天然产物提取分离鉴定方法总结(史上最全整理本版)

生物碱(alkaloids)
木脂素(lignans) 萜类(terpenes)
黄酮(flavonoids)
香豆素(coumarin) 皂苷(saponins)
蒽醌(anthraquinones) 挥发油(volatile oils)等
大分子化合物是无效成分 多糖(polysaccharides) 蛋白质 (proteins) 鞣质(tannins)等.
OH
O O N OMe
MeO
N R HO
OAc COOMe
OMe 小檗碱 (berberine) 抗菌消炎
R=CH3 长春碱 (vinblastine) R=CHO 长春新碱 (vincristine) 抗肿瘤
(2). 以天然药物中活性成分为先导化合物开发新药
CH3
O O O O O 青蒿素 （arteannuin) 水溶性和油溶性均不好
RO
Scutellaria baicalensis
黄芩
HO OH O
黄芩苷 R=GlcA 黄芩素 R=H
1.2.3 为中药质量标准的制定、中药炮制提供科学依据 中药的质量取决于化学成分,产地、气侯、环境、采 收季节、炮制等均可影响化学成分。
1.2.4 扩大药源
O O N OMe OMe 小檗碱 (berberine) 抗菌消炎
-CH2-CH2-CH-CHO
-CH-CH2OH
-CH=CH-
先氧化成羟基，然后再脱水形成双键。
2.1.2 酚类 (phenols) COOH CH3-CO-SCoA + 3 CH2-CO-SCoA CH3-CO-CH2-CO-CH2-COCH2-CO----EnZ
O CO EnZ O O CH3
研究内容： 结构特点，理化性质，提取分离，结构测定，生合成途径
1.2 学习本学科的目的 1.2.1 开发新药 （1）. 直接从天然药物中发现新药
OH CH3 H NHCH3 麻黄碱 (ephedrine) 止咳平喘
N N H COOMe N H
MeO
N H H H MeOOC
N H OOC OMe 利血平 (reserpine) 降压药 OMe OMe OMe
CH3CO-ACP
COOH CH2CO-ACP
丙二酸单酰酸性磷酸酯
乙酰酸性磷酸酯 Acid phosphatase ACP
ATP adenosine triphosphate三磷酸腺苷 ADP adenosine diphosphate二磷酸腺苷
缩合 (condensation condn.)
CH3COCH2CO-ACP
(苯甲酸,苹果酸,乳酸,没 食子酸等)
1575年《医学入门》(李挺著)，《本草纲目》
五倍子
没食子酸
1711年《集验方》（李遵著） 樟脑的制备方法， 由马可勃罗将这一方法传到西方
1.3.2 结构测定和发现新化合物的速度越来越快
各种波谱技术如 NMR，2DNMR，MS，Hr-MS等和 分离技术如HPLC、反相填料、分子筛等的飞速发展，使 天然药化的研究速度大大加快
萘和蒽醌类生合成途径与酚类相似，由乙酰辅酶A出发延伸碳链形， 聚酮，再经不同途径环合而成。
1 acetyi CoA + 6 malonyl CoA
1 acetyl CoA + 7 matonyl CoA
torachrysono
O O O O O ( O O
H3CO CH3 O
O ) EnZ
OH
O
OH
2.4 氨基酸途径(amino acid pathway)
萜类和甾体类生物碱由甲戊二羟酸途径生成，其 余生物碱均由氨基酸途径生成.
作为生物碱前体的脂肪族氨基酸有鸟氨酸(ornithine)，赖氨酸(lysin)(基本上是来自于TCA循环及解 糖途径中形成的-酮酸经还原氨化(transamination) 后生成的。
天然药物化学
中南大学药学院 周应军
第一章
1. 1.1
总论
Chapter 1 Introduction
绪论 （Introduction) 本学科的性质和讲授的内容
中药
草药
中医传统用药
民间用药
天然药物 植物药， 动物药， 矿物药， 海洋药
植物化学 （phytochemistry) 中草药成分化学 （chemistry of constituents of Chinese traditional drugs and herbs） 中药化学 （chemistry of Chinese traditional drugs ) 天然药物化学 （ chemistry of natural drugs )
OH R= CH2CH2 非那罗辛 3～10倍 R= CH2CH=C(CH3)2 镇痛新 1／3 毒副作用小
普鲁卡因 (procaine) 局麻药
1949-1981年我国共研制新药104种 天然药物中活性成分和结构修饰物 61种占58.6％ 创制新药64种 天然药物中活性成分18种 另外还有一些结构修饰物如蒿甲醚，β-甲基地高辛，溴 化异丙东莨菪碱等。
H3C N COOCH3 O
N
OH
O
OH
O H 可卡因 (cocaine, 古柯叶) 局麻药
吗啡 （morphine) 止痛，成瘾，耐药性， 呕吐，便秘
R
O O O O
N CH3 CH3
H2N
COOCH2CH2N(Et)2
OCH3 蒿甲醚 （artemether) 油溶性注射剂 抗女效价高，原虫转阴快
CH3
大黄素甲醚 (physcion)
决明子中成分的生合成途径
2.2 甲戊二羟酸途径 (mevalonic acid pathway , MVA) 萜类和甾体类化合物
单萜，倍半萜和二萜头尾相连， 三萜和四萜尾尾相连。
经氧化，还原，脱羧，环合， 重排等。
2.3 桂皮酸途径(cinnamic acid pathway)及莽草酸途 径(shikimic acid pathway)
CH3CH2CH2COCH2CO-ACP reduce CH3CH2CH2CH2CH2CO-ACP
CH3(CH2)nCOOH
n=偶数
偶数脂肪酸 奇数脂肪酸 支链脂肪酸
起始物质为乙酰辅酶A 起始物质为丙酰辅酶A 起始物质为异丁酰辅酶A， -甲基丁酰辅酶A， 甲基丙二酸单酰辅酶A等。
不饱和脂肪酸生合成途径有几条，但以下列途径为主.
英文期刊

J. Org. Chem ； Tetrahedron ； Tetrahedron letter ； J. Med. Chem. ； Aust J Chem ； planta Medica；J. American Chemical Soc.； J. Natural products ； Chin Chem Lett ； Indian J Chem； J. Phytochemistry； Chem. Pharm.Bull; Pharmzie; J Chem Soc
R H O C O CHHale Waihona Puke BaiduOH
R=H 莨菪碱 (hyoscyamine)，狂躁 R=OH 东莨菪碱 (scopolamine) 麻醉，镇静 东莨菪碱加杜冷丁 洋金花 (Datura metel)
功能主治:清热解毒，抗菌 消炎等
成分: 黄芩苷(baicalein)， 黄芩素(baicalin)等
黄芩苷代谢后才可吸收，黄芩 素在体内吸收迅速
Coptis chinensis
黄连
Phellodendron amurense
黄柏
Berberis sargentiana
三颗针
1.3 本学科的发展历史和进展
1.3.1 我国是最早进行天然药物化学研究的国家 1769年瑞典化学家，药师K. W. Schelle 酒石
(酒石酸氢钾)
钙盐
H2SO4
酒石酸
2.1 醋酸-丙二酸途径 (acetate-malonate pathway ， AA-MA)
脂肪酸，酚类，蒽醌等由这一途径生成。 2.1.1 脂肪酸类生合成途径 (fatty acid) COOH ATP ADP CH2CO-SCoA CH3CO-SCoA
乙酰辅酶A Acetylcoenzyme-A 丙二酸单酰辅酶A Malonyl coA
O
O
EnZ
O
CH3 O O
EnZ O
(聚酮类 polyketide)
CH3
O
OH COOH HO CH3
HO
OH C O CH3
HO
O O C O CH3
OH
苔色酸（间苯二酚型）
乙酰间苯三酚 （间苯三酚型）
四乙酸乙酯(内酯型)
2.1.3 萘和蒽醌类 (naphthalene and anthraquinones)
1.3.6 需要注意的几个问题
(1) 有效成分和活性成分的概念不同。 (2) 天然药物中真正搞清有效成分的并不多。
(3) 许多中药中搞出的活性成分并不代表整个中药的药 效。
(4) 有些成分在某些中药中是有效成分，在另一些中药 中则不是有效成分。
1.4 本学科的参考书目




参考教材： 徐任生编 天然产物化学 林启寿 中草药化学成分 植物化学 中文期刊： 药学学报 药物化学杂志 有机化学 中国药学杂志 中草药 天然产物研究与开发 云南 植物研究 中成药 化学学报 中国药科大学学报 沈阳药科大学学报
具有C6,C6-C1,C6-C2,C6-C3骨架的化合物苯丙素类(phenylpropanoids)， 香豆素类(coumarins)，木脂素类(lignins)，木质体类(lignans)。由于莽草酸 不仅是桂皮酸的前体，还是酪胺酸、色氨酸等芳香酸的前体，后者又与生物碱生 合成密切相关，故不称为莽草酸途径。
2.生物合成 (biosynthesis) 一次代谢产物 (primary metabolites) 植物机体生命活动不可缺少的物质如蛋白质，脂质， 核酸等称为一次代谢产物.
二次代谢产物 (secondary metabolites)
对植物机体生命活动不起重要作用，且并非所有植物 均有的物质如生物碱，香豆素，黄酮，蒽醌等称为二次代谢 产物。 主要生合成途径 (1) C2单位(醋酸单位) ：如脂肪酸，酚类，苯醌，聚 酮类等。 (2) C5单位(异戊烯单位）：如 萜类，甾体类等。 (3) C6单位 ：如香豆素，木质素等类。 (4)氨基酸单位 ：如生物碱等。 (5) 复合单位
1.3.3 向内源性生物活性成分，微量，水溶性，不安定成分 进军
OH
CH2OH
HO OH HO OH O
蚕蛾虫 (bombykol)
10-10 ug/ml 具有明显的生物活性 蜕皮激素 (ecdyson) 从500Kg蚕蛹中得到 从50万头雌蚕蛾中得到12mg 25mg
1.3.4 向高分子化合物进军 人参多糖，猪苓多糖，黄芪多糖，天花粉等 1.3.5 有效成分和无效成分的概念在发生变化 过去认为小分子化合物才是有效成分
(3). 从有效部位中开发原二类中药新药（现中药新药 第五类）
1.2.2 降低毒性，提高疗效，科学化用药 功能主治: 抗肿瘤 副作用: 心跳加快等 成分: 长舂碱， 长春新碱等70余种生物碱 剂量: 长舂花 1Kg/日， 长春新碱 1mg/周
(catharanthus roseus)
长舂花
西汉末年华佗使用的“麻沸散”中的 主要药物： N CH3
时间
发现的新生物碱
950个 1107个 3443个 6000个 相当于前100年的总数 相当于前10年的3倍
1952年以前 1952-1962年 1962-1972年 1972-1989年
过去确定结构需做化学降解、衍生物制备等，消耗大量样品。 现在分子量<1500，2mg 样品，数天就可确定结构，并可确定 相对构型。X-衍射(X-ray crystal analysis)，一粒单晶，数天 就可确定结构。
CH3 N
MeO
OH O
N H H H MeOOC
N H OOC OMe 利血平 (reserpine) 降压药 OMe OMe OMe
OH
吗啡 （morphine) 止痛，成瘾，耐药性， 呕吐，便秘
分离 确定结构 全合成 共用了
1804-1806年 1925年 1952年 150年
分离 1952年 确定结构 1956年 共用了 4年
(乙酰醋酸酸性磷酸酯
Acetoacetic acid ACP)
还原(reduce) NADPH-NADP
Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADP 烟酰胺腺 嘌呤二核苷酸磷 酸酯)
CH3CH2CH2CO-ACP
(丁酰酸性磷酸酯)
COOH
CH2-COACP (Condn.)