临床血脂学与动脉粥样硬化

【脂蛋白的临床意义】
LDL
CM
VLDL
HDL
【载脂蛋白】
Apo
AI AII AIV B100 B48 CII CIII E CETP (a)
LP
CM VLDL IDL LDL HDL LP(a)
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√
【载脂蛋白的生理功能】
Apo分类
AI AII AIV B100 B48 CII CIII E
E
HDL-R
FC
CEH ACAT
B
VLDL
B
CE
IDL
E
积累
SR-A
E-R
CE
LDL-R
CE
氧化修饰
B
肾上腺皮质 性腺 LDL
LDL-R
【脂蛋白代谢】
肝外细胞
⑨
LDL-R
SR-A
⑩
LDL
B-100 ⑨
B-R,E-R
TG 水解 LPL HTGL 脂肪组织 与肌肉
HDL2
CE FC
AI
LCAT
14
AII
CETP
参与RCT,介导HDL中的CE与VLDL中的TG等交换，亦 促进HDL中的胆固醇净转运
临床篇
【高脂血症的定义】
高脂血症是指血浆中胆固醇或/和甘油三酯水平升高。 实际上是血浆中某一类或某几类脂蛋白水平升高的 表现, 严格说来应称为高脂蛋白血症。 近年来, 已逐渐认识到血浆中高密度脂蛋白-胆固醇 (HDL-C)降低也是一种血脂代谢紊乱。因而, 有人建 议采用脂质异常血症, 并认为这一名称能更为全面准 确地反映血脂代谢紊乱状态。
FC
肠壁 细胞 TG,CE ApoE-R
FFA
HDL
CM
LPL
激活
CM
残粒
【VLDL、IDL、LDL代谢】
CE E
HDL
A C
D
CM残粒 GLU 脂肪动员 肝脏合成 CM残粒 LDL转运 肝脏合成
B100 LDL-R
CETP
TG
E
C
组装
CE
B100
CE TG
激活 LPL
VLDL
FFA
C B-R E-R B100 CE E CE TG TG LPL VLDL-R 脂肪组织 与肌肉
生理功能
激活LCAT, 使FC酯化;参与RCT
抑制LCAT活性;激活HTGL(?) 激活LCAT;参与RCT;介导HDL与肝细胞结合(?);辅助 CII激活LPL;调节食欲 介导LDL与LDL-R结合的配体 为CM合成和分泌所必需, 参与外源性脂代谢 激活LPL;激活LCAT;抑制HTGL活性(?) 抑制LPL活性;竞争性与肝细胞膜受体结合, 抑制肝脏 对HDL的摄取 作为配体与LDL受体和Apo E受体结合
【脂蛋白代谢】
HDL是肝(图中⑾)和小肠(图中⑿)合成的一种脂蛋 白，有从末梢组织运送Ch到肝内处理的生理功能。 LCAT使卵磷脂的FFA转移到Ch上催化进行胆固 醇酯化反应，HDL是其最适底物。刚合成分泌的 HDL为新生HDL，呈圆状，含ApoE多，经LCAT 作用转变成球状HDL3。图中⒀再转变成 HDL2(图中⒁)。粘膜细胞也可合成一部分新生 HDL(图中⑩)，HDL还可将ApoCⅡ、ApoE、CE 转运给CM (图中②)及VLDL (图中⑥) 。
Peripheral tissues
【胆固醇的逆向转运(RCT)】
Bile A-I FC CE SR-BI Liver FC LCAT A-I CE
CE
Mature HDL
FC FC Nascent ABCA1 HDL Macrophage
【HDL的亚型和RCT】
大小分类
HDL2b
HDL2a
HDL3a
18 19 22 18 28 25
9 17 22 34 44 55
54 22 6 3 4 3
12 33 41 36 18 14
【脂蛋白的大小】 密度 (g/ml)
0.95
VLDL
乳糜 CM 微粒
1.006 1.02
IDL LDL CM残粒 Lp(a)
1.10 1.15 1.20 5
HDL2
HDL3
ApoA-II
TG和CE 疏水性内核
Rye KA et al. Atherosclerosis 1999;145:227-238.
【 HDL的亚分类】
形状分类
饼形
组成分类
球形
A-I HDL
A-I/A-II HDL
A-II HDL
大小分类
HDL2b
HDL2a
HDL3a
HDL3b HDL3c
Rye KA et al. Atherosclerosis 1999;145:227-238.
③
【脂蛋白的生理功能】
CM
将食物中的 TG从小肠 转运到肝脏
LDL
转运胆固醇 到肝外组织 细胞
VLDL
转运内源性 TG到脂肪 及肌肉组织
HDL
将胆固醇从 周围组织转 运到肝脏
【脂蛋白的临床意义】
CM可能与AS有关。 VLDL水平升高是CHD的危险因子。
IDL一直被认为具有致AS作用。
LDL是首要的致AS因子。经过氧化或其他化学修饰后的LDL, 具有更强的致AS作用。 HDL被认为是一种抗动脉粥样硬化的血浆脂蛋白, 是冠心病的保护因子。
【富含TG的脂蛋白】
CM
90~95%
VLDL
TG CE PL
50~65%
2~4% 2~6%
8~14% 12~16%
~1%
1~2% 80~1000nm
FC
Apo
4~7%
6~10% 30~80nm
【富含胆固醇的脂蛋白】
LDL
5~6% 35~45% 22~26% 6~15% 22~25% 20~25nm
临 床 血 脂学 与
动脉粥样硬化
基础篇
【血脂组成成分】
O
甘油三酯
O R2
CH2O C R1 O
C O CH
参与能量代谢
CH2O C R3
中性 脂肪
CH3 CH3
CH3 CH3
血 脂
类脂
胆固醇
CH3
CH3
参与合成细胞 浆膜、类固醇、 胆汁酸
磷脂、糖脂、 固醇、类固醇
【脂蛋白】
由于甘油三酯和胆固醇都是疏 水性物质, 不能直接在血液中被 转运, 同时也不能直接进入组织 细胞中。它们必须与血液中的 特殊蛋白质和极性类脂(如磷脂) 一起组成一个亲水性的球状巨 分子, 才能在血液中被运输, 并 进入组织细胞。这种球状巨分 子复合物就称作脂蛋白。
直径 (nm)
10 20 40 60 80 500
【脂蛋白的大小】
CM,VLDL, IDL
> 30 nm
LDL
20–22 nm
HDL
9–15 nm
Potentially antiinflammatory
Potentially proinflammatory
Doi H et al. Circulation 2000;102:670-676; Colome C et al. Atherosclerosis 2000; 149:295-302; Cockerill GW et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995;15:1987-1994.
由肝脏合成VLDL, 后者转 变为IDL和LDL,LDL 被肝 脏或其它器官代谢的过程 HDL的代谢——胆固醇逆 转运（RCT）
【脂蛋白外源性代谢】
STEP
1
CM在十二指肠和空肠的粘 膜细胞内的合成 CM在血液中的转运 CM残粒在肝脏的分解
STEP
STEP
2
3
【CM代谢】
TG,FC,PL,FFA
【脂蛋白】
【脂蛋白】
【脂肪的贮存、动员和运输】
脂 肪
贮存
动员
LP
FFA
食物 消化 脂肪 吸收
CM
GLU 外 周 组 织
LP
氧化利用
【TG的分子结构】
O
fatty acid (2) O
fatty acid (1)
CH2-O-C-(CH2)14-CH3 O
CH3-(CH2)7-CH=CH-(CH2)7-C-O-CH
HDL-R
⑧
C-II E CE
IDL
B-100 ⑥
E LPL
VLDL-R
HDL3
AI
AII CE FC E-R
HDL
13
④
CE
11
合 成 TG
⑥
LCAT
nHDL
AI
AII E
②
成
CM残粒
B-48
E
⑤
VLDL
B-100
C-II C-I E
⑦
TG 水解
合
激活
C-II E LPL
③
TG水解
12
CM
B-48
①
【脂蛋白代谢】
体内肝将糖及游离脂肪酸合成TG(内源性TG)，再与Ch、 ApoB100、ApoCⅡ及ApoE等结合形成VLDL释放入血 中(图中⑤)，血中VLDL再接受HDL上转移的ApoCⅡ、E、 CE(图中⑥)又在各组织毛细血管壁的LPL作用下，使其核 心的TG不断水解(图中⑦)，而后转变成LDL或者VLDL残 粒，大部分被肝摄取，也可能被肝外摄取一小部分。血浆 中VLDL很不均一，大颗粒的含TG高者可迅速清除，仅 10%左右转变成LDL；小颗粒含TG少的VLDL清除较慢， 40%转变成VLDL残粒。经肝细胞的LDL受体摄取(图中 ⑧)，一部分又经LPL和HL作用水解TG成脂肪酸，供组织 细胞利用，使其表面积缩小，并变成ApoB100为主的 LDL。LDL一部分经肝及肝外LDL受体识别摄取入肝内(图 中⑨)；一部分氧化后经肝及肝外组织清道夫受体 ② 识别入肝外组织细胞(图中⑩)。
fatty acid (3) CH2-O-C-(CH2)16-CH3 glycerol
【TG的分解】
O O R2 CH2O C R1 O C O CH
+ 3H2O
LPL
CH2OH HO CH CH2OH
+
CH2O C R3
R1COOH R2COOH R3COOH
甘油 三酯
LPL FFA
甘油 二酯
LPL FFA
HDL
TG CE PL FC Apo
~7% 10~20% 25% ~5% ~45% 8~13nm
【 LDL的结构】
单层PL和FC 亲水性外壳
ApoB TG和CE 疏水性内核
Murphy HC et al. Biochemistry 2000;39:9763-970.
【 HDL的结构】
单层PL和FC 亲水性外壳 ApoA-I
E
肝外细胞
LDL-R
B100
LDL
SR-A
IDL
FFA
【胆固醇的逆向转运(RCT)】
胆固醇自肝外细胞（SMC、 Mф ）的移出
HDL运载的胆固醇的酯化和CE的转运
胆固醇在肝脏的代谢
【胆固醇的逆向转运(RCT)】
Cell Membrane
SR-BI
Liver
LDL receptor CE FC HDL LCAT HDL CE CETP TG
Free cholesterol (FC) VLDL, IDL, LDL TG Triglycerides CE Cholesterol esters LCAT Lecithin cholesterol acyltransferase CETP Cholesteryl ester transfer protein
【载脂蛋白】
【载脂蛋白】
【载脂蛋白】
【脂蛋白的组成】
分子大小 脂蛋白 (nm) CM 80-500 化学组成(%) PL Apo TG 5 2 88
FC 2
CE 3
VLDL IDL LDL Lp(a) HDL2 HDL3
30-80 25-30 20-25 26 10 8
7 9 9 9
【胆固醇的合成】
乙酰CoA
乙酰乙酰CoA
CH3 CH3 CH3
HMG-CoA
HMG-CoA还原酶
CH3
CH3
MVA
CH3
甲羟戊酸5-焦硫酸
异戊烯焦硫酸
法呢焦硫酸
鲨烯
羊毛醇固醇
【脂蛋白代谢】
饮食摄入的胆固醇和甘油 三酯在小肠中合成CM及其 代谢过程
外源性代谢
LP代谢
内源性代谢
HDL3b HDL3c
【胆固醇的逆向转运(RCT)】
溶血性卵磷脂 卵磷脂
FC
ACAT
食 物
胆汁
C D CE E CETP CE
AI D C
LCAT CE 激 活 AI C FC AI
ABC1
SMC Mф FC
E
CE BA
HDL
E C
nHDL
E CE
CE CE
CEH
Foam ACAT Cell
CM 残粒
【脂蛋白】
【脂蛋白和载脂蛋白】
脂蛋白主要是由胆固醇、甘油三酯、磷脂和蛋白质 组成, 绝大多数是在肝脏和小肠组织中合成, 并主要 经肝脏进行分解代谢。位于脂蛋白中的蛋白质称为 载脂蛋白(Apo), 现已发现有20余种载脂蛋白。
载脂蛋白能介导脂蛋白与细胞膜上的脂蛋白受体结 合并被摄入细胞内进行分解代谢。在脂蛋白的代谢 过程中, 有几种酶也起很重要的作用, 主要包括脂蛋 白脂酶(LPL)和甘油三酯脂酶(HTGL)。
AI
① 合成
小肠
【脂蛋白代谢】
食物中的脂质有甘油三酯，胆固醇等，以TG为主。 TG经胰脂肪酶水解后，经肠道吸收于肠粘膜细胞 内再合成TG(外源性TG)，同时还有Ch、PL、 ApoAⅣ、B48与之结合形成CM，进入淋巴管由 胸导管再送到血液(图中①)。流入血液中的CM， 从HDL接受ApoCⅡ、E及CE(图中②)，各脏器毛 细血管内皮细胞表面的LPL被ApoCⅡ活化水解 CM(图中③)，使之转变成仅有ApoB48和ApoE 为主的CM残粒，被肝细胞的ApoB、E受体识别 并摄取入肝细胞(图中④)。CM在血液中半寿期为 5-15分钟，空腹时，血中一般无CM存在。