抗血管生成的意义

迄今为止发现的最重要的调控因子-VEGF
Dvorak HF 及其同事发现了 VPF/VEGF
1983
1989
Ferrara N 等人确认了 VEGF 的重要作用
Ferrara N 等人确认了第一个 VEGF 受体
1992
VEGF也称为VEGF-A，与VEGF受体-2结合ห้องสมุดไป่ตู้ 刺激内皮细胞的生长，是血管形成的关键因子
抗血管生成治疗联合抗细胞增殖治疗 最大限度地控制和杀灭肿瘤
抗血管生成治疗联合抗细胞增殖治疗，互相弥补，最大限度地控制和杀灭肿瘤
存活血管的正常化，血浆渗漏↓ 组织间压↓药物递送↑ 肿瘤血管异常，血浆渗漏↑ 组织压↑，药物递送↓
抗增殖药物仅作 用于肿瘤细胞， 部分细胞可产生 耐药
肿瘤血管退化 切断肿瘤细胞 营养供给
30
治疗前
第12天
组织间压（mm Hg）
26 22 18
14 10
6 2 -2 3 4 5 6
患者
7
8
9
10
11
Willett, et al. Nature Med; 2004,10(2):145–7, 2004
安维汀抑制VEGF抑制血管生成， 持续抑制肿瘤生长
在小鼠模型中，紫杉烷类杀灭细胞后，抗VEGF单抗维持了持久的疗效
抗血管生成对于肿瘤治疗的
重要意义
抗增殖类药物治疗改善了生存但仍然存在不足
传统化疗模式只针对肿瘤细胞，遏制肿瘤细胞增殖
肿瘤血管异常，血浆渗漏↑ 组织压↑，药物递送↓
抗增殖药物仅 作用于肿瘤细 胞，部分细胞 可产生耐药
肿瘤治疗的另一重要环节是 针对肿瘤微环境 抑制肿瘤血管生成
残存的肿瘤细胞继 续得到血供，恢复 生长
抗血管生成联合抗细胞增殖 1 ＋1>2 抗血管生成 肿瘤治疗的新理念
抑制新生和再 生血管的生长 持续抑制残存 和新生肿瘤细胞 残存的肿瘤细胞继 续得到血供，恢复 生长
肿瘤血管生成非常复杂，涉及多种细胞和因子
BMC
PDGF-B
Pericyte
C
Capillary bud Endothelial cells
Other angiogenic factors such as bFGF
VEGF-A
BMC
BMC
Other angiogenic factors VEGF-A
HGF TGFa EGF
A Tumour cells
SDF-1
PDGF-A PDGF-C TGFb
B Stromal cells
Ferrara, et al. Nature;438(7070):967–74
安维汀的抗VEGF治疗效应：肿瘤血管正常化
临床前研究显示：
– 存活血管正常化：利于化疗药物分布 – 安维汀治疗后，肿瘤内伊立替康浓度增加了 46%
5 肿瘤内浓度 4 3 2 1 0
* p<0.09 vs placebo ** p<0.05 vs placebo
20
安慰剂
*
抗VEGF单抗
大血管密度 (number/mm2)
在转移性结直肠癌治疗中 早期应用安维汀，及早阻断肿瘤血管生长
当肿瘤体积大于2mm3时，开始分泌VEGF等因子促使血管生成，使其迅速 生长并转移，因此，在转移性结直肠癌治疗中应早期应用安维汀抗血管生成 治疗，及早阻断肿瘤血管生长，抑制肿瘤生长和转移
肿瘤无血供，仅靠弥散获取 营养时，体积不超过2mm3， 处于静息期
抑制VEGF可使存活的肿瘤血管系统正常化
在肿瘤中，VEGF的高水平可导致血管渗透性过高、组织间压增高，导致传 统抗肿瘤治疗疗效受限。 VEGF抑制可以降低血管渗透性和肿瘤组织间压，使残留肿瘤血管系统的细 胞内间隙及空洞和芽生减少，周皮细胞连接更加紧密，血管形状更加规则。
（A）上皮肿瘤细胞（绿色）和内皮细胞（红色）可见于高度血管化肿瘤的横切面。 （B）在抗VEGF治疗6周后，可在肿瘤中观察到血管退化，坏死区域增加。 （C）中止抗VEGF治疗后3周，较大的高度血管化肿瘤区域已再次形成。箭头表示肿瘤内基质束的血管
VEGF是肿瘤血管生成的关键介导因子
VEGF持续表达在整个肿瘤生长期间起关键作用
VEGF是已知的唯一在整个肿瘤生命周期中表达的血管生成因子 1
－ 微环境中多种因子均通过上调VEGF合成，促使肿瘤血管生成
－ 肿瘤大于2mm3后就分泌VEGF，促使肿瘤血管生成，促进肿瘤生长和转移
VEGF持续表达，始终是血管生成的重要介导因子 2–5
血管生成
Hicklin, Ellis. JCO 2005
安维汀：抑制VEGF产生的3个效应
肿瘤血管退化 存活血管正常化
抑制新生和再生血管生长
Willett, et al. Nat Med 2004
安维汀的抗VEGF治疗效应：肿瘤血管退化
对照组 (生理盐水)
抗VEGF单抗
在移植结直肠腺癌模型中，应用抗VEGF单抗后，可观察到肿 瘤血管体积减小
在结直肠癌肿瘤组织中，VEGF持续过度表达
在结直肠癌中， VEGF-A及VEGFR-2的表达均持续高 表达，贯穿整个肿瘤的发展过程 肿瘤血管生成与预后不良相关
1000 900 800 700
VEGF- A
光密度单位
600 500 400 300
Duke A
200 100 0
Duke B
Duke C
移植NSCLC 1,000 肿瘤体积 (mm3) IgG IgG 对照 + 多西他赛 100
10
B20-4.1 + 多西他赛 1 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Anti-VEGF MAb 多西他赛 (最大有效剂量) 天
GNE. Data on file
早期并持续应用安维汀抗血管生成， 为转移性结直肠癌患者带来超越传统的生存获益
15
** 10
5
0
伊立替康 (µg/g)
H33342 (100ng/g)
Wildiers, et al. Br J Cancer 2003
I期研究显示：安维汀使肿瘤血管正常化
在直肠癌患者中单剂安维汀治疗后显示安维汀使血管正常化
－ 降低微血管密度 － 增加周细胞覆盖 － 组织间压(IFP)从15.4 降至4.8mm Hg（p<0.01）
抑制性抗体
抑制VEGF 的抗体 VEGF 受体
可溶性VEGF 受体 (VEGF-TRAP)
P– P–
–P –P –P –P
抑制VEGF受 体的小分子制 剂(TKIs)
血管生成
1. Hicklin, Ellis. J Clin Oncol 2005;23(5):1011–27; 2. Baka et al. Expert Opin Ther Targets 2006;10(6):867–76; 3. Presta et al. Cancer Res 199757:4593–9; 4. Jain et al. Nat Clin Pract Oncol 2006; 3:24–40; 5. Morabito et al. Oncologist 2006;11(7)753–64; 6. Kerbel. Science 2006; 312(5777):1171–5; 7. Verheul, Pinedo. Nat Rev 2007;7(6):475–85
抑制VEGF可导致现存微血管结构退化
在临床前模型中
– VEGF抑制剂*治疗1天: 腔管关闭，部分血管血流减少，内皮细胞凋亡
（A） 治疗前荧光检测可见肿瘤内血管生成 （B） 治疗1天后，腔管关闭，部分血管血流减少 * VEGF抑制剂: VEGF-Trap and AG013736
1. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005 2. Tong et al. 2004;64:3731-3736; 3. Inai, et al. Am J Pathol 2004; 4Erber, et al. FASEB J 2004
VEGF增加血管通透性，促进异常血管形成
VEGF
细胞外纤维 蛋白胶促进 内皮细胞迁移 组织间压 异常影响O2 和药物递送 低氧环路的 产生，进一步 刺激VEGF生成
野生型小鼠的血管系统
Thurston, et al. Science 1999
VEGF过度表达 小鼠的血管系统
Ferrara, et al. Endocr Rev 1997; Jain. Semin Oncol 2002
– 第7天小血管已消失 (右图)
Yuan, et al. PNAS USA 1996
I期研究显示：安维汀使肿瘤血管退化
一项直肠癌患者的I期研究显示，单剂安维汀注射后能显著降低微血管密度(p<0.05)
治疗前
20 16
第12天
每视野血管数
12
8 4 0 1 2 3 4 5
患者
Willett, et al. Nature Med; 2004,10(2):145–7, 2004
在肿瘤发展的不同阶段均可激活 血管生成2-5
1. Hanahan, Weinberg. Cell . 2000;100(1):57-70; 2. Ferrara Endocr Rev. 2004;25(4):581–611; 3. Hicklin & Ellis. J Clin Oncol. 2005;23(5):1011 –27; 4. Ferrara et al. Nat Rev Drug Discov 2004;3:391–400;5. Bergers, Benjamin. Nat Rev Cancer 2003;3:401–10
持续血管生成是恶性肿瘤的特征之一
自给的生长信号
逃逸凋亡
对抑制生长的信号不敏感
肿瘤 细胞
持续的血管生成 组织侵袭和转移
无限复制的潜力
Adapted from Hanahan, et al. Cell 2000
血管生成是肿瘤发生发展的重要过程
血管生成是贯穿整个肿瘤生长过 程的重要特征1
在多种肿瘤类型中，血管生成与 肿瘤进展相关2-5
VEGF诱导新血管芽生，促进血管生成和疾病进展
肿瘤血管内皮发芽
发芽
VEGF诱导的血管芽生
Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005
VEGF诱导形成的肿瘤血管是异常
正常结肠
结直肠癌附近
肿瘤血管是膨胀的，高度紊乱， 扭曲，缺乏血管分级
不依赖VEGF
依赖VEGF
Konerding et al. Blood Perfusion and Microenvironment of Human Tumors 2002
正常 Duke A Duke B Duke C
正常
Hanrahan, et al. J Pathol, 2003;200:183-194 Sternfeld T, et al. Int J Colorectal Dis.1999;14:272-276. Chen CN, et al. Cancer Res. 2000;60:2892-2897
安维汀精确抑制VEGF，抑制肿瘤血管生成， 持续抑制肿瘤生长和转移
安维汀精确抑制VEGF 是美国FDA第一个批准的抗肿瘤血管生成药物
VEGF VEGF 安维汀 VEGF受体-2 VEGF受体-2 细胞外
内皮细胞 细胞内
主要通过VEGF和VEGF受体-2 的相互作用介导血管生成
血管生成
安维汀抑制细胞外VEGF， 抑制血管生成，而不干扰 VEGF外的其他靶点
－ 随着肿瘤的进一步发展，可能会激活第二条血管生成通路1
VEGF在多种肿瘤中过度表达
－ 肺癌、甲状腺癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌、肾癌、膀胱癌、子宫癌、胶质瘤、 血管瘤、中枢神经系统肿瘤
VEGF诱导形成的肿瘤血管是异常的
－ 阻碍抗肿瘤药物的递送
1. Ferrara. Endocr Rev 2004; 2. Hicklin, Ellis. JCO 2005; 3. Jain. Nat Med 2001. 4. Jain. Science 2005; 5. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 6. McDonald, Baluk. Chest 2005
抑制VEGF可抑制新血管形成
植入前
1
植入后天数
6 9
对照组l
抗VEGF治疗
“血管窗”模型中，肿瘤细胞植入和诱导缺血后的血管新生
Osusky, et al. Angiogenesis 2004
精确靶向VEGF是主要的治疗策略
抑制VEGF的制剂包括1 －抗VEGF 抗体 －可溶性VEGFR －抗VEGF受体抗体 －小分子酪氨酸激酶抑 制剂 (TKIs) 能精确抑制VEGF的制 剂仅抑制VEGF介导的通 路，而对“偏离目标”的 通路没有作用2–4 抑制受体的制剂可能扰 乱非VEGF介导的通路2–7