血管新生

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主要内容
概念
血管新生的分期与方式
血管新生的调控
血管新生与疾病的发生和防治
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一、概念

在个体发育和器官组织的形成过程中,必有微血管形成 ,这些微血管按器官组织的功能不同,形成具有一定形状的三 维结构,这就是器官组织的微血管血液注系统—微循环单位 (microcirculatory unit).
缺氧 缺氧诱导因子（HIF-1） VEGF基因转录
(HIF-1:hypoxia inducible factor-1)
有人推测暖箱中早产儿氧中毒时的视网膜血管异常增生，可能是 发生在出暖箱后（停止输氧），相对缺氧，VEGF分泌增多所促成的。
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VEGF受体
目前发现的有三种：
VEGF R-1，即Flt-1(fms-like tyrosine kinase-1,VEGFR-1) VEGF R-2, 即KDR(kinase domain region,VEGFR-2)
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（二）血管新生的方式
2.非芽生式 原有的毛细血管被横贯血管的间质突起纵向一分为二，成为 两条新的毛细血管,在此之前，被分割的毛细血管常发生内皮细胞 增生，管腔变大。 另一种血管生长方式称套入式血管新生，已有的毛细血管呈 柱状插入管腔，不需要内皮细胞出芽，在管腔内形成套入式的血 管新生。 血管网络形成时，这两种血管新生方式同时发生，脑血管发 育以芽生方式生长为主，肺血管增生以非芽生方式生长为主。
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1.血管内皮细胞生长因子（VEGF）

1983年首先由Senger等在豚鼠肿瘤腹腔渗液中以及多种肿瘤细胞培养上清液中发 现使豚鼠血管通透性升高的因子，称之为血管通透性因子(vascular penitreit factor,VPF)。 1989年，Gospodarwiz等从垂体滤泡细胞培养上清液中分离出一种特异性的促进 血管内皮细胞有丝分裂的因子，取名为VEGF。 现已证实血管内皮生长因子与以前发现的VPF是同一蛋白质，均由两条相对分子 量为24000碱性糖蛋白单链的同源二聚体。
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二、血管新生的分期与方式 （一）分期
1. 初期 许多体内外的刺激使得促血管生成因子分泌增加，在局 部积聚，诱导血管新生。能引起这一变化的刺激有血管损伤、创伤、 缺氧、肿瘤生长、局部炎症反应和某些细胞因子。 2. 增生侵入期 蛋白酶降解细胞外基质(extracellular matrix ECM),松解内皮细胞与周围组织的粘附，内皮细胞增生、迁移和浸 润。
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VEGF在动物和成人正常组织中合成水平很低，但在胚 胎中和在有血管新生的组织中合成水平较高。 VEGF在血管新生中，被认为有促进毛细血管融 合、大血管生成的作用。
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影响VEGF产生的因素
活化的癌基因产物Src蛋白 NO
缺氧பைடு நூலகம்（最明显），据报道，细胞在无氧条件下，VEGF的合成可增加 12倍。其机制：

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分类
VEGF121 VEGF165 VEGFA VEGFB 促进血管内皮细胞 有丝分裂，增加血 管内皮通透性
VEGF189
VEGF206
仅增加血管 内皮通透性
VEGF
VEGFC
VEGFD VEGFE
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4种VEGF是由同一基因转录后以不同 VEGF mRNA拼接方式的产物，因此， 各种VEGF有相同的抗原决定簇， VEGF抗体与各型VEGF均结合
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三、血管新生的调控
Hanahan、Folkman和Peper等提出了血管新生的平衡学说，即 正常情况下血管新生的诱导和抑制处于平衡状态，一旦此平衡 打破就会激活血管系统发芽长出新生血管 o O`Reilly提出血管新生受到促进血管生成因子和抑制血管 生成因子调控，这两种因子的平衡使血管处于正常的生长状态 。
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血管系统形成有2个主要过程
Vasculogenesis —血管形成或称血管发生
主要发生在胚胎早期，由成血管细胞成长，是血管从无到有的过程。 Angiogenesis—血管新生
在原有毛细血管与（或）微静脉基础上通过血管内皮细胞增殖和迁移，从先 前存在的血管处以芽生或非芽生（或称套叠）的形式生成新的毛细血管。是血 管从少到多的过程 文献所指的血管生成实际上主要是指血管新生
VEGF R-3，即flt-4 三者均属酪氨酸激酶受体 VEGF R-2是早期成血管细胞发育所必需，取出该基因的胚胎不仅 成血管细胞缺失，造血肝细胞也缺失。 VEGF R-1的作用则稍后，使成血管细胞组织成血管。
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Flt只在肿瘤细胞内皮细胞上表达，在肿瘤细胞 中表达不明显。 KDR不仅在肿瘤血管内皮细胞上表达，而且在肿 瘤细胞中也表达。
3. 成熟分化期 包括血管管腔形成，内皮细胞分化，血管结构的修 整、改建，毛细血管网可根据组织需要进一步增生变密或退化变疏， 成熟的血管最终形成。
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（二）血管新生的方式
1. 芽生式 毛细血管在原有的基础上发芽（sprouting),分头呈 线性长出，VEGF(vascular endothelial growth factor)等促进 血管新生的因子常作为趋化剂指引出芽生长的方向。
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（一）血管新生诱导因子
分类 多肽类
诱导剂名称 VEGF/VPF, bFGF, PDGF, Angiogenin, Angiopoietin TGFα、β ， G-CSF/GM-CSF, IL-1 等
低分子质量非肽类
未定性因子
趋化因子， 脂类等
肝素， 铜离子络合物等
Angiogenin-血管生成素； Angiopoietin-促血管生成素； G-CSF-粒细胞 集落刺激因子； GM-CSF –粒细胞巨噬细胞集落刺激因子
去除2条染色体中的一条VEGF基因，则胚鼠会死 于宫内，2条VEGF基因都去除，则出现更早期的血管 发育障碍。 早期胚胎发育时，VEGF受体所受的刺激可能来 自母体的VEGF获VEGF类的其他因子。
血管新生与疾病
Angiogenesis and Diseases
肿瘤和缺血性疾病严重危害人类健康
肿瘤的生长和转移是一个依赖于血管的过程，当肿 瘤体积超过1mm3～2mm3时，维持其生长靠新生血管的生 成。因而以新生血管为靶点对肿瘤进行生物治疗成为近 年来的研究热点。 同时治疗性血管新生为缺血性疾病的攻克带来 了新的希望。