肿瘤血管生成抑制剂

·1994·
化
学
进
展
第 22 卷
3. 3 4 5 5. 1 5. 2 5. 3 6 7
Others Miscellaneous angiogenesis inhibitors Questions needed to be considered Mechanism of angiogenesis Resistance of angiogenesis inhibitors Clinical study design Future directions Conclusion
开发前景 。 本文将 TAI 基于其作用机理大致分为间接肿瘤 血管生成抑制剂， 直接肿瘤血管生成抑制剂和其他 途径肿瘤血管生成抑制剂三类
［ 6］
进行介绍 。
2
间接肿瘤血管生成抑制剂
间接肿瘤血管生成抑制剂主要通过选择性地抑
制一种或几种促血 管 生 成 因 子， 或通过阻断促血管 生成因子的下游信号通路而发挥作用 。 大量研究结 果证明血管内皮细胞 生 长 因 子 （ VEGF ） 和 血 管 生 成 素（ angiopoietin ，Ang ） 等 在 肿 瘤 组 织 中 通 常 会 过 度 表达， 并在促进肿瘤血管生长过程中发挥重要作 用
。
从 2004 年贝伐单 抗 被 FDA 批 准 作 为 首 个 TAI 上市， 到目前已有包括索拉非尼 、 苏尼替尼和来那度 胺等多个 TAI 进入 临 床 应 用 。 另 外， 我国科学家研 制出 的 重 组 人 血 管 内 皮 抑 制 素 恩 度 也 于 2005 被 批 准上市 。 通过将这些药物与传统放疗或化疗联合使 用， 可延长 患 者 的 生 存 期 。 TAI 有 着 广 阔 的 研 究 和
第 10 期
［ 2， 7 — 10 ］
1
引言
癌症是严重威 胁 人 类 健 康 最 主 要 的 疾 病 之 一 。
目前， 癌症的治疗主要手段分为三类： 手术治疗 、 放 射治疗和化学治 疗
［ 1］
。 其 中， 手术治疗和放射治疗
。 目前间 接 肿 瘤 血 管 生 成 抑 制 剂， 尤其是
同为局部疗法 。 早期无转移的癌症在手术后常可达 到根治的目的， 但如果癌变已经进入中晚期， 癌细胞 则 此 时 术 后 易 复 发。 放 射 疗 法 主 要 已在体内扩散， 应用在难以进行手术治疗的局部癌症 。 放射治疗的 缺点是采用的放射 线 在 杀 死 癌 细 胞 的 同 时， 也杀死 易诱发感染和其他并发症， 甚至导致肿 了正常细胞， 瘤复发 。 传 统 化 学 疗 法 不 仅 可 以 杀 死 局 部 的 癌 细 且能杀伤全身的转移病灶， 但其对正常细胞存在 胞， 严重的毒性 。 另外， 因为癌细胞突变产生的耐药性， 在化疗后癌症仍易复发 。 1971 年， Folkman 等［2 ］提 出 实 体 肿 瘤 的 生 长 和 由此人们认识到肿瘤血 转移依赖于新生血 管 生 成， 侵袭和转移等过程密切相 管 生 成 与 肿 瘤 生 长、 关
［ 13 ， 14 ］
。 目前此类药物中已有 4 种成功上市 。 生物大分子抑制剂
2. 1. 1
贝伐单 抗 （ bevacizumab ） 是 一 种 重 组 人 源 化 抗 VEGF 单克隆抗体， 它 能 够 通 过 与 VEGF-A 的 结 合， 阻断 VEGF-A 与 VEGFR 的 结 合， 从 而 抑 制 VEGF / VEGFR 信 号 通 路［15 ］。 贝 伐 单 抗 在 2004 年 获 得 FDA 批准与化学药物 联 合 使 用， 作为治疗转移性结 为第一个成功上市的抗肿瘤血 直肠癌的一线药物， 管生成药物 。 但是仅抑制 VEGF-A 的作用可能会导致肿瘤细 胞释放大量 其 他 类 型 促 血 管 生 成 因 子， 如 PlGF 和 FGF 等， 从 而 促 使 肿 瘤 血 管 生 成。这 种 现 象 被 称 为
Contents
1 2 2. 1 Introduction Indirect angiogenesis Inhibitors Inhibitors of VEGF / VEGFR signaling
收稿： 2010 年 1 月，收修改稿： 2010 年 4 月
* 教育部留学回国人员科研启动基金资助项目（ 2007 ） 和江苏省高校 青蓝工程 资助项目（ 2008 ） Corresponding author e-mail ： xyg64@ 126. com
第 22 卷 第 10 期 2010 年 10 月
化
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PROGRESS IN CHEMISTRY
Vol. 22 No. 10 Oct. ，2010
肿瘤血管生成抑制剂
董 缙 姚硕蔚 徐云根

*
（ 中国药科大学药物化学教研室 摘 要
பைடு நூலகம்
南京 210009 ）
肿瘤血管生成的药物治疗是当前有关肿瘤的热点研究领域 ， 目前 已 经 有 数 种 肿 瘤 血 管 生 成 抑
［ 11 ］
。 其 中，
VEGFR2 是最重 要 的 促 进 内 皮 细 胞 增 殖 和 分 化 信 1 表 现 为 双 重 作 用； VEGFR3 号传 导 蛋 白； VEGFR则参与胚胎发生的中期并与淋巴管生成有关
［ 12 ］
。 进一步 地， 人们提出以肿瘤血管生成为靶
。
点， 通 过 肿 瘤 血 管 生 成 抑 制 剂 （ tumor angiogenesis inhibitors ，TAI ） 抑 制 或 破 坏 肿 瘤 血 管 生 成， 切断肿 “饿死 ” 瘤营养来源而 肿瘤的癌症新疗法 。 由于肿瘤血管与正常血管相比所存在的特殊 性， 理想的 TAI 应当 具 有 高 效 、 低 毒、 无耐药性并且 抗瘤谱更广等特点 。 （ 1 ） 正常血管通常处于静止状 态而肿瘤血管内皮 细 胞 处 于 高 度 生 长 状 态， 这意味 着作用于肿瘤血管的药物选择性会更高， 毒性更小； （ 2 ） 肿瘤血管细胞基因组稳定， 不易产生多药耐药； （ 3 ） 各种肿瘤其血 管 内 皮 细 胞 差 异 较 小， 因此针对 肿瘤血管的同一药物可能对不同肿瘤均有疗效
Tumor Angiogenesis Inhibitors
Dong Jin Yao Shuowei Xu Yungen
（ Department of Medicinal Chemistry ， China Pharmaceutical University ，Nanjing 210009 ，China ） Abstract At present ，drug inhibition of angiogenesis has become a hot topic in the treatment of tumor and
several tumor angiogenesis inhibitors （ TAIs ） have been marketed. TAIs can suppress tumor growth and metastasis ， and even induce tumor regression. Research and development on TAIs holds the promise of supplying drugs with high potency ，low toxicity and broad-spectrum antitumor activity for tumor patients. This review summarizes recent research progress in TAIs. First of all ，indirect TAIs are introduced. Among indirect TAIs ，VEGF inhibitors are the most successful TAIs currently. Secondly ， direct TAIs ， which are unlikely switch on the angiogenic rescue program ， are introduced. Thirdly ， in the miscellaneous TAIs part ， thalidomide and its derivatives ， whose mechanisms of activity have not been defined well ，are described in detail. Finally ，several problems encountered in the research and development of TAIs ，such as challenge from novel theory of anti-angiogenenic therapy and resistance ，are analyzed and discussed ，and future research directions are pointed out. Key words tumor ； angiogenesis inhibitor ； VEGF ； bevacizumab 2. 2 3 3. 1 3. 2 Inhibitors of angiopoietin-Tie signaling Direct angiogenesis inhibitors Metronomic chemotherapy Inhibitors of endothelial-specific integrin / survival signaling
［ 3， 4］
作用于 VEGF / VEGFR （ 血 管 内 皮 细 胞 生 长 因 子 受 体） 信号通路的药物是发展最快的一类 TAI 。 2. 1 作用于 VEGF / VEGFR 信号通路的药物 VEGF 是 人 体 内 的 一 类 糖 蛋 白， 人 类 的 VEGF 家族包括 VEGF-A ，-B ，-C ，-D ，-E 和 PlGF 。 VEGF 能选择性 地 作 用 于 VEGF 受 体 （ VEGFR ） 。 VEGFR 1 （ Flt是一类 酪 氨 酸 激 酶 跨 膜 蛋 白， 包 括 VEGFR1 ） ，VEGFR2 （ KDR ） 和 VEGFR3 （ Flt4 ） ［9 ］。 VEGF 通过与 VEGFR 的 结 合， 使 VEGFR 构 象 发 生 改 变， 并导致受体二聚化， 其胞内段的酪氨酸位点发生自 磷 酸 化， 激活下游的信号传导通路
［ 5］
VEGF 及 其 受 体 在 肿 瘤 的 大量研究 结 果 显 示， 生长和 转 移 中 起 关 键 作 用， 可以通过阻断或干扰 VEGF / VEGFR 信号 传 导 通 路 来 抑 制 肿 瘤 生 长［13 ］。 VEGF / VEGFR 信 号 传 导 通 路 抑 制 剂 主 要 包 括 抗 VEGF 抗 体， 抗 VEGFR 抗 体 或 酪 氨 酸 激 酶 抑 制 剂 等
甚至使肿瘤消退 ， 此类药物的研究开发可为肿 制剂上市 。 肿瘤血管生成抑制剂能够抑制肿瘤的生长和转移 ， 瘤患者提供高效 、 低毒且抗瘤谱更广的药物 。 本文综述了近年来血管生成抑制剂的研究进展 ， 首先介绍了间 此类药物中作用于血管内皮细胞生长因子受体信号通路的药物 是 目 前 最 成 功 的 一 类 血 接血管生成抑制剂 ， 管生成抑制剂 ； 其次介绍了直接血管生成抑制剂 ， 使用这类药物更有可能避免间接抑制剂所引起的血管生成 援救反应 ； 然后在其他途径肿瘤血管生成抑制剂部分 ， 本文详细介绍了作用机制尚不明确的沙利度胺及其衍 生物 ； 最后 ， 本文分析讨论了这类药物开发所遇到的一些问题 ， 如抗血管生成治疗新理论的挑战和耐药性等 ， 并指出了未来发展方向 。 关键词 肿瘤 血管生成抑制剂 VEGF 贝伐单抗 281X （ 2010 ） 10199310 文章编号 ： 1005中图分类号 ： Q5 ； TQ46 文献标识码 ： A