2020抗血管生成联合免疫治疗治疗策略的探讨(强烈推荐)

安维汀联合Atezolizumab的原理
肿瘤免疫联合的目标，最大化免疫系统清除肿瘤的潜力
Atezolizumab和bevacizumab的互补作用体现在肿瘤免疫循环中的四个方面：
Bevacizumab, 通过阻断VEGF介导的对树 突细胞成熟的抑制，使得结合肿瘤抗原的 T细胞更有效地启动和活化(抗原识别)1–7
Bhattarai P,et al. Nanoscale. 2018 Mar 12. Poon RT,et al. J Clin Oncol. 2001 Feb 15;19(4):1207-25.
血管生成在肿瘤免疫治疗中的作用
wenku.baidu.com
VEGF影响肿瘤免疫循环的多步骤，并可导致免疫逃逸
Step 2
VEGF削弱DC细胞成熟， 导致T细胞启动减少
Bev联合atezo治疗 可增加MHC-I水平 升高，MHC-I升高 意味着CD8+T细胞
3. Priming and activation (APCs & T cells)
4. Trafficking of T cells to tumors (CTLs)
Step 5
VEGF促进肿瘤新生血管的形成，阻 碍T细胞肿瘤浸润并导致T细胞死亡
Lymph node
Blood vessel
5. Infiltration of T cells into tumors (CTLs, endothelial cells)
(CTLs, cancer cells)
7. Killing of cancer cells (Immune & cancer cells)
Steps 6-7
VEGF刺激骨髓源性抑制细胞(MDSC) 的扩增，导致免疫抑制肿瘤微环境并
抑制抗癌免疫应答
Chen DS, Mellman I. Immunity. 2013;39:1-10; Hegde PS, et al. Semin Cancer Biol. 2017. doi: 10.1016/j.semcancer.2017.12.002.
Bevacizumab，正常化肿瘤血管结构，促 进T细胞浸润进入肿瘤(细胞招募)1,7–13
Bevacizumab ， 降 低 髓 源 性 抑 制 细 胞 (MDSCs)和调节性T细胞的(Treg)活性，重塑 肿瘤微环境，从免疫抑制改变为免疫许可 模式(重塑微环境)1,7,14–17
Atezolizumab ， 通 过 T 细 胞 介 导 的 肿 瘤 细胞杀伤进而恢复抗肿瘤免疫功能， Avastin的VEGF介导的免疫调节作用将 进一步增强 (免疫功能恢复)7,18–20
抗血管生成联合免疫治疗策略的探讨
主要内容
机制 抗血管生成联合免疫机制 疗效 Impower150研究解读 未来 更多模式探索
血管生成参与肿瘤发生、发展及转移的全过程
肿瘤前期
无血管期
恶性肿瘤
血管形成 开关开启
肿瘤生长
肿瘤血管化
血管侵犯
肿瘤细胞 侵犯血管
静息微转移
远端器官种植
明显转移灶
继发血管形成
血管形成在肿瘤发生、发展及转移过程中发挥关键作用
Lieu et al., ESMO, 2014.
安维汀联合Atezolizumab增加CD8+T细胞及相关因子水平
bev+atezo治疗后(A)
CD8+T细胞(B)
CD8 IHC()与治疗前相比改变的 倍数
患者编号
MHC I (C)
Bev联合atezo治疗 可抑制血管生成， 同时增加T细胞水
平
MHC I (H score)
安维汀联合Atezolizumab显著抑制肿瘤生长
Cloudman melanoma小鼠移植瘤模型
MC38 CRC小鼠移植瘤模型
肿瘤体积(mm3) 肿瘤体积(mm3)
天
抗PD-L1治疗联合抗血管治疗 显著增加肿瘤抑制作用
天
抗PD-L1治疗联合抗血管治疗/化疗 显著增加肿瘤抑制作用
安维汀联合PD-L1抑制剂：重塑肿瘤免疫微环境
MDSC：髓源性抑制细胞；Treg：调节性T细胞；VEGF：血管内皮生长因子
1. Ferrara, et al. Nat Rev Drug Discov 2004; 2. Gabrilovich, et al. Nat Med 1996; 3. Gabrilovich, et al. Blood 1998; 4. Oyama, et al. J Immunol 1998; 5. Guermonprez, et al. Annu Rev Immunol 2002; 6. Villadangos and Schnorrer. Nat Rev Immunol 2007; 7. Chen and Mellman. Immunity 2013; 8. Griffioen, et al. Blood 1996; 9. Griffioen, et al. Cancer Res 1996; 10. Goel, et al. Physiol Rev 2011; 11. Motz, et al. Nat Med 2014; 12. Hodi, et al. Cancer Immunol Res 2014; 13. Wallin, et al. Nat Commun 2016; 14. Gabrilovich and Nagaraj. Nat Rev Immunol 2009; 15. Huang, et al. Cancer Res 2006; 16. Ko, et al. Clin Cancer Res 2009; 17. Kusmartsev, et al. J Immunol 2008; 18. Herbst, et al. Nature 2014; 19. Chen, et al. Clin Cancer Res 2012; 20. Zou and Chen. Nat Rev Immunol 2008
2. Cancer antigen presentation (dendritic cells / APCs)
1. Release of cancer cell antigens
(cancer cell death)
Tumor
6. Recognition of cancer cells by T cells