血管新生与疾病-参考
血管新生与疾病
（三）肿瘤血管新生的机制: VEGF
①VEGF特异性地作用于血管内皮细胞，发挥
促分裂、趋化作用；
② VEGF增加血管通透性，使管内纤维蛋白原
等血浆蛋白外渗，纤维蛋白原与管外的纤维连 接蛋白等多种成分凝结形成交叉的纤维蛋白凝 胶体;
③ VEGF诱导血管内皮细胞产生的间质胶原酶、
(三)促血管生成素(angiopoietin，Ang)与 血管生成素(angiogenin)
Ang有2个亚型，即 Ang-1和Ang-2。 Tie-2是
共用受体,是通过酪氨酸磷酸化而激活,Ang-1
有促进血管生成的作用，Ang-2具有抑制血管
生成的作用。
Angiogenin:其特点是不与肝素结合，是一种非
Ca2+
PYK2
①
Ras
Shc Grb2 sos
②
PLCr pIp2
PLC
pIp2 DG＋Ip3
PKC
DG＋Ip3
PKC蛋白激酶c
Raf-1 MEK ERK1/2
Ap-1 NF-κB Sp-1
Proliferation
NO与VEGF的双相调节：
③ ②
④
在缺血的心肌组织中VEGF表达明显增加
心肌缺血预处理
TIMP能抑制基质金属蛋白酶(matrix metallo
proteinase，MMP)。MMP是由内皮细胞分泌
的，它能使内皮细胞迁移，新血管生成。当 MMP被TIMP抑制后血管生成即被抑制。 （四）凝血酶敏感蛋白-1(thrombospodin-1，TSP-1)
1.来源:
血小板、巨核细胞、血管内皮细胞、平滑肌细 胞与成纤维细胞均可合成TSP-1
血管新生—治疗心血管疾病的新方式
血管新生—治疗心血管疾病的新方式血管新生是于原来存在的血管结构上生长出新的血管的生物学过程，血管内皮生长因子及成纤维细胞生长因子等都会对新生血管形成造成刺激。
近年来，对于血管新生的基础研究已经取得了深入的进展，并取得理想的效果。
但是，目前临床上对于心血管新生的治疗仍然存在一定问题。
本文就血管新生的概念、基础研究进展及存在的问题等进行综述，旨在为临床研究提供指导。
标签：血管新生；心血管病；治疗策略血管新生（angiogenesis）为当前世界医学领域的新课题，对血管新生内在机制与血管新生的有效药物进行开发，对于心血管疾病的预防及治疗具有十分重要的价值。
1 概述近年来，关于心血管疾病的基础及临床研究取得重大进步，并广泛开展了经冠状动脉旁路移植术及经皮冠状动脉腔内形成术等相关介入研究，但是仅适用于直径为2mm以上的动脉，对于直径为2mm以下的动脉及部分冠状动脉弥漫性疾病、多次手术者等无法进行再血管化治疗。
缺血区血管新生为新型的治疗策略，该方法是通过对心肌缺血区的小血管生长及侧枝循环的形成进行刺激，来达到心肌缺血区自我搭桥的治疗目的。
2 血管新生的概念血管新生为近年来的研究新趋势，指的是在原有的缺血心肌血管床上，通过刺激内皮细胞发芽、长出新支，从而形成新的血管网[1]。
血管新生包括Angiogenesis、Arteriogenesis及Vasculogenesis。
Angiogenesis：指的是缺血床毛细血管的增殖，步骤如下：开始：血管的通透性提高；进展：产生蛋白水解酶，降解细胞外基质，加强内皮细胞的有丝分裂，开始细胞循环或者细胞凋亡，内皮细胞自基底膜分离，并迁移至血管周围的间隙，进行黏附、增殖、重建，并形成三维管腔；分化成新的血管；中介分子诱导间质细胞进血管壁促进血管的稳定及成熟。
该过程的关键致病因素为组织缺氧。
核转录缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）蛋白的表达上调，是对血管生成造成刺激的重要分子事件。
血管新生与肿瘤发生的关系
血管新生与肿瘤发生的关系随着科技的不断进步，对于肿瘤的认识也逐渐深入。
肿瘤发生的过程是比较复杂的，其中血管新生也是一个重要的环节。
血管新生对于肿瘤生长和转移发挥着至关重要的作用。
那么，血管新生与肿瘤发生有着什么样子的关系呢？
1、血管新生与肿瘤的关系
在肿瘤的生长和转移过程中，血管新生是至关重要的。
因为肿瘤需要获得充足的营养和氧气才能够生长，而血管新生能够为肿瘤提供充足的血液、营养和氧气，从而促进肿瘤的生长和转移。
因此，血管新生与肿瘤的关系密不可分。
2、血管新生在肿瘤治疗中的意义
血管新生在肿瘤的生长和转移中扮演着重要的角色，这也为肿瘤治疗提供了一定的思路。
因为血管新生与肿瘤的关系密切，所以一些药物能够通过抑制血管新生来达到治疗肿瘤的效果。
比如说，针对血管内皮生长因子（VEGF）的药物能够抑制肿瘤血管新生，从而达到治疗肿瘤的效果。
3、影响血管新生的特殊环境
肿瘤的生长环境与正常的组织细胞相比有着很大的区别。
在肿瘤组织里面，细胞密集、缺氧等因素都会对血管新生造成影响。
一些细胞因子和蛋白质能够在特殊的环境下诱导血管新生，也能够因此来加速肿瘤的生长和转移。
4、未来的方向
针对血管新生与肿瘤发生的关系，未来的研究方向将会更多的从疾病治疗的角度来进行研究。
通过抑制、促进血管新生来治疗肿瘤等疾病，也将是未来医学中的重要方向之一。
总之，血管新生与肿瘤的关系是比较复杂的，对于疾病的发生和治疗有着至关重要的作用。
未来会有更多的研究方向从血管新生入手，来探究肿瘤等相关疾病的治疗方向。
新生血管的类型病理
新生血管的类型病理新生血管的类型病理随着医学技术的不断进步，新生血管在多种疾病的发生发展中扮演着至关重要的角色。
而对新生血管的类型病理的深入研究，能够更好地帮助医生诊断和治疗相关疾病。
本文将介绍几种常见的新生血管类型病理及其相关疾病。
一、毛细血管扩张毛细血管扩张是一种新生血管类型病理，它的血管腔直径较正常毛细血管大，并伴有膨出和扩张的表现。
毛细血管扩张病理常见于神经纤维瘤、异色癌等疾病。
二、毛细血管增生毛细血管增生是指毛细血管数目的增加，与其他新生血管类型病理不同的是，它的血管腔直径与正常毛细血管相当。
毛细血管增生病理常见于肝硬化等疾病。
三、毛细血管异常重构毛细血管异常重构是指毛细血管的大小和形态异常，不仅存在扩张和增生的现象，还伴有分叉、环形或者两端膨出的情况。
毛细血管异常重构病理常见于肿瘤、炎症和其他疾病。
四、葡萄状新生血管瘤葡萄状新生血管瘤是一种表面较为光滑的血管肿瘤，它的血管壁薄且容易破裂出血。
葡萄状新生血管瘤病理常见于感染性疾病、非感染性炎症等。
五、毛细血管瘤毛细血管瘤是新生血管类型病理中较为常见的一种，它具有富血管网的结构，可以细分为母细胞型、乳头状型和圆血管型等多种类型。
毛细血管瘤病理多见于皮肤、口腔和消化道等部位中。
以上是新生血管的类型病理的介绍，它们都与不同的疾病发生有关，对医生诊疗相关疾病具有一定的指导意义。
不同的新生血管类型病理，它们的治疗方式也不同，需要根据具体情况制定合理的治疗方案。
未来，随着医学技术的不断发展，对新生血管病理的研究也将越来越深入，为人类健康事业做出更大的贡献。
血管新生ppt课件
VEGF受体
目前发现的有三种：
VEGF R-1，即Flt-1(fms-like tyrosine kinase-1,VEGFR-1) VEGF R-2, 即KDR(kinase domain region,VEGFR-2) VEGF R-3，即flt-4 三者均属酪氨酸激酶受体 VEGF R-2是早期成血管细胞发育所必需，取出该基因的胚胎不仅 成血管细胞缺失，造血肝细胞也缺失。 VEGF R-1的作用则稍后，使成血管细胞组织成血管。
Flt只在肿瘤细胞内皮细胞上表达，在肿瘤细胞中 表达不明显。 KDR不仅在肿瘤血管内皮细胞上表达，而且在肿 瘤细胞中也表达。
去除2条染色体中的一条VEGF基因，则胚鼠会死 于宫内，2条VEGF基因都去除，则出现更早期的血 管发育障碍。 早期胚胎发育时，VEGF受体所受的刺激可能来 自母体的VEGF获VEGF类的其他因子。
1. 初期 许多体内外的刺激使得促血管生成因子分泌增加，在局部 积聚，诱导血管新生。能引起这一变化的刺激有血管损伤、创伤、 缺氧、肿瘤生长、局部炎症反应和某些细胞因子。 2. 增生侵入期 蛋白酶降解细胞外基质(extracellular matrix ECM), 松解内皮细胞与周围组织的粘附，内皮细胞增生、迁移和浸润。
影响VEGF产生的因素
活化的癌基因产物Src蛋白 NO
缺氧 （最明显），据报道，细胞在无氧条件下，VEGF的合成可增加 12倍。其机制：
缺氧 缺氧诱导因子（HIF-1） VEGF基因转录
(HIF-1:hypoxia inducible factor-1)
有人推测暖箱中早产儿氧中毒时的视网膜血管异常增生，可能是 发生在出暖箱后（停止输氧），相对缺氧，VEGF分泌增多所促成的。
2.成纤维细胞生长因子
脉络膜新生血管介绍
脉络膜新生血管介绍篇1：脉络膜新生血管介绍为了帮助大家普及健康知识，这次我们要介绍的是脉络膜新生血管，这是一种不常见的疾病，所以大家肯定不知道也没关系，哪怕是第一次听说。
在下一篇文章中，我们将详细介绍脉络膜新生血管，请大家认真阅读。
脉络膜新生血管是指来自脉络膜毛细血管的增殖血管，通过bruch膜的裂口而扩展，在bruch膜与视网膜色素上皮之间、或神经视网膜与视网膜色素上皮之间、或位于视网膜色素上皮与脉络膜之间增殖形成，许多累及rpe-bruch膜-脉络膜毛细血管复合体的疾病均可导致cnv的形成，又称视网膜下新生血管。
多见于黄斑部，因而损害中心视力。
本病已成为致盲的主要原因之一。
常见于成人眼，特别是60岁以上者。
应早期发现并及时处理。
典型症状:在视网膜下新生血管形成的早期，可能没有自觉症状。
随着其逐渐膨胀、渗漏和破裂出血，可引起视力下降、视觉扭曲、中央或旁中央暗点、反复发作的症状，以及黄斑的严重损害，可造成永久性视力损害。
在眼底镜检查中通常很难发现视网膜下的新生血管。
在一般的眼底检查中，视网膜下出血是一个可靠的指征，由于出血位于色素上皮的深层表面，边界清晰，所以呈暗红色、蓝灰色或棕灰色。
如果出血穿透色素上皮，到达视网膜的神经上皮下或神经上皮，则为鲜红色。
在少数情况下，出血可以穿透视网膜神经上皮并逸入玻璃体。
另一个迹象是脂质样渗出的出现。
新生血管区可见视网膜神经上皮脱离，与中心性浆液性脉络膜视网膜病变的视网膜神经上皮脱离不同。
其浆液混浊，病程长者可出现囊性黄斑水肿。
脉络膜新生血管持续数月或数年，逐渐稳定，被灰黄色的纤维血管膜取代，后者可随后变白，最终形成视网膜脉络膜萎缩区。
大家要对脉络膜新生血管有很好的了解，按时去医院体检，看看身体有没有异常。
只有尽早发现自己的问题，才能更好的解决。
希望大家都能健康快乐的生活，多了解健康。
篇2：脉络膜新生血管要怎么治疗脉络膜新生血管是一种常见于成人的疾病。
如果不及时治疗，会对视力造成严重损害。
血管新生概念及其调控因子网络
血管新生概念及其调控因子网络1.1病理性血管新生与治疗性血管新生任何组织损伤后的修复都离不开血管生成，血管生成是组织修复的中心。
血管生成过程包括血管新生、血管发生和原已存在的血管剪切重构形成的成熟毛细血管网。
血管新生，是指毛细血管从原血管以出芽方式形成新血管床的过程。
通常存在于胚胎形成和产后组织正常生长的过程中，成年女性生殖系统子宫内膜血管的周期性反复重建和组织受损后正常的修复也有血管生成的参与。
在这些过程中，血管生成的启动受到多种因素的控制，仅随刺激信号的出现开启短暂时间，然后即被关闭。
所以，体内血管的生长与抑制处于动态平衡，以保持相对静止状态，当这一状态一旦被打破，即导致许多疾病的发生[5]。
在创伤、缺血、炎症、伤口愈合、肿瘤生长、糖尿病性视网膜病、风湿性关节炎、牛皮癣等许多病理条件下亦可发生新的血管形成。
血管新生包括以下几个过程[6]：①小血管(常常为毛细血管后静脉)基底膜和基质的降解，参与这一过程的有胶原酶、尿激酶型纤溶酶原激活物等；②内皮细胞在趋化因子的作用下发生迁移，bFGF、VEGF、IL-8等对这一过程均具有促进作用；③内皮细胞增殖；④在内皮芽生的基础上形成管腔；⑤芽生的管腔相互融合成环状血管分支，形成三维管状结构，允许血流通过；⑥血管周细胞进一步构建血管结构；⑦血管周围基膜的形成。
血管新生性疾病即指与微血管异常生长有关的疾病，表现为血管生成的过度与缺陷。
自1971年Folkman[7]提出：“三维生长的肿瘤2mm×2mm×2mm之后是绝对血管生成依赖性”的观点后，血管生成的研究受到了广泛的关注，并取得飞速进步。
探讨血管生成发生机理和研制逆转血管生成病变的治疗方法和药物是近年医学研究的热点课题。
其中，抑制血管新生（抗病理性血管新生）研究与肿瘤的治疗密切相关；而对促进血管新生（治疗性血管新生）的研究多围绕冠状动脉侧枝循环的治疗展开。
冠状动脉粥样硬化和渐进型冠状动脉闭塞常能形成侧枝循环以改善心肌血液供应，但极少能完全补偿因血管闭塞造成血流量的减少； Carmeliet 等[8]提出了治疗性血管新生的概念，即通过某些干预，在缺血心肌上调促血管生长的细胞因子或受体，促进新的小血管生长，建立能够有效供血的侧支循环，达到恢复缺血心肌血供、改善患者症状和预后的目的，也可以形象地称它为“药物促进的心脏自身搭桥”。
血管新生
血管新生诱导因子及其作用
刺激因子 内皮细胞增殖 内皮细胞迁移 内皮细胞分化 在体部位
G-CSF
GM-CSF VEGF bFGF
+
+ + +
+
+ + +
+
+ + +
角膜
？ 角膜,CAM,缺血肌肉 角膜,CAM
TGF- α
TGF-β PDGF PGE1 PGE2 NO TNF- α IL-1 IL-6 IL-8 PAF
VEGF在动物和成人正常组织中合成水平很低，但在胚 胎中和在有血管新生的组织中合成水平较高。 VEGF在血管新生中，被认为有促进毛细血管融 合、大血管生成的作用。
影响VEGF产生的因素
活化的癌基因产物Src蛋白 NO
缺氧 （最明显），据报道，细胞在无氧条件下，VEGF的合成可增加 12倍。其机制：
3. 成熟分化期 包括血管管腔形成，内皮细胞分化，血管结构的修 整、改建，毛细血管网可根据组织需要进一步增生变密或退化变疏， 成熟的血管最终形成。
（二）血管新生的方式
1. 芽生式 毛细血管在原有的基础上发芽（sprouting),分头呈 线性长出，VEGF(vascular endothelial growth factor)等促进 血管新生的因子常作为趋化剂指引出芽生长的方向。
VEGF R-3，即flt-4 三者均属酪氨酸激酶受体 VEGF R-2是早期成血管细胞发育所必需，取出该基因的胚胎不仅 成血管细胞缺失，造血肝细胞也缺失。 VEGF R-1的作用则稍后，使成血管细胞组织成血管。
Flt只在肿瘤细胞内皮细胞上表达，在肿瘤细胞 中表达不明显。 KDR不仅在肿瘤血管内皮细胞上表达，而且在肿 瘤细胞中也表达。
血管生成因子在血管疾病中的应用
血管生成因子在血管疾病中的应用肿瘤细胞分泌的化学信号是诱导血管的新生或是刺激临近正常细胞产生血管生成的信号分子，下面是小编搜集整理的一篇血管生成因子在血管疾病的应用探究的论文范文，供大家阅读查看。
血管新生是由已存在的毛细血管发育而形成新血管的过程，其涉及到一系列复杂的细胞生命活动[1],并且在许多生理和病理过程中起到至关重要的作用。
某些正常生理活动，如胚胎发育、伤口愈合、月经周期等，都是依赖于血管新生为其提供丰富的营养与氧的供应[2].正常生理条件下，血管新生是通过相关信号因子激活或抑制的动态平衡进行精细调控的。
然而某些病理条件下，血管新生过度就会涉及到许多疾病。
下面就血管新生相关疾病及血管新生相关因子的作用机制做一综述。
1血管新生背景介绍1.1血管新生与疾病血管新生相关疾病有两大类，一类是以不期望的血管新生为病因，这些疾病主要包括癌症(实体和血液肿瘤)、心血管疾病(动脉硬化)、慢*疾病(类风湿*关节炎、克罗恩式疾病)、糖尿病(糖尿病视网膜病变)、银屑病、子宫内膜异位和肥胖症等，此类疾病可以通过血管新生抑制的治疗方法使症状得到缓解或治愈[3-4].同时，另一类是以促进血管新生为治疗策略，例如：心肌缺血、外周局部缺血、脑缺血、伤口愈合、外科修复等疾病是以促进血管新生为治疗手段的，比如冠脉侧支血管新生是治疗心肌缺血的常见策略。
常见的血管新生相关疾病及病因见表1.1.2血管新生与肿瘤早在20世纪70年代，Folkman便提出了一个异于当时传统学说的假说---肿瘤新生血管学说，即肿瘤组织具有高度血管化的特征，因此其生长可能依赖于新生血管，新生的血管可能是肿瘤治疗的靶标。
随后，这一学说在肿瘤治疗领域被初步认可。
自90年代初第一类化合物被发现可以特定抑制血管新生以来，随着血管新生研究领域的迅速扩大和深入，越来越多的研究结果表明：抑制血管新生可以削弱肿瘤的生长[14-15].例如，已有研究结果*实，血管新生抑制剂和内皮抑制素能有效抑制肿瘤生长，并且长期治疗也不会引起耐**，这无疑为倾向于罹患肿瘤的高危人群提供了一个长期治疗或预防的可能*治疗方案。
组织血液灌注与微循环的病理生理(6)——血管新生与疾病
主要 发生在胚胎早期 。 胚胎第 １ 在 ５天 左 右 。 黄囊 壁 卵 的胚 外 中胚 层 出 现 很 多 间 充 质 细 胞 密 集 成 团 。 之 为 血 岛 。 称 此 血 岛 周 边 的 细 胞 变 扁 ， 化 为 内 皮 细 胞 。 皮 细 胞 围 成 分 内 的 内皮 管 即 原 始 血 管 ： 岛 中 央 的 游 离 细 胞 分 化 为 原 始 血 血 细胞 （ 即造 血 干 细 胞 ） 图 ６ １ 意 原 始 血 管 的形 成 过 程 。 。 —示 内 皮 管 不 断 向外 出 芽 延 伸 。 相 邻 血 岛 形 成 的 内皮 管 互 相 融 与 合 连 通 ， 渐 形 成 一 个 成 丛 分 布 的 内皮 管 网 。与此 同 时 ， 逐 在 体 蒂 和 绒 毛 膜 的 中 胚 层 内也 以 同样 方 式 形 成 内 皮 管 网 。在
在 蛋 白酶 的作 用 下 毛 细 血 管 的 基 底 膜 被 分 解 。该 处 内皮 细 胞 分 裂 增 生 形 成 突 起 的 幼芽 ．随 内 皮 细 胞 向 前 移 动 及 后续 细胞的增生而形成一条细胞索 ． 以后 出现 管 腔 。 成 新 生 的 形
毛 细 血 管 ， 而彼 此 吻合 构 成 毛 细 血 管 网 （ 图 ６２ 。增 生 进 见 －）
胞 生 长 因子 （ａｃ ｌｒｅ ｄ ｔｅｉｌｇｏ ｈｆｃｏ。 ＧＦ） 为趋 ｖ ｓｕａ ｎ ｏｈ ｌ ｒｗｔ ａ ｔｒ ＶＥ ａ 作
化 物 可指 引 芽 出 的 生 长 方 向 ， 即芽 出生 长 的 毛 细 血 管 的 尖
端 指 向分 泌 细 胞生 长 因子 的 细 胞 和部 位 。在 此 过 程 中 ， 首先
变 化 的 刺 激 有 血 管损 伤 、 伤 、 部 炎 症 反 应 、 血 缺 氧 、 创 局 缺 肿
血管新生的分子机制与相关疾病
血管新生的分子机制与相关疾病
张梦泽;李国珅;赵欣童;铁璐
【期刊名称】《中国病理生理杂志》
【年(卷),期】2016(032)009
【总页数】6页(P1718-1722,1728)
【作者】张梦泽;李国珅;赵欣童;铁璐
【作者单位】北京大学基础医学院药理学系，北京 100191; 北京大学第三医院，北京 100191;北京大学基础医学院药理学系，北京 100191; 北京积水潭医院，北京 100035;北京大学基础医学院药理学系，北京 100191; 北京大学第三医院，北京 100191;北京大学基础医学院药理学系，北京 100191
【正文语种】中文
【中图分类】R331.3;R363
【相关文献】
1.磷脂酰肌醇3-激酶在血管新生相关性疾病中的作用 [J], 权伟;张丽莙
2.眼科脉络膜新生血管相关疾病光动力疗法治疗的护理 [J], 贺竹宁;汪春归;王海燕;王雨生
3.内皮抑素在新生血管形成相关疾病中的作用机制研究进展 [J], 冯玉梅;冯怡;马清钧
4.急性心肌梗死后血管新生相关分子机制的研究进展 [J], 崔加敏;刘婷婷;孙芳玲;郭德玉;王文;石京山
5.妊娠中期孕妇镍和砷水平与新生儿脐带血心血管疾病生物标志物相关性研究 [J], 张亚萍;丁秀丽;邱慧英;杨晓棠;王任洪;牛静萍;魏巧珍;边沁
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血管新生与癌症治疗
血管新生与癌症治疗随着医学技术的发展，人们对癌症的认识越来越深入，治疗方法也越来越多样化。
其中一种被广泛应用的治疗方式是靶向血管新生治疗。
本文将与读者讨论血管新生与癌症治疗之间的关系。
什么是血管新生？血管新生是指在原本没有血管的组织或器官中形成新的血管。
其过程涉及生长因子、细胞黏附和细胞移动等许多步骤。
这个过程在正常情况下是一种有益的生理反应，例如在发育过程中，新血管可以为组织提供必要的营养和氧气。
然而，血管新生也可能与一些疾病的发生和发展密切相关，如肿瘤和炎症。
血管新生与癌症在癌症的研究中，血管新生被认为是肿瘤生长和转移的重要因素。
肿瘤组织需要大量的营养和氧气，而这些物质的供给需要靠新的血管。
肿瘤细胞会释放生长因子和细胞信号，促进周围组织中的血管生长进入肿瘤组织，为癌细胞提供所需的营养和氧气，这也被称为“肿瘤血管供应”。
血管新生抑制剂针对血管新生及其与癌症的关系，科学家们提出了一种新的治疗策略——使用血管新生抑制剂来抑制肿瘤生长。
这是一种靶向治疗方法，致力于破坏肿瘤生长的基础供给——血供。
目前在临床上合法使用的血管新生抑制剂有两种：小分子抑制剂和单克隆抗体。
这些抑制剂在诱导血管新生生长因子的表达和功能方面起重要作用。
它们可阻断肿瘤细胞释放的生长因子，继而限制渗透和建立新的血管系统。
小分子抑制剂小分子抑制剂是指能够干扰血管新生生长因子受体的分子小化合物。
它们能够进入细胞并直接靶向细胞内相关分子从而抑制血管新生的进程。
小分子抑制剂能够干扰肿瘤生长的多种过程，包括通过影响基因表达改变肿瘤细胞的行为，抑制肿瘤生长和减少出现新瘤的可能性等。
单克隆抗体与小分子抑制剂不同，单克隆抗体是一种通过阻断血管新生生长因子而抑制肿瘤生长的蛋白质。
它们能够识别和结合具体的生长因子或其受体，发挥特异性作用，促进肿瘤细胞死亡。
单克隆抗体的不同之处在于它们被精确地设计来识别和结合特定的生长因子或其受体，从而达到更为精准的治疗效果。
肿瘤血管新生及治疗的研究进展
肿瘤血管新生及治疗的研究进展一、概述肿瘤是伴随着人类历史发展的重要疾病，长期以来，其治疗一直是医学研究的重点之一。
近年来，随着科学技术的不断进步，特别是生物医学领域的快速发展，肿瘤治疗的研究方法也趋于多样化和精细化，而肿瘤血管新生及其治疗也成为热点之一。
二、肿瘤血管新生肿瘤的生成与发展离不开营养和氧气的供应，而血管是提供营养和氧气的重要途径。
肿瘤血管新生是指肿瘤细胞通过释放生长因子等物质诱导周围血管生成新血管的过程。
此过程是引起肿瘤耐药性、转移和复发的关键环节。
目前，已有多种方法可以抑制肿瘤血管新生，包括化学药物疗法、光动力疗法、聚焦超声等。
三、抑制肿瘤血管新生的药物疗法药物疗法主要是通过抑制血管生成因子的作用来达到抑制肿瘤血管新生的效果。
抑制肿瘤血管新生的药物有治疗类似胰岛素生长因子-1、性激素、VEGF以及VEGFR-2的抗体等。
VEGF是最重要的肿瘤血管新生因子之一，VEGF的抗体主要是在血管新生的过程中抑制VEGF与其抑制剂的结合，以达到抑制血管新生的目的。
四、光动力疗法光动力疗法是一种利用光敏感性物质对肿瘤或其它组织进行照射，激发光敏感性物质的活性，从而使其释放出有害效应杀死肿瘤细胞的治疗方法。
其中近红外光动力疗法是一种可以在血管内进行光动力疗法的方法，该方法可以直接破坏肿瘤血管，由于近红外光不会对周围组织和器官产生伤害，因此这种方法比较有效并且安全。
五、聚焦超声聚焦超声是一种无创性非热损伤的技术，可以通过声波的作用规范化病理性的血管，达到抑制肿瘤血管新生的效果。
此外，聚焦超声还可以引导药物分子穿透到肿瘤细胞内部，达到治疗肿瘤的目的。
六、临床研究目前，许多肿瘤治疗方案都采用了抑制肿瘤血管新生的策略。
近年来，临床研究取得了不小的进展。
琥珀酸称为一种有力的抑制肿瘤血管新生的化学药物，研究人员发现，在使用这种药物治疗肝癌细胞的研究中，琥珀酸可以抑制肿瘤血管新生并且减少肝癌的生成。
此外，聚焦超声等方式也正在进行大量的临床研究。
血管新生的中医理论浅探
化不 可 见为可 见 ， 化 静 为动 、 化抽 象 为形象 ， 最 大限度 地调 动观 众 积 极性， 激 发观 众学 习兴趣 ， 容 易吸 引患者 的注 意力 ； 解 除 了视力 下 降
的患者 阅读 文字 资料 的不便 ， 适 合 不 同年 龄 、 不 同文 化 程次 患 者 的
示， 试 验 组满 意度 明显高 于对 照组 。
参考 文献 ［ １ ］ 胥少汀． 实用骨科 学［ Ｍ］ ． 人 民军医 出版社， １ ９ ９ ９ ． １ ５ ０ ７ ． ［ ２ ］ 曹伟 新， 李 乐 之． 外科护理学 ［ Ｍ］ ． 北 京： 人 民卫 生 出版 社．
２ ０ ０ ６， ５ ７ ３．
１ ． １ 经络 系统与 血管形 态和 功能
《 灵枢 ・ 血 络论 》 日： “ 血 脉者 ， 盛 坚 横 以赤 ， 上 下无 常处 ， 小 者 如针， 大 者如 筋” 对 于血脉 的描 述 与 血 管 的 解 剖极 为 吻合 。 《 灵 枢
・
经脉 篇 》 ： “ 经 脉十 二 者 ， 伏 行 分 肉之 间 ， 深 而 不见 ……诸 脉 之 浮
以中 医思 维认 识新 生的血 管及 血管 的新 生
１ ． 从 经络 系统 ， 认 识新 生 的血管 ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ祖 国 医学 的古 代 典 籍 中没 有 “ 血管” 一 词 的 明确 的 记 载 ， 然 而
物学 基础结 构而 形成 的具有 特定 的作用 的 （ 行 血气 而营 阴 阳 ， 濡 筋 骨， 利 关节 者等 ） 与现代 医学 生 物学 的诸 多 系统 （ 如循 环 、 神经等 ）
需要； 由骨科 资深 专家 主讲 ， 保证 了健康 教育 的质量 ； 患者 对 随访 管 理 有 良好 的感 觉 才会提 高依 从性 ， 因担任健 康 教育 的专家 深受 患
血管新生和血管生成因子的分子机制研究
血管新生和血管生成因子的分子机制研究血管新生是指新的血管形成，通常与血管生成因子有关。
血管生成因子可促进血管新生和血管壁重建，是一类影响疾病发展和治疗的重要分子。
当前研究表明，许多疾病都与血管新生及其调节机制有关，包括动脉粥样硬化、肾病、心肌缺血、肿瘤等。
一、血管新生的分子机制血管新生的分子机制与多种因素相关，其中最重要的因素是血管生成因子。
血管生成因子可以被分为两类：一类是在发育过程中起重要作用，例如Vascular endothelial growth factor (VEGF) 和Fibroblast growth factor (FGF)，另一类是在成年人组织再生过程中起作用，如Platelet-derived growth factor (PDGF) 和Transforming growth factor beta (TGF-β)。
VEGF是血管生成中发挥最主要作用的成分。
VEGF从成纤维细胞和间充质细胞中释放，刺激内皮细胞的增殖和迁移，并形成新的血管，从而构成了大部分新生血管。
FGF也可以促进内皮细胞的生长和形成新血管，主要在胚胎生长和伤口愈合过程中发挥作用。
PDGF则可以促进成纤维细胞的增生和迁移，并分泌胶原蛋白等重要成分，从而为血管壁提供支撑结构。
TGF-β的主要作用是促进成纤维细胞的增生和胶原蛋白的积累，从而促进伤口愈合和成纤维细胞的增加。
它也可以刺激内皮细胞的增殖，并影响血管形态的重建。
二、血管生成因子的功能和临床应用血管生成因子在心脏病、脑卒中、肾脏疾病和其他疾病的治疗中具有重要作用。
VEGF通过加速新血管的形成和改善微循环而被广泛应用于各种心脏疾病的治疗中。
PDGF在肾脏疾病和心脏病中应用时可以改善肾脏功能和缓解心肌缺血。
FGF在肺部疾病、皮肤和软骨组织再生中也得到应用。
同时，血管生成因子的水平与肿瘤的生长有关，因此在肿瘤治疗中也应用广泛。
VEGF是许多肿瘤的主要促进因素，因此其免疫治疗的研究也受到广泛关注。
血管新生
二、血管新生的分期与方式 （一）分期
1. 初期 许多体内外的刺激使得促血管生成因子分泌增加，在局 部积聚，诱导血管新生。能引起这一变化的刺激有血管损伤、创伤、 缺氧、肿瘤生长、局部炎症反应和某些细胞因子。 2. 增生侵入期 蛋白酶降解细胞外基质(extracellular matrix ECM),松解内皮细胞与周围组织的粘附，内皮细胞增生、迁移和浸 润。
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地鼠颊囊
角膜,CAM ? 角膜,CAM 角膜,CAM 肿瘤,角膜,CAM抑制 角膜,CAM 角膜,CAM ? 角膜 Matrigel*
Tie-2受体主要在胚胎中表达，去除该基因， 可见卵黄囊腔肿大，被主动脉破损、心肌小梁 缺如、脑内大小血管几乎一样粗（提示芽生式 新生受抑制）、神经外培层的血管芽生式长入 受抑制。
血管生成素(angiogenin)
一种相对分子质量141000碱性单链多肽，James 1983 年从腺癌细胞系培养液中提取并纯化，在实验中 表现出强烈的刺激血管新生作用。可由正常细胞、淋巴 细胞和肝细胞生成。是一种非血管内皮细胞源性有丝分 裂原。 特点：不与肝素结合 体内低剂量即可表现出强烈的刺激绒毛膜尿囊膜 （CAM）和兔角膜血管生成活性。
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（一）血管新生诱导因子
分类 多肽类
诱导剂名称 VEGF/VPF, bFGF, PDGF, Angiogenin, Angiopoietin TGFα、β ， G-CSF/GM-CSF, IL-1 等
高级病理生理学 高级病生-血管新生与疾病
1787
Angiogenesis first described by Dr John Hunter
1990s
1800 1971 1989
Several German pathologists observe that some human tumours are highly vascularised, leading to the
Discovery by Napoleone Ferrara and colleagues of possibly the most important
angiogenic factor, VEGF
1Ferrara. Nat Rev Cancer 2002 6 2Folkman. NEJM 1971
VEGF
Smooth Muscle Cells
Basement Membrane
Endothelium
New Lumen Formation
13
Angiogenesis - Vascular Maturation
VEGF
Smooth Muscle Cells
Basement Membrane
Endothelium
Vasculogenesis Formation of blood vessels by differentiation from (hem)angioblasts
4
Angiogenesis and vasculogenesis
5
Key landmarks in understanding angiogenesis
2
Outline
1- Angiogenesis and vasculogenesis 2- Important factors, receptors and signaling pathways 3- Tumor angiogenesis 4- Angiogenesis-related diseases
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（二）血管生成抑制因子
血管新生抑制素(angiostatin) 内皮细胞抑制素(endostatin) 促血管生成素-2(angiopoietin-2） 组织金属蛋白酶抑制剂(TIMPS) 血小板反应蛋白-1(TSP-1) 迁移抑制因子（MIG） PF-4
临床应用研究情况
VEGF：用重组品注入冠脉，血管造影及thallium 成像证明侧支血流增加 FGF：将重组FGF－1直接注射到心肌，12周后造 影grayscale分析证明毛细血管发生增加 促血管生成素－1：促进SMC向微血管壁的移行 NO也有促进血管生成作用，但未进入临床研究
四.血管生成与疾病的发生和防治
血管新生性疾病
血管异常增生的疾病：如肿瘤 血管生成抑制的疾病：冠心病、心肌 梗死
(一)肿瘤的血管新生与抗血管新生治疗
三.血管生成的调控
（一）血管生成诱导因子
血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF) 碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor, bFGF) 促血管生成素-1(angiopoietin-1, Ang-1)与血管 生成素(angiogenin)
肿瘤血管新生机制
VEGF 特异性促进血管内皮细胞分裂、趋化 增加血管通透性→纤维蛋白原外渗→纤维蛋白凝胶体 (血管新生、肿瘤生长的基质) 诱导胶原酶、纤溶酶原激活物生成→血管基质降解、肿 瘤细胞脱落→血管新生、肿瘤转移 表达调节：肿瘤组织内部缺氧→缺氧诱导因子(HIF-1) 生成→VEGF转录(转录水平)
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2. 内皮游走
3.内皮细胞增殖
4.管腔形成
5. 基底膜再形成 周细胞游走形成完整的 微血管结构
（二）血管生成的方式 芽生式 非芽生式
治疗性血管新生的理论依据
在血管阻塞时，缺血局部形成侧枝循环代偿 缺血时机体内促血管新生因子及其受体的表达 上调 但天然的代偿作用不完全Βιβλιοθήκη VEGF蛋白治疗—— 分子搭桥
局部使用，改善血液供应 心肌缺血，心肌梗塞边缘带的挽救，减少心肌梗 塞面积，改善心功能 预防“经皮冠状动脉腔内成形术（PTCA）”后 再狭窄及心肌血管保护 外周血管闭塞性病变 骨折、创伤愈合等
存在问题
基因治疗的安全性：是否忠实长效表达？ 转染率：质粒DNA转染率低，腺病毒转染率高， 但可产生病毒蛋白，有抗原性 血管新生对糖尿病视网膜病变的影响
(三)血管新生与其它疾病
肿瘤生长的分期
血管前期(prevascular phase) 血管期(vascular phase)：肿瘤直径＞2mm后
实体瘤要＞2mm以上，必须要有新生血管的支持 标志—肿瘤组织中毛细血管的进行性生长 新生血管运送氧气和养料、运走代谢产物，使肿瘤 组织迅速增殖
肿瘤血管生长的方式：芽生
二.血管生成的分期与方式
（一）血管生成的分期
初期
增生侵入期
成熟分化期
1. 基底膜破坏
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基底膜分层、 碎裂、消失
胶原酶 (collagenases) 基质金属蛋白酶 (MMP) 尿激酶型纤溶酶 原激活物 (uPA) 整合素v3
(二)缺血性心血管病与治疗性血管新生
治疗性血管新生(therapeutic angiogenesis)： 将促血管新生因子的蛋白质或基因注入体内，促 进缺血局部血管新生与侧支循环，改善组织的血 液供应与功能。
内皮祖细胞具有定向性生长的特点——作为 VEGF的载体，用于基因治疗
EPC的应用
EPC定向性生长，又分泌Ang-1等血管新生诱导 因子，故移植EPC可能成为治疗性血管新生的一 种新方法 已成功应用骨髓干细胞移植治疗下肢缺血、心肌 缺血、脑梗塞 也有报道从外周血和脐血中分离EPC，进行移植 治疗
抑制血管和肿瘤生长——血管新生抑制剂
血管靶向疗法
特异地破坏已存在的血管的疗法
抗肿瘤血管新生治疗的优势
针对血管内皮细胞——遗传特性比较稳定，不 易产生耐药性
针对性强，克服了化疗针对增殖细胞的而引起 机体严重损害的缺点，更具应用价值 直接作用于新生血管，无需穿透到肿瘤深部— —少量药物损失血管，“饿死”大量肿瘤细胞 （大片肿瘤缺血坏死）
肿瘤的血管新生与抗血管新生治疗
肿瘤新生血管的特点
肿瘤的生长依赖血管的新生 与正常毛细血管不同(组织结构、生长过程、组织内分布) 肿瘤血管的生长与肿瘤的种类、恶性程度密切相关
肿瘤的转移、在转移部位的生长有赖于新生血管的形成
缺血/缺氧：通过缺氧诱导因子-1(HIF-1) →增加 VEGF基因转录
2. bFGF
对内皮细胞有趋化性，直接刺激内皮细胞释放 基底膜降解酶，并刺激内皮细胞的迁移和增殖， 形成新血管 其受体存在于多种肿瘤细胞和内皮细胞表面 主要参与血管新生的初期过程
Angiogenesis and Diseases
Department of Pathophysiology，Guangzhou Medical college
Weihua Dong
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Contents
血管生成的概念 血管生成的分期与方式
血管生成的调控 血管生成与疾病的发生和防治
其它疾病与血管新生
创伤愈合 炎症 糖尿病视网膜病变 银屑病 毛细血管瘤 月经失调
五.血管内皮祖细胞(内皮前体细胞，EPC)
EPC
存在于骨髓和外周血，不仅参与胚胎期的血管 发育，也在成年的血管新生中起作用 通过移植EPC促进某些缺血性疾病时的微血管 生长：将人脐血中的EPC移植到后肢缺血的裸 小鼠，能显著增加缺血组织的血流量和微血管 密度
• Flt-1、KDR——表达于血管内皮细胞 • Flt-4——淋巴内皮
VEGF＋受体→受体自身磷酸化
↓ 信号转导
1. VEGF
VEGF的来源：
正常人及动物心肌等低表达，肿瘤细胞表达增加 其中VEGF121和VEGF165在人体内分布最丰富
VEGF表达的有效刺激：
1998年波士顿Tufts心脏中心首次用质粒 phVEGF165治疗5例冠心病患者，经美国NIH和 FDA批准，开始phVEGF165治疗的Ⅰ期临床药理 试验。
已进入临床有条件的应用
需进一步的临床药理评价
基因转移的方法
分为两类：
质粒DNA：将VEGF165的DNA导入体内靶细胞，使其得以 表达，取得治疗效果 病毒性基因转移：用带有目的DNA的复制缺陷性病毒感染 靶细胞，使目的基因持续表达，取得治疗效果。如 缺陷性 腺病毒载体的VEGF165 cDNA
肿瘤血管新生机制
P53 P53突变→细胞增生/凋亡→VEGF表达↑、TSP－1(凝 血酶敏感蛋白—1)表达↓ →“血管生成开关”打开→ 血管新生→细胞增生＞凋亡→肿瘤发展
抗肿瘤血管新生治疗
抗肿瘤血管新生疗法
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一.血管生成的概念
概念
血管系统的形成
血管发生(vasculogenesis)：要发生在胚胎期， 血管由成血管细胞生长形成，是血管从无到有的 过程 血管生成(angiogenesis)：在原来存在的血管 结构基础上通过血管内皮细胞(VEC)的增殖和迁 移长出新血管(capillaries)的过程
VEGF-A(常用VEGF表示)发现早，研究较多，根 据其mRNA的剪切方式可形成七种蛋白异构体：
VEGF121、VEGF145、VEGF148、VEGF165、VEGF183、 VEGF189、VEGF206
1. VEGF
VEGF的受体：
均属酪氨酸激酶 VEGFR-1(Flt-1)、VEGFR-2(KDR)、VEGFR-3 (Flt-4)
1. VEGF
又称血管通透因子(VPF)，对热和酸都相当稳定 的二聚体糖蛋白 特异性作用于血管内皮细胞，促进其增殖、游 走，上调血管新生
1. VEGF
VEGF的分类：
VEGF-A、PIGF、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGFE
VEGF和bFGF的生物学效应
对血管内皮细胞具有显著的促增殖作用，诱导内 皮细胞形成血管 参与肿瘤的生长和发展：促进肿瘤血管新生，增 加血液供应 使肿瘤组织各种蛋白酶及胶原酶分泌增加：降解 血管外基质，利于血管新生；有助于肿瘤组织脱 落，加速肿瘤细胞转移
VEGF蛋白治疗存在问题
VEGF 的生物半衰期短（t1/2＜6min），因此疗 效短暂，需反复给药
给药剂量大、给药次数多
大量全身应用，NO介导血压下降，心率加快等 目前已很少采用
基因治疗——基因转移技术
类风湿关节炎(RA)
病理改变：持久性滑膜炎及血管翳形成
血管翳具有侵蚀性——侵蚀、破坏关节软骨和骨 组织，引起不可逆的关节僵直和功能丧失 RA的滑液中有VEGF的高表达
新生血管形成步骤：①炎症介质激活内皮细胞； ②蛋白酶降解内皮基质；③内皮细胞趋化及新生 血管发生