抗血管生成治疗肺癌：从理论到实践(李凯教授)
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振奋、疑问与期待
（一）振奋：抗血管生成治疗联 合化疗
1 + 1 > 2!
NPYH-16治疗NSCLC
未接受化疗
Baidu Nhomakorabea难治性
王金万，孙燕等，中国肺癌杂志 2005；8:283-290
(二）疑问：
1.联合治疗的最佳剂量、时间和顺序为何? 效应-剂量依赖？效应-时间依赖？
2.如何尽早预测其疗效?
Rapid vascular regrowth in tumors after reversal of VEGF inhibition
3. 黏附分子抑制剂（抑制细胞整合素）
Vitaxin, EMD121974
4. 内皮细胞抑制剂
Endostatin, Angiostatin, Tumostatin, TNP-470, Thalidomide
5. 其他
信号传导抑制剂（TKI、PKC-α抑制剂）、COX-2抑制剂
三、化疗＋抗血管生成治疗：
2008.8.28 （维持治 疗中）
2008.10.2 2（维持治 疗中）
自2008. 10起停止 恩度治疗：
TTP：约 19个月。
2008. 12.25
2009. 2.24 PD
典型病例2.女性，56岁，高分化腺癌。 07-6-20CT显示双肺多发肿物，最大5.3×4.5cm。
治疗时间 用药前
Michael R. Mancuso,1 Rachel Davis,1 Scott M. Norberg,1 Shaun O’Brien,1 Barbara Sennino,1Tsutomu Nakahara,1 Virginia J. Yao,1 Tetsuichiro Inai,1 Peter Brooks,2 Bruce Freimark,3 David R. Shalinsky,4 Dana D.
WANG Jing, HUANG Chun, LI Kai, et al. Changes of activated circulating endothelial cells and survivin in patients with non-small cell lung cancer after antiangiogenesis therapy. Chin Med J. 2008, 121(22):2234-2240
89.5 薄 无 中央
右肺下叶 腺癌 2.2 2.0 1.9 0.1
95.0 薄 无 中央
（周围型）
右肺上叶 肉瘤样癌 4.2 2.8 1.5 1.3
53.6 厚 有 中央
（周围型）
左肺下叶 腺癌 4.8 4.5 4.3 0.2 （周围型）
95.6 薄 无 中央
注：空洞壁以3mm作为判断空洞壁厚薄的标准；空洞壁局限性增厚判定为壁结节。
08.5-08.12
09.1.9
2009.6
2009.8.20
治疗方案
恩度+NP 恩度+NP 艾素+恩度 艾素+恩度 艾素+恩度 艾素+恩度 艾素+恩度 艾素+恩度 一直以单药恩度维持 治疗，1次/2-3个月 最后一次恩度维持治
疗 行Docetaxel单药治
疗
CEA 2.72 2.69
5.61 4.27
(2009.8.13)肿块继续增大
200.7.9. 25 2008.2.27
2008.11.17
2007.12.17
2008.7.24
2009.1.6
2009.3.27
2009.6.1
2009.8.13
TTP（化疗+恩度）：19个月； TTP（恩度维持）：10个月。 末次停药至进展时间：至少3个月。
力图通过检测外周血中Marker早期预测抗血管生成治疗效果的尝试
rh-endostatin临床试验中的观察 （M.D. Anderson 癌症中心）
Wisconsin 癌症中心
原因：体内各种抗血管生成及促血管生成因子为互相拮抗的 动态平衡体系，单独检测某几种因子的变化可能不足以反映 其变化全貌。
目前的检测方法
形态学检测方法
影像学检测
生物标记物的检测
形态学检测方法
1. 血管内皮细胞的形态学检测： （1）微血管密度，MVD； （2）内皮的增生情况； （3）内皮细胞的细胞学参数和有丝分裂比率。 缺点：不能区分已有的和新生的血管；评分受研究者主
观影响；难以动态、连续取材。
2. 肿瘤组织诱导血管生成的检测：该检测方法繁杂，无法 在临床应用。
表2 5例恩度联合NP治疗后出现肺部空洞的疗效评价分析
HRCT
CT 灌注成像
aCECs 变化（/105）
例编号
依据WHO 依据 依据瘤体有 血流量 血管通 血容量 治疗前 治疗后
标准判定 RECIST标 效直径判定
透面积
准判定
1 SD PR PR ND ND ND 261 16 2 SD PR PR 减少 减少 减少 781 74 3 SD PR（近CR） PR（近CR） ND ND ND 150 0 4 PR PR PR 减少 减少 减少 133 11 5 SD SD PR 减少 减少 减少 291 64
VEGF and other signals promote the angiogenic switch in tumours
Small tumour (1–2mm) • avascular • dormant
Larger tumour • vascular • metastatic potential
2.85 2.60 2.50
5.05
DP+恩度
6.37
Cyfra21-1 2.10 3.04 4.92 3.23 2.16 1.82 1.64
3.80 12.3
27.89
疗效观察 双肺多发肿物最大5.3×4.5
（07.6.20）
无
双肺多发肿物最大5.3×5.疗效 SD （07.9.25）
无
双肺多发肿物最大5.7×4.0疗效 SD （07.12.17）
Hu-Lowe,4 and Donald M. McDonald11Cardiovascular Research Institute, Comprehensive Cancer Center, and Department of Anatomy, UCSF, San Francisco, California, USA.
二、抗肿瘤血管生成药物分类
及作用机制
1. 靶向VEGF通路药物
贝伐单抗（Bevacizumab） 范得它尼（Vandetanib, ZD6474） 舒尼替尼（Sunitinib, sutent） 索拉非尼（sorafenib）
2. 细胞外基质降解抑制剂
Marimastat, TIMP, Prinomastat
3. 肿瘤血管超微结构的观察：电镜观察血管铸型。该方法 需铸型，对血管的完整性要求甚高，难以用于临床。
影像学检测
核素肿瘤血管生成成像 彩色多普勒超声 CT灌注成像 对比剂动态增强MRI PET-CT
治疗前
blood volume
permeability
治疗2周期后
blood flow
blood volume
4Department of Research Pharmacology, Pfizer Global Research and Development, San Diego, California, USA
男性，72岁。左肺下叶腺 鳞癌。术后行NP方案2周 期、NC方案1周期。4+个 月后CT检查发现左肺下
5例病理类型均非鳞癌、空洞壁较规则，3例为薄壁、2例厚壁；4例位于瘤体中央、1例偏于 一侧，形态与癌性空洞报道不符（肺癌之空洞壁厚、腔壁不规则、洞腔偏心），提示其可能与抗 血管生成治疗有关。
病例1： 治疗后 右肺下叶椎旁病 灶出现空洞
病例2： 治疗后右 肺上叶贴近胸壁处 病灶出现空洞
黄纯，王柳春，肖建宇，等。重组人血管内皮抑素联合NP方案治疗晚期非小细胞肺癌中肿瘤空 洞形成的意义。中华肿瘤杂志。2008，30(9)：712-15（5）
（三）生物标记物的检测
1. 血管生成调节剂的检测
TGF-β、bFGF、VEGF、 VEGFR等。 缺点：肿瘤组织取材受限，难以动态观测。血清各种因子
的检测可以动态观察，但影响其因素较多。
2. 其它
如K-ras、BRAF、p53突变、血小板反应蛋白-2、肿瘤组织 间质流体压力、组织氧合、CECs， aCECs、 CEPs，等。
叶胸膜下及右肺胸膜下结 节，2.8×2.6 cm。
典型病例1.
07.9.12起行艾素+恩度治 疗，28天为一周期，连续 进行六周期，疗效维持稳 定、临床症状明显缓解。
2007. 10.18
以后继续进行维持治疗， 每2 – 3月一次，病灶始 终维持稳定，生活质量良 好。
2008. 3.7
2008. 6.25
无
双肺多发肿物最大5.4×4.2 疗效 SD （08.2.27）
无
双肺多发肿物最大5.8×4.2 疗效SD （08.4.25）
双肺多发肿物最大5.8×4.0 疗效SD （2008.7.24） （2008.11.17）病灶稳定，SD
（2009.3.27）病灶稳定，SD
（2009.6.9）出现左侧气胸、肿块增大，PD
（07.8.9） 1周期后
（07.8.15-8.29） 2周期后
（07.9.10-9.24） 3周期后
（07.10.26-11.9） 4周期后
（07.12.3-12.17） 5周期后
（08.1.9-1.23） 6周期后
（08.2.13-2.27） 7周期后
（08.3.13-3.27） 8周期后
（08.4.11-4.25）
内皮抑素 Endostatin 的抑瘤试验
？？？？
O’reilly MS, et al. Cell 1997; 88:277-285. Boehm T, et al. Nature 1997;390:404-407.
评价抗血管生成治疗疗效的方法：抗血管生成治疗 的作用并非是肿瘤迅速缩小、而是使之长期稳定， 故评价细胞毒药物疗效的WHO和RECIST标准不一定 适用
治疗中外周血活化血管内皮细胞（CECs)之变化
天津医科大学肿瘤医院收治经病理学和/或细胞学证实为NSCLC的患者79例，单 纯化疗组（组1）32例（其中NP20例、TP12例）、恩度加化疗组（组2）30例（其中 恩度+NP方案24例、恩度+TP方案6例）、手术组（组3）17例。
各组病例活化CECs变化
2Departments of Radiation Oncology and Cell Biology, New York University Cancer Institute, New York, New York, USA.
3Cell-Matrix Inc., a subsidiary of CancerVax, Carlsbad, California, USA.
Angiogenic switch
Results in overexpression of pro-angiogenic signals, such as VEGF
VEGF = vascular endothelial growth factor
Adapted from Bergers G, et al. Nature 2002;3:401–10
表 1 5 例恩度联合 NP 治疗后出现的肺部肿瘤空洞情况
肿瘤最大直径(cm) 空洞最大 有效肿瘤 空洞最大直径/肿
空洞
肿瘤部位 肿瘤病理
空洞壁 壁结节
治疗前 治疗后 直径(cm) 直径(cm) 瘤最大直径(%)
分布
左肺上叶 腺癌 6.6 6.4 4.1 2.3
64.1 厚 有 偏心
（周围型）
右肺上叶 腺鳞癌 1.9 1.9 1.7 0.2 （周围型）
permeability
治疗4周期后
blood flow
抗血管生成治疗后的空洞现象
天津医科大学肿瘤医院总结57例经化疗和/或抗血管生成治疗后肺部病灶中的空洞情况： 2个周期治疗后HRCT显示：28例NP化疗组中未出现病灶内空洞；29例恩度联合化疗组中，5
例治疗后出现肿瘤空洞，占17.2%，均处于非肺门区，直径1.5 cm ~4.3cm，平均2.7cm；3例薄 壁，2例厚壁；4例位于中央、1例位置偏心。
抗血管生成治疗肺癌：从理 论到实践
天津医科大学附属肿瘤医院 肺部肿瘤内科
一、 肿瘤血管生成理论的进展
100多年前，Goldman观察到血管围绕肿瘤 生成的现象。
1971年，Folkman提出肿瘤生长和转移有 赖于新生血管形成。
20世纪80年代，内皮细胞体外培养获得成 功, 并发现了内源性的血管生成促进因子 和抑制因子。
（一）振奋：抗血管生成治疗联 合化疗
1 + 1 > 2!
NPYH-16治疗NSCLC
未接受化疗
Baidu Nhomakorabea难治性
王金万，孙燕等，中国肺癌杂志 2005；8:283-290
(二）疑问：
1.联合治疗的最佳剂量、时间和顺序为何? 效应-剂量依赖？效应-时间依赖？
2.如何尽早预测其疗效?
Rapid vascular regrowth in tumors after reversal of VEGF inhibition
3. 黏附分子抑制剂（抑制细胞整合素）
Vitaxin, EMD121974
4. 内皮细胞抑制剂
Endostatin, Angiostatin, Tumostatin, TNP-470, Thalidomide
5. 其他
信号传导抑制剂（TKI、PKC-α抑制剂）、COX-2抑制剂
三、化疗＋抗血管生成治疗：
2008.8.28 （维持治 疗中）
2008.10.2 2（维持治 疗中）
自2008. 10起停止 恩度治疗：
TTP：约 19个月。
2008. 12.25
2009. 2.24 PD
典型病例2.女性，56岁，高分化腺癌。 07-6-20CT显示双肺多发肿物，最大5.3×4.5cm。
治疗时间 用药前
Michael R. Mancuso,1 Rachel Davis,1 Scott M. Norberg,1 Shaun O’Brien,1 Barbara Sennino,1Tsutomu Nakahara,1 Virginia J. Yao,1 Tetsuichiro Inai,1 Peter Brooks,2 Bruce Freimark,3 David R. Shalinsky,4 Dana D.
WANG Jing, HUANG Chun, LI Kai, et al. Changes of activated circulating endothelial cells and survivin in patients with non-small cell lung cancer after antiangiogenesis therapy. Chin Med J. 2008, 121(22):2234-2240
89.5 薄 无 中央
右肺下叶 腺癌 2.2 2.0 1.9 0.1
95.0 薄 无 中央
（周围型）
右肺上叶 肉瘤样癌 4.2 2.8 1.5 1.3
53.6 厚 有 中央
（周围型）
左肺下叶 腺癌 4.8 4.5 4.3 0.2 （周围型）
95.6 薄 无 中央
注：空洞壁以3mm作为判断空洞壁厚薄的标准；空洞壁局限性增厚判定为壁结节。
08.5-08.12
09.1.9
2009.6
2009.8.20
治疗方案
恩度+NP 恩度+NP 艾素+恩度 艾素+恩度 艾素+恩度 艾素+恩度 艾素+恩度 艾素+恩度 一直以单药恩度维持 治疗，1次/2-3个月 最后一次恩度维持治
疗 行Docetaxel单药治
疗
CEA 2.72 2.69
5.61 4.27
(2009.8.13)肿块继续增大
200.7.9. 25 2008.2.27
2008.11.17
2007.12.17
2008.7.24
2009.1.6
2009.3.27
2009.6.1
2009.8.13
TTP（化疗+恩度）：19个月； TTP（恩度维持）：10个月。 末次停药至进展时间：至少3个月。
力图通过检测外周血中Marker早期预测抗血管生成治疗效果的尝试
rh-endostatin临床试验中的观察 （M.D. Anderson 癌症中心）
Wisconsin 癌症中心
原因：体内各种抗血管生成及促血管生成因子为互相拮抗的 动态平衡体系，单独检测某几种因子的变化可能不足以反映 其变化全貌。
目前的检测方法
形态学检测方法
影像学检测
生物标记物的检测
形态学检测方法
1. 血管内皮细胞的形态学检测： （1）微血管密度，MVD； （2）内皮的增生情况； （3）内皮细胞的细胞学参数和有丝分裂比率。 缺点：不能区分已有的和新生的血管；评分受研究者主
观影响；难以动态、连续取材。
2. 肿瘤组织诱导血管生成的检测：该检测方法繁杂，无法 在临床应用。
表2 5例恩度联合NP治疗后出现肺部空洞的疗效评价分析
HRCT
CT 灌注成像
aCECs 变化（/105）
例编号
依据WHO 依据 依据瘤体有 血流量 血管通 血容量 治疗前 治疗后
标准判定 RECIST标 效直径判定
透面积
准判定
1 SD PR PR ND ND ND 261 16 2 SD PR PR 减少 减少 减少 781 74 3 SD PR（近CR） PR（近CR） ND ND ND 150 0 4 PR PR PR 减少 减少 减少 133 11 5 SD SD PR 减少 减少 减少 291 64
VEGF and other signals promote the angiogenic switch in tumours
Small tumour (1–2mm) • avascular • dormant
Larger tumour • vascular • metastatic potential
2.85 2.60 2.50
5.05
DP+恩度
6.37
Cyfra21-1 2.10 3.04 4.92 3.23 2.16 1.82 1.64
3.80 12.3
27.89
疗效观察 双肺多发肿物最大5.3×4.5
（07.6.20）
无
双肺多发肿物最大5.3×5.疗效 SD （07.9.25）
无
双肺多发肿物最大5.7×4.0疗效 SD （07.12.17）
Hu-Lowe,4 and Donald M. McDonald11Cardiovascular Research Institute, Comprehensive Cancer Center, and Department of Anatomy, UCSF, San Francisco, California, USA.
二、抗肿瘤血管生成药物分类
及作用机制
1. 靶向VEGF通路药物
贝伐单抗（Bevacizumab） 范得它尼（Vandetanib, ZD6474） 舒尼替尼（Sunitinib, sutent） 索拉非尼（sorafenib）
2. 细胞外基质降解抑制剂
Marimastat, TIMP, Prinomastat
3. 肿瘤血管超微结构的观察：电镜观察血管铸型。该方法 需铸型，对血管的完整性要求甚高，难以用于临床。
影像学检测
核素肿瘤血管生成成像 彩色多普勒超声 CT灌注成像 对比剂动态增强MRI PET-CT
治疗前
blood volume
permeability
治疗2周期后
blood flow
blood volume
4Department of Research Pharmacology, Pfizer Global Research and Development, San Diego, California, USA
男性，72岁。左肺下叶腺 鳞癌。术后行NP方案2周 期、NC方案1周期。4+个 月后CT检查发现左肺下
5例病理类型均非鳞癌、空洞壁较规则，3例为薄壁、2例厚壁；4例位于瘤体中央、1例偏于 一侧，形态与癌性空洞报道不符（肺癌之空洞壁厚、腔壁不规则、洞腔偏心），提示其可能与抗 血管生成治疗有关。
病例1： 治疗后 右肺下叶椎旁病 灶出现空洞
病例2： 治疗后右 肺上叶贴近胸壁处 病灶出现空洞
黄纯，王柳春，肖建宇，等。重组人血管内皮抑素联合NP方案治疗晚期非小细胞肺癌中肿瘤空 洞形成的意义。中华肿瘤杂志。2008，30(9)：712-15（5）
（三）生物标记物的检测
1. 血管生成调节剂的检测
TGF-β、bFGF、VEGF、 VEGFR等。 缺点：肿瘤组织取材受限，难以动态观测。血清各种因子
的检测可以动态观察，但影响其因素较多。
2. 其它
如K-ras、BRAF、p53突变、血小板反应蛋白-2、肿瘤组织 间质流体压力、组织氧合、CECs， aCECs、 CEPs，等。
叶胸膜下及右肺胸膜下结 节，2.8×2.6 cm。
典型病例1.
07.9.12起行艾素+恩度治 疗，28天为一周期，连续 进行六周期，疗效维持稳 定、临床症状明显缓解。
2007. 10.18
以后继续进行维持治疗， 每2 – 3月一次，病灶始 终维持稳定，生活质量良 好。
2008. 3.7
2008. 6.25
无
双肺多发肿物最大5.4×4.2 疗效 SD （08.2.27）
无
双肺多发肿物最大5.8×4.2 疗效SD （08.4.25）
双肺多发肿物最大5.8×4.0 疗效SD （2008.7.24） （2008.11.17）病灶稳定，SD
（2009.3.27）病灶稳定，SD
（2009.6.9）出现左侧气胸、肿块增大，PD
（07.8.9） 1周期后
（07.8.15-8.29） 2周期后
（07.9.10-9.24） 3周期后
（07.10.26-11.9） 4周期后
（07.12.3-12.17） 5周期后
（08.1.9-1.23） 6周期后
（08.2.13-2.27） 7周期后
（08.3.13-3.27） 8周期后
（08.4.11-4.25）
内皮抑素 Endostatin 的抑瘤试验
？？？？
O’reilly MS, et al. Cell 1997; 88:277-285. Boehm T, et al. Nature 1997;390:404-407.
评价抗血管生成治疗疗效的方法：抗血管生成治疗 的作用并非是肿瘤迅速缩小、而是使之长期稳定， 故评价细胞毒药物疗效的WHO和RECIST标准不一定 适用
治疗中外周血活化血管内皮细胞（CECs)之变化
天津医科大学肿瘤医院收治经病理学和/或细胞学证实为NSCLC的患者79例，单 纯化疗组（组1）32例（其中NP20例、TP12例）、恩度加化疗组（组2）30例（其中 恩度+NP方案24例、恩度+TP方案6例）、手术组（组3）17例。
各组病例活化CECs变化
2Departments of Radiation Oncology and Cell Biology, New York University Cancer Institute, New York, New York, USA.
3Cell-Matrix Inc., a subsidiary of CancerVax, Carlsbad, California, USA.
Angiogenic switch
Results in overexpression of pro-angiogenic signals, such as VEGF
VEGF = vascular endothelial growth factor
Adapted from Bergers G, et al. Nature 2002;3:401–10
表 1 5 例恩度联合 NP 治疗后出现的肺部肿瘤空洞情况
肿瘤最大直径(cm) 空洞最大 有效肿瘤 空洞最大直径/肿
空洞
肿瘤部位 肿瘤病理
空洞壁 壁结节
治疗前 治疗后 直径(cm) 直径(cm) 瘤最大直径(%)
分布
左肺上叶 腺癌 6.6 6.4 4.1 2.3
64.1 厚 有 偏心
（周围型）
右肺上叶 腺鳞癌 1.9 1.9 1.7 0.2 （周围型）
permeability
治疗4周期后
blood flow
抗血管生成治疗后的空洞现象
天津医科大学肿瘤医院总结57例经化疗和/或抗血管生成治疗后肺部病灶中的空洞情况： 2个周期治疗后HRCT显示：28例NP化疗组中未出现病灶内空洞；29例恩度联合化疗组中，5
例治疗后出现肿瘤空洞，占17.2%，均处于非肺门区，直径1.5 cm ~4.3cm，平均2.7cm；3例薄 壁，2例厚壁；4例位于中央、1例位置偏心。
抗血管生成治疗肺癌：从理 论到实践
天津医科大学附属肿瘤医院 肺部肿瘤内科
一、 肿瘤血管生成理论的进展
100多年前，Goldman观察到血管围绕肿瘤 生成的现象。
1971年，Folkman提出肿瘤生长和转移有 赖于新生血管形成。
20世纪80年代，内皮细胞体外培养获得成 功, 并发现了内源性的血管生成促进因子 和抑制因子。