碳酸锂不良反应回顾性分析

［中图分类号］ Ｒ９７１＋．４
［文献标识码］ Ａ
［文章编号］ １６７２－ ２８０９（２００６）０２－ ０１１６－ ０４
Ｒｅｔｒ ｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ａｄｖｅｒ ｓｅ ｒ ｅａｃｔｉｏｎｓ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｌｉｔｈｉｕｍ ｃａｒ ｂｏｎａｔｅ ＷＡＮＧ Ｌｉｎｇ－ ｆｅｉ，Ｘｕ Ｃｈｕｎ－ ｍｅｉ，Ｊｉａｎｇ Ｂｏ（１．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， ２ｎｄ Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ Ｈｏｓｐｉｔａｌ， Ｃｏｌ－ ｌｅｇｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， Ｚｈｅｊｉａｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ， Ｚｈｅｊｉａｎｇ Ｈａｎｇｚｈｏｕ ３１００９，Ｃｈｉｎａ；２．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， Ｔｏｎｇｘｉａｎｇ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｚｈｅｊｉａｎｇ Ｔｏｎｇｘｉａｎｇ ３１４５００）
３９
剥 脱 性 皮 炎 、丘 疹 、紫 癜 样 皮 疹 、针 尖 样 皮 疹 、荨 麻 样 疹 、斑 疹 、大 疱 性 表 皮 松 懈 症 、全 身 皮
１８
肤 粘 膜 出 血 、诱 发 银 屑 病 复 发 、诱 发 牛 皮 癣 复 发 、诱 发 哮 喘 发 作 、哮 喘 样 发 作 伴 体 温 升 高 、
ｓｕｌｔｓ Ａｄｖｅｒｓｅ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｌｉｔｈｉｕｍ ｃａｒｂｏｎａｔｅ ｍｏｓｔｌｙ ｏｃｃｕｒｒｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ａｇｅｓ ｂｅ－
ｔｗｅｅｎ １８￣６０， ｍａｌｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｅｒｅ ｍｏｒｅ ｔｈａｎ ｆｅｍａｌｅ ｏｎｅｓ． Ａｄｖｅｒｓｅ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ ｓｅｖｅｒａｌ
经过多症、甲状腺机能亢进、急性菌痢等。随着该药 述性及病例报道过于简单的文献后， 共查阅到符合
的广泛应用， 其不良反应（ＡＤＲｓ）也时有报道， 笔者通 卫生部药物检测中心制定的药物 ＡＤＲｓ 诊断标准的
过文 献 检 索 ， 对 其 不 良 反 应 进 行 分 析 ， 旨 在 探 讨 其 文献 ６６ 篇， 共 ７７ 例， 涉及山东精神医学、四川精神
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Ｄｒｕｇ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ， ２００６ Ｖｏｌ． ３ Ｎｏ．２
重者可导致小脑的不可逆损害甚至死亡。所以一旦 发现中毒征象， 应立即停药， 适当补充生理盐水， 静 注氨茶碱， 以促进锂的排泄， 亦可输注生理盐水、甘 露醇或引用腹膜透析， 以促进锂排出［２］。
此外还有意识障碍 ２ 例， 桡神经麻痹 ２ 例， 癫 痫样发作 ３ 例， 恶性症状群 ２ 例， 抽动症 １ 例， 急性 肌张力障碍 １ 例。这些均发生在正常的血锂浓度 下， 这可能与个体差异有关， 有些人对锂盐较敏感， 即 使 血 锂 浓 度 在 治 疗 浓 度 内 也 可 出 现 中 毒 症 状［３］。 其中 ７ 例是联合用药， １ 例是在合并电休克治疗时 出现癫痫样发作。碳酸锂与氯氮平联合应用时存在 相互协同作 用，彼此增加 了 各 自 的 血 药 浓 度［４］， 氟 哌 啶 醇 可 能 加 剧 碳 酸 锂 的 神 经 毒 性［３］， 也 有 认 为 锂 盐 并用抗精神病药可增加发生药源性恶性综合征的 可能性， 所以应该避免大剂量的联合用药， 同时锂 盐和电休克治疗最好不要合并应用。 ３．４．２ 过敏反应： 主要表现为皮肤损害 １５ 例， 此 外 还 有 急 性 过 敏 反 应（风 团 样 荨 麻 疹 、哮 喘 样 发 作 并 伴 有体温升高）１ 例， 突然发热和周身不适 １ 例， 皮疹、 面部浮肿伴发热 １ 例。锂盐引起皮肤损害的机理尚 未明确， 有人认为可能是锂盐有使循环或多核细胞 增加的作用， 并能促进它的代谢活动加快， 另外， 锂 盐损害腺苷酸环化酶， 而使中性细胞的游走性增加， 从而引起皮肤反应［５］。本文所收集的 １８ 例过敏反应 中 ６ 例有过敏史， ６ 例无过敏史， ４ 例不祥， 说明临床 医生对过敏史还是有一定关注， 提示有药物过敏史 患者慎用碳酸锂对于防止过敏反应具有一定意义。 过敏反应后， 一般采取停用药物， 给予输液促进药物 排泄， 以及使用抗组胺药、维生素 Ｃ、维生素 Ｂ６、钙制 剂、激素、抗生素等对症治疗即可恢复［６～８］。 ３．４．３ 心血管系统损害： 心律失 常 １ 例， 直立性 低 血压 １ 例， 心脏房室传导阻滞 １ 例， 急性左心衰竭 １ 例， 高血钾 ２ 例。锂盐对心脏的作用机理尚未明了， 有研究认为， 锂使细胞外阳离子（ Ｎａ＋） 和细胞内阳离 子（ Ｋ＋） 互相置换， 锂对外周 β肾上腺能腺苷环化酶 有明显的抑制作用， 因此治疗剂量的碳酸锂对心率 有影响， 并可加重心律失常， 引起心电图异常［９］。 有 研究结果表明心电图异常发生率与服药剂量及血 锂浓度均呈高度正相关［１０］， 因而一旦发生上述症状， 应当停药减药并对症处理， 大多数病人可以恢复正 常。 ３．４．４ 代谢和内分泌损害： 甲状腺功能减退 ５ 例，
１．２ 方 法 ： 采 用 回 顾 性 研 究 方 法 ， 对 以 上 ７７ 例 ＡＤＲｓ 涉及的性别、年龄、给药情况、发生时间、累及 的 器 官 系 统 与 临 床 表 现 、恢 复 情 况 等 进 行 统 计 和 分 析。 ２ 结果 ２．１ 性别和年龄分布： ７７ 例患者中， 男性 ４８ 例（ 占 ６２．３４％） ， 女性 ２９ 例（ 占 ３７．６６％） ， 年 龄最小 １４ 岁， 最大 ６９ 岁， 其中年龄不祥的有 ３ 例， 具体见表 １。
Ａｂｓｔｒ ａｃｔ： Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ Ｔｏ ｓｔｕｄｙ ｔｈｅ ｇｅｎｅｒａｌ ｒｕｌｅｓ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｏｆ ａｄｖｅｒｓｅ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｉｎｄｕｃｅｄ
ｂｙ ｌｉｔｈｉｕｍ ｃａｒｂｏｎａｔｅ， ｉｎ ｏｒｄｅｒ ｔｏ ｐｒｏｖｉｄｅ ｓｏｍｅ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓ ｆｏｒ ｒａｔｉｏｎａｌ ｄｒｕｇ ｕｓｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃ．
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Ｄｒｕｇ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ， ２００６ Ｖｏｌ． ３ Ｎｏ．２
碳酸锂不良反应回顾性分析
·论 著·
王玲飞 １， 徐春梅 ２， 江 波 １ （ １ 浙江大学医学院附属第二医院药剂科， 浙江 杭州 ３１０００９； ２ 浙江省桐乡市中医院药剂科， 浙江 桐乡 ３１４５００）
［摘 要］ 目 的 探 讨 碳 酸 锂 所 致 药 物 不 良 反 应 的 一 般 规 律 和 特 点 ， 为 临 床 合 理 用 药 提 供 参 考 。 方 法 采 用 回顾性研究方法， 对 １９９４～２００６ 年 ２ 月国内报道的 ７７ 例碳酸锂不良反应进行分析和综合评价。 结果 碳 酸锂所致不良反应在 １８ 岁～６０ 岁间发生率高， 男性患者多于女性患者。不良反应涉及机体多个系统， 主要是神 经系统损害和过敏反应。大多患者在停药对症治疗后可恢复正常。 结论 临床医师、药师应了解碳酸锂所 致不良反应的规律和特点， 加强其应用的监测， 以减少不良反应的发生。 ［关键词］ 碳酸锂； 不良反应； 回顾性分析
表 ２ ＡＤＲｓ 的类型和临床表现
不良反应类型
临床表现
例次
构 成（％）
神经系统损害 过敏反应
心血管系统损害 代谢和内分泌损害 消化系统损害 泌尿系统损害 血液系统损害
合计
意 识 障 碍 、桡 神 经 麻 痹 、癫 痫 样 发 作 、恶 作 症 状 群 、抽 动 症 、急 性 肌 张 力 障 碍 、脑 病 综 合 症
表 １ 各性别、年龄组例数及构成比
年 龄 组（岁）
男
女
例数
构 成 比（％）
＜１８
２
２
４
５．１９
１８～４０
２４
１７
４１
５３．２５
４１￣６０
１９
７
２６
３３．７６
＞６０
１
２
３
３．９０
不祥
２
１
３
３．９０
合计
４８
２９
７７
１００．００
２．２ 用药情况： 用药剂量＜３．０ｇ／ｄ 的有 ７１ 例， ＞３．０ｇ／ ｄ 的有 ６ 例， 其中 ２ 例一次服用 １８ｇ 和 ２５ｇ 而导致 碳酸锂严重急性中毒。单独用药有 ４２ 例， 联合用药 有 ３５ 例， 涉及氯 氮 平 、氯 丙 嗪 、氟 哌 啶 醇 、奋 乃 静 、 安坦、赛乐特 、罗拉、鲨肝 醇 、奥 氮 平 、舒 必 利 、氯 丙 帕胺、１３１Ｉ 共 １２ 个品种。 ２．３ 出现 ＡＤＲｓ 的时间分布： 出现 ＡＤＲｓ 时间＜１５ｄ 的有 ３１ 例， １５～３０ｄ 的有 １３ 例， １～３ｍ 的有 １０ 例， ３～ １２ｍ 的有 ３ 例， ＞１ 年有 １４ 例， １ 例是在连 续用药 １ 年多停药 ３ｄ 时出现。时间不详的有 ５ 例， 时间最短 的出现在用药当天， 时间最长的出现在连续用药 ４ 年多后。 ２．４ ＡＤＲｓ 类 型 及 主 要 临 床 表 现 ： 碳 酸 锂 所 致 ＡＤＲｓ 常累及机体多个系统， 临床表现呈现多样性， 具体结果见表 ２。
３．３ ＡＤＲｓ 与出现时间 的关 系 ： 出 现 ＡＤＲｓ 时 间＜ １５ｄ 的有 ３１ 例 （ 占 ４０．２６％） ， ０．５～３ｍ 的 有 ２３ 例 （ 占 ２９．８７％） ， ＞１ 年有 １４ 例 （ 占 １８．１８％） ， 故临床用药 时， 应密切关注患者药前 ３ｍ 以及长期用药的临床 反应， 不可麻痹大意。此外， 有 １ 例在连续用药 １ 年 多停药 ３ｄ 时引起恶性症状群，虽然抗精神病药物没 有成瘾性，但长期服用会产生某种程度的躯体依赖， 故 临 床 上 不 宜 突 然 停 药［１］。 ３．４ 碳酸锂致 ＡＤＲｓ 的临床特点 ３．４．１ 神经系统损害： ２８ 例碳酸锂中毒主要表现为 神经系统的损害。碳酸锂的中毒剂量与治疗量非常 接近，碳酸锂的治疗剂量 一般在 １．６～２．０ｇ／ｄ ，血锂 浓 度 在 ０．８～１．２ｍｍｏｌ／Ｌ， 超 过 １．５ｍｍｏｌ／Ｌ 不 良 反 应 增 多， 因此碳酸锂用药应从小剂量开始， 并不断检测 血 锂 浓 度 。 碳 酸 锂 中 毒 早 期 表 现 为 恶 心 、 呕 吐 、腹 泻 、厌 食 等 消 化 道 症 状 ， 继 而 出 现 肌 无 力 ， 四 肢 震 颤、共济失 调、构音困难 、嗜 睡 、意 识 模 糊 、昏 迷 ， 严
２
尿 崩 症 、勃 起 功 能 障 碍
２
血栓形成
１
７７wenku.baidu.com
５０．６５ ２３．３８
７．７９ １１．６９ ２．６０ ２．６０ １．３０ １００．００
２．５ ＡＤＲｓ 的转归： 多数 ＡＤＲｓ 停药并对症治疗后 可以恢复正常， 其中恢复时间＜１５ｄ 的有 ４３ 例， １５～ ３０ｄ 的 有 １３ 例， １～３ｍ 的有 ３ 例 ， ＞３ｍ 的有 ６ 例 ， 小 脑不可逆损害的有 ５ 例， 死亡的有 ３ 例， 恢复时间 不明的有 ４ 例。 ３ 讨论 ３．１ ＡＤＲｓ 与患者性别、年龄的关系： 由表 １ 可知， 碳酸锂所致 ＡＤＲｓ 病例中男性患者比女性 患者多， 原因有待探讨。从 年龄分布来 看， １８～６０ 岁发生率 高， 这与该年龄段人口多， 用药机会多有关。 ３．２ ＡＤＲｓ 与用药情况的关系： 有 ７１ 例患者的用药 量＜３．０ｇ／ｄ， 符 合 说 明 书 中 规 定 的 碳 酸 锂 用 量 ， 不 过 有 很 多 病 例 都 是 在 剂 量 加 大 的 过 程 中 出 现 ＡＤＲｓ 的， 这说明碳酸锂所致 ＡＤＲｓ 在正常用药范围内也 会出现， 且和用药剂量有一定的关系。联合用药 ３５ 例， 占了 ４４．４５％， 说 明 碳 酸 锂 所 致 ＡＤＲｓ 和 联 合 用 药有一定关系。
ｒｅａｃｔｉｏｎｓ．
Ｋｅｙ ｗｏｒ ｄｓ： ｌｉｔｈｉｕｍ ｃａｒｂｏｎａｔｅ； ａｄｖｅｒｓｅ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ； ｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ａｎａｌｙｓｉｓ
碳酸锂为抗精神病药， 具有明显抗躁狂作用， １ 资料和方法
轻度 抗 抑 郁 作 用 ， 还 能 刺 激 骨 髓 造 血 机 能 ， 促 进 红 １．１ 资料来源： 检索中国医院数字图书馆的期刊全
不良反应发生的一般规律和特点， 以期引起警戒， 卫生、中原精神医学学刊、中华精神科杂志、临床精
为合理用药提供参考。
神医学杂志、中国民政医学杂志等 ３８ 种杂志。
作者简介： 王玲飞（ １９７９－ ） ， 女， 浙江杭州人， 药师， 从事医院药学工作。
药品评价 ２００６ 年 第 ３ 卷 第 ２ 期
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ｓｙｓｔｅｍ ａｎｄ ｍａｉｎｌｙ ｗｅｒｅ ｄａｍａｇｅ ｏｆ ｔｈｅ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ ａｎｄ ａｎａｐｈｙｌａｘｉｓ． Ｍｏｓｔ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｅｒｅ ｒｅｃｏｖ－
ｅｒｅｄ ａｆｔｅｒ ｓｔｏｐｐｉｎｇ ｕｓｉｎｇ ｌｉｔｈｉｕｍ ｃａｒｂｏｎａｔｅ ａｎｄ ａｐｐｒｏｐｒｉａｔｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ． Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｄｏｃ－
突 然 发 热 和 周 身 不 适 、皮 疹 及 面 部 浮 肿 伴 发 热
心 律 失 常 、直 立 性 低 血 压 、心 脏 房 室 传 导 阻 滞 、急 性 左 心 衰 竭 、高 血 钾
６
甲 状 腺 功 能 减 退 、粘 液 性 水 肿 、酮 症 酸 中 毒 死 亡 、双 踝 关 节 浮 肿
９
麻痹性肠梗阻
细胞、白 细 胞 和 血 小 板 增 值 ， 尚 有 抑 制 甲 状 腺 激 素 文数据库、维普数据库， 查阅原始文献， 并手工检索
的释放， 止血或减少出血作用。临床用于躁狂症、粒 国内公开发行的医药杂志， 对 １９９４ 年～２００６ 年 ２ 月
细胞减少、再生障碍性贫血、经前期紧张综合症、月 期间国内有关碳酸锂所致 ＡＤＲｓ 进行统计， 剔除综
Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｂｙ ｔａｋｉｎｇ ｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ａｎａｌｙｓｉｓ， ７７ ｃａｓｅｓ ｗｉｔｈ ａｄｖｅｒｓｅ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｌｉｔｈｉｕｍ ｃａｒ－
ｂｏｎａｔｅ， ｒｅｐｏｒｔｅｄ ｄｏｍｅｓｔｉｃａｌｌｙ ｄｕｒｉｎｇ １９９４ ｔｏ Ｆｅｂｒｕａｒｙ ２００６， ｗｅｒｅ ａｎａｌｙｚｅｄ ａｎｄ ｅｖａｌｕａｔｅｄ． Ｒｅ－
ｔｏｒｓ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｉｓｔｓ ｓｈｏｕｌｄ ｇｒａｓｐ ｔｈｅ ｒｕｌｅｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｏｆ ａｄｖｅｒｓｅ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ
ｌｉｔｈｉｕｍ ｃａｒｂｏｎａｔｅ， ａｎｄ ｓｔｒｅｎｇｔｈｅｎ ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ｏｆ ｉｔｓ ｕｓｅ， ｉｎ ｏｒｄｅｒ ｔｏ ｒｅｄｕｃｅ ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ ｏｆ ａｄｖｅｒｓｅ