喹诺酮类抗菌药课件
合集下载
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
喹诺酮类抗菌药
（Quinolones Antibacterial Agents）
喹诺酮类药物的发展 喹诺酮类药物的作用机理 喹诺酮类药物的构效关系 喹诺酮类药物的结构改造
一、喹诺酮类药物的发展
1962年萘啶酸发现，开始该类药物的研究。 该类药物具有两个显著特点：
1、抗菌谱广、毒性低，不易产生耐药，其抗菌 作用甚至可以与第三、四代的头孢菌素相比； 2、可以通过化学合成方法得到，比用发酵法制 备抗生素来源容易，价格低廉。 该类药物的发展在世界范围受到重视，已合成的 化合物超过十万个，至今已开发和正在开发的品 种有50多种，已上市18个。
环丙沙星的合成
三、构效关系
①A 环 是 抗 菌 活 性 所 必 需 的 。 3 位 的 羧基和4位的酮是产生药效必须的， 被其他基团取代时活性减弱或消失；
②1位取代基：最合适的长度为
0.42nm ， 相 当 于 一 个 乙 基 的 长 度 ，
R5
也可以是乙基体积相似的电子等排
R6
6
Y
5
体如乙烯基、氟乙基等，也可为苯
R5
R6
6
Y
5
B
R7 7 X 8 O R8
O
4 3 COOH A
2
N1 R1
⑦7位引入取代基有利于增强抗F菌活 性，以哌嗪基取代作用最好；
COOH
⑧8位不同取代基对抗菌活性和N光毒 N 性增有加影活响性；。如与1位拼H3环C ，N 减少毒性O， H CH3
左氧沙星
四、结构改造
1、抗菌活性
①保持对G-的高度活性；
②改善对G+的活性；
③增加抗厌氧菌活性。
2、毒性
①3，4-位易和金属离子形成螯合物——降低活性， 使金属离子流失，副作用：缺钙、贫血、缺锌；
②8-位光毒性； ③药物相互反应（抑制P450)
④少数药物7-位有中枢渗透性、增加毒性、胃肠道 反应和心脏毒性。
3、药代动力学性质
Drug
MICfor AUC Vd bio. t1/2
66
5-7
Levofloxacin 0.8
73
Grepafloxacin 0.1
20 8
10-12
Gatifloxacin 0.4
28 1.8
13
Trovafloxacin 0.2
25
90 10
Moxifloxacin 0.4
30 2
12
Gemifloxacin 0.4
24 1.5
8
学习要求
了解喹诺酮类药物的发展概况 了解三代喹诺酮类药物的结构特征与药效
B
基。若为环丙基取代，活性大于乙 基取代；
R7 7 X 8 R8
③2位不适合任何取代基，否则活性
消失或减弱。
④B环可改变；
O
4 3 COOH A
2
N1 R1
⑤5位氨基或甲基取代能增强抗菌活 性；
⑥6位F的引入可以增强药物对细菌 细胞壁的穿透力，与DNA螺旋酶的 亲和力。大概的顺序是
F > Cl > CN≥NH2≥H；
C 2H 5
H
F
N
NH
H
NH2
CH3
C H3
N
NH
F
F
C H3
洛美沙星 斯帕沙星
代表药物---诺氟沙星
OO F
OH
N
N
HN
室温下相对稳定,但光照分解.
OO
OO
O
F
F
F
OH
OH
N
Nwk.baidu.com
NH2 H
H2N
N
N
N
HN
代表药物---环丙沙星
OO F
OH
N
N
HN
抗菌谱与诺氟沙星相似
抗菌活性优于其他同类药物及头孢菌素和氨基糖苷类 抗生素. 对耐β-内酰胺类或耐庆大霉素的病原菌也显效.
R5 O O
7位取代基的体 F
OH
积增大时，可以
使其半衰期增加 R7 X8 N
R1
使分布体积
生物利用度提高
（Vd）增加
N
pk/MIC=10 (mg.h/I) (L/Kg) % (h)
Norfloxacin 0.2
14
Pefloxacin 0.4
108
10
Ciproxacin 0.2
7
3
Ofloxacin 0.4
O
N NN N H
COOH
N C2H5
吡哌酸
O
O
COOH
西洛沙星
O
N N
C2H5
吡哌酸
OO
N
OH
NNN HN
结构特点：吡啶并嘧啶羧酸类 理化性质:酸碱两性，溶于酸和碱
对光不稳定 体内代谢稳定，24h尿中回收率90%，原药占50%。
主要用于敏感性G-和葡萄球菌所致的尿道、肠道及耳 道感染。
第三代：以1978年的诺氟沙星上市为标志。
特点：6-F，广谱（对G-，G+ 、抗支原体、衣原体 等有效），耐药性低，副作用小，且具有较好的药 代动力学性质，临床应用广泛（78年－ ）
O
O
F OH
NH
N
N
R2
5
R3 6
7
R4
8
R5
O
4
3 COOH
2
N1 R1
喹啉羧酸类
R1
R2
R3
R4
R5
C 2H 5
H
F
N
NH
H
H
F
N
NH H
药物 诺氟沙星
环丙沙星
特点。 掌握药物：环丙沙星 诺氟沙星 掌握喹诺酮类药物的作用机制、构效关系、
结构与毒性的关系。
O COOH
H3C N N
CH3
第一代：
特点：抗菌谱窄（抗G-），对G+和绿脓杆菌无效， 作用时间短，毒性大，易产生耐药（62－69年）
O
COOH
CH3
NN C2H5
萘啶酸
N NN
O COOH
N C2H5
吡咯酸
第二代：
特点：7-哌嗪基，广谱（对G-、G+及绿脓杆菌作 用较强），毒副作用低，较少耐药（70－77年）
（Quinolones Antibacterial Agents）
喹诺酮类药物的发展 喹诺酮类药物的作用机理 喹诺酮类药物的构效关系 喹诺酮类药物的结构改造
一、喹诺酮类药物的发展
1962年萘啶酸发现，开始该类药物的研究。 该类药物具有两个显著特点：
1、抗菌谱广、毒性低，不易产生耐药，其抗菌 作用甚至可以与第三、四代的头孢菌素相比； 2、可以通过化学合成方法得到，比用发酵法制 备抗生素来源容易，价格低廉。 该类药物的发展在世界范围受到重视，已合成的 化合物超过十万个，至今已开发和正在开发的品 种有50多种，已上市18个。
环丙沙星的合成
三、构效关系
①A 环 是 抗 菌 活 性 所 必 需 的 。 3 位 的 羧基和4位的酮是产生药效必须的， 被其他基团取代时活性减弱或消失；
②1位取代基：最合适的长度为
0.42nm ， 相 当 于 一 个 乙 基 的 长 度 ，
R5
也可以是乙基体积相似的电子等排
R6
6
Y
5
体如乙烯基、氟乙基等，也可为苯
R5
R6
6
Y
5
B
R7 7 X 8 O R8
O
4 3 COOH A
2
N1 R1
⑦7位引入取代基有利于增强抗F菌活 性，以哌嗪基取代作用最好；
COOH
⑧8位不同取代基对抗菌活性和N光毒 N 性增有加影活响性；。如与1位拼H3环C ，N 减少毒性O， H CH3
左氧沙星
四、结构改造
1、抗菌活性
①保持对G-的高度活性；
②改善对G+的活性；
③增加抗厌氧菌活性。
2、毒性
①3，4-位易和金属离子形成螯合物——降低活性， 使金属离子流失，副作用：缺钙、贫血、缺锌；
②8-位光毒性； ③药物相互反应（抑制P450)
④少数药物7-位有中枢渗透性、增加毒性、胃肠道 反应和心脏毒性。
3、药代动力学性质
Drug
MICfor AUC Vd bio. t1/2
66
5-7
Levofloxacin 0.8
73
Grepafloxacin 0.1
20 8
10-12
Gatifloxacin 0.4
28 1.8
13
Trovafloxacin 0.2
25
90 10
Moxifloxacin 0.4
30 2
12
Gemifloxacin 0.4
24 1.5
8
学习要求
了解喹诺酮类药物的发展概况 了解三代喹诺酮类药物的结构特征与药效
B
基。若为环丙基取代，活性大于乙 基取代；
R7 7 X 8 R8
③2位不适合任何取代基，否则活性
消失或减弱。
④B环可改变；
O
4 3 COOH A
2
N1 R1
⑤5位氨基或甲基取代能增强抗菌活 性；
⑥6位F的引入可以增强药物对细菌 细胞壁的穿透力，与DNA螺旋酶的 亲和力。大概的顺序是
F > Cl > CN≥NH2≥H；
C 2H 5
H
F
N
NH
H
NH2
CH3
C H3
N
NH
F
F
C H3
洛美沙星 斯帕沙星
代表药物---诺氟沙星
OO F
OH
N
N
HN
室温下相对稳定,但光照分解.
OO
OO
O
F
F
F
OH
OH
N
Nwk.baidu.com
NH2 H
H2N
N
N
N
HN
代表药物---环丙沙星
OO F
OH
N
N
HN
抗菌谱与诺氟沙星相似
抗菌活性优于其他同类药物及头孢菌素和氨基糖苷类 抗生素. 对耐β-内酰胺类或耐庆大霉素的病原菌也显效.
R5 O O
7位取代基的体 F
OH
积增大时，可以
使其半衰期增加 R7 X8 N
R1
使分布体积
生物利用度提高
（Vd）增加
N
pk/MIC=10 (mg.h/I) (L/Kg) % (h)
Norfloxacin 0.2
14
Pefloxacin 0.4
108
10
Ciproxacin 0.2
7
3
Ofloxacin 0.4
O
N NN N H
COOH
N C2H5
吡哌酸
O
O
COOH
西洛沙星
O
N N
C2H5
吡哌酸
OO
N
OH
NNN HN
结构特点：吡啶并嘧啶羧酸类 理化性质:酸碱两性，溶于酸和碱
对光不稳定 体内代谢稳定，24h尿中回收率90%，原药占50%。
主要用于敏感性G-和葡萄球菌所致的尿道、肠道及耳 道感染。
第三代：以1978年的诺氟沙星上市为标志。
特点：6-F，广谱（对G-，G+ 、抗支原体、衣原体 等有效），耐药性低，副作用小，且具有较好的药 代动力学性质，临床应用广泛（78年－ ）
O
O
F OH
NH
N
N
R2
5
R3 6
7
R4
8
R5
O
4
3 COOH
2
N1 R1
喹啉羧酸类
R1
R2
R3
R4
R5
C 2H 5
H
F
N
NH
H
H
F
N
NH H
药物 诺氟沙星
环丙沙星
特点。 掌握药物：环丙沙星 诺氟沙星 掌握喹诺酮类药物的作用机制、构效关系、
结构与毒性的关系。
O COOH
H3C N N
CH3
第一代：
特点：抗菌谱窄（抗G-），对G+和绿脓杆菌无效， 作用时间短，毒性大，易产生耐药（62－69年）
O
COOH
CH3
NN C2H5
萘啶酸
N NN
O COOH
N C2H5
吡咯酸
第二代：
特点：7-哌嗪基，广谱（对G-、G+及绿脓杆菌作 用较强），毒副作用低，较少耐药（70－77年）