的同时,其导致的不良反应也应受到临床医师的关注。
在我国，自主研发出与索拉非尼结构与药理作用相似、既可增加疗效又可最大限度减少不良反应的新药将是我国靶向治疗的重要课题。
【参考文献】
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2 顾梅. 索拉非尼的临床研究进展[J]. 国际肿瘤学杂质, 2007, 34 (3): 185-187.
3 Lyons JF,Wilhelm S,Hibner B,et al. Discovery of a novel Raf kinase inhibitor[J]. Endocr Relat Cancer, 2001, 8(3): 219-225.
4 Wilhelm SM,Carter C,Tang L,et al. BAY 43-9006
exhibits broad spectrum oral antitumor activity and targets the RAF/MEK/ERK pathway and receptor tyrosine kinases involved in tumor progression and angiogenesis[J]. Cancer Res, 2004, 64(19): 7099-7109.
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7 管考鹏,马建辉,孙燕. 索拉非尼的毒副作用及处理[J]. 癌症进展杂志, 2007, 5(4): 370-373.。