神经再生与疾病关系的研究进展

神经再生与疾病关系的研究进展
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【关键词】神经再生；脑源性神经营养因子；海马传统观念认为，成年中枢神经系统是不可再生的，神经再生仅发生于胚胎期及出生后早期。

近年研究表明，成年啮齿类和灵长类的海马、嗅球等部位可以产生新的神经元，神经再生持续于整个成年期，在各种病理因素刺激下，神经干细胞(NSCs)发生增殖、迁移、分化，最终整合到神经元网络中〔1〕，在多种疾病如帕金森病、卒中、变性疾病、抑郁、精神分裂症中发挥重要作用，有望成为新的治疗靶点，为神经系统损伤和疾病的治疗提供了一个新思路〔2〕。

1 帕金森病（PD）
刺激内源性神经再生最合适的靶点之一是黑质，因为导致运动障碍的主要病理是黑质多巴胺能神经元的丢失，单纯的细胞类型和单纯的靶点。

Balu等已证实，成年黑质前体细胞能在体外被诱导为多巴胺能神经元，因此，增强黑质前体细胞的增殖和分化是非常具有前景的替代PD丢失细胞的方法。

2 卒中
在成年纹状体，观察到了实验性卒中后的神经再生。

前体细胞从脑室下区(subventricular zone,SVZ)迁移到病变区域，较少一部分分化为中间神经元。

这些前体细胞的迁移持续时间惊人的长，损伤后近1年，SVZ仍然产生大量前体细胞进入纹状体〔3〕。

但卒中后功能的恢复和神经再生的关系还没有结论性的实验。

另外，脑卒中后新生神经元只取代了死亡神经元数量的0.2％，这么少的数量如何明显地影响神经功能还有争议〔4～5〕。

关于卒中后神经再生的机制已有大量研究，其中神经营养因子、雌激素、功能锻炼较受重视，因为其应用前景广阔。

3 变性疾病
如阿尔茨海默病（AD）中，神经变性范围比较大，细胞的丢失主要累及CA1区，神经再生不能作为替代丢失细胞的来源。

但是，由于少数新生海马神经元可能改变这个回路的特征，降低兴奋域值，所以增强神经再生对改善认知功能仍然有利。

几个实验证实AD时海马神经再生不足〔6〕，一些增强认知的治疗措施促进了海马神经再生〔7〕，因此可以推断，在AD病程发展中神经再生的缺失加速了海马功能的恶化。

4 抑郁
抑郁的患者表现出学习和记忆能力受损，且MRI显示海马体
积缩小，萎缩的程度与抑郁发作的频率和抑郁未治疗的持续时间有关。

体积改变有以下几种原因：神经元和神经胶质细胞凋亡数量增加、神经纤维的丢失和降低的齿状回神经再生和（或）胶质再生〔8〕。

抗抑郁药对行为学的改善也依赖于神经再生。

选择性地照射海马消除新生神经元，就观察不到抗抑郁药的抗焦虑作用。

慢性给予抗抑郁药，可引起神经再生〔9〕。

所有类型的抗抑郁治疗都增加了海马神经再生，其药理学机制认为和5羟色胺1A受体有关，慢性抗抑郁治疗上调了生长因子及神经营养因子的表达，包括脑源性神经营养因子(BDNF)、睫状节神经营养因子(CNTF)、和血管内皮生长因子(VEGF)。

5 精神分裂症
通过Ki67免疫组化测定显示，精神分裂症患者海马NSCs 增殖减低，可能参与了精神分裂症的病理生理学〔10〕。

过去10年的基因研究已经鉴定出精神分裂症的危险基因，其中一种基因为精神分裂症断裂基因〔disrupted in schizophrenia 1(DISC1)〕，在胚胎大脑中广泛表达，在神经元成熟中起作用。

DISC1基因敲除鼠，海马新生齿状回颗粒细胞出现胞体肥大，树突生长加速，出现异位的树突，加速新生神经元突触形成，证明DISC1控制了成年大脑神经元整合的节奏，也证明成年神经再生在精神分裂症中的作用。

精神分裂症急性期给予氟哌啶醇增加了沙鼠神经元增殖，慢性期给予奥氮平治疗提高了神经再生，慢性期给予氯氮平治疗，阻止了苯环氯啶诱导的海马细胞增殖降低。

这些数据表明抗精神病药物产生疗效是通过逆转海马神经再生的不足〔11〕。

6 癫痫
动物实验表明，延长癫痫发作时间能有效地刺激海马神经再生和血管再生〔12〕，癫痫持续状态在几天的潜伏期后，海马齿状回颗粒下层(subgranular zone,SGZ)细胞增殖明显增加，大约80%～90%的新生细胞分化成颗粒细胞。

癫痫间接通过星形胶质细胞的wnt信号途径、上调神经营养因子的表达、改变神经递质或神经调节系统等机制影响神经再生〔13〕。

癫痫产生的新神经元可能参与了癫痫的反复发作，类似的异位颗粒神经元也在人类癫痫发现，证明不正常的神经再生参与癫痫的产生和学习、记忆功能损伤。

因此作为癫痫的治疗手段还需要抑制不正常的整合，而不是单纯的为了替代神经元刺激神经再生。

7 展望
内源性NSCs在多种疾病中均可被激活，但由于NSCs数量上的不足，且增殖的NSCs只有极小部分分化为神经元(0.2%)，所以不能完全修复各种损伤造成的神经功能缺损。

因此，进一步弄清神经再生的机制及调节因素，通过干预手段，放大内源性NSCs的作用，促
进其增殖并向病灶处迁移，诱导其分化为神经元，将使神经修复成为可能。

【参考文献】
1 Balu DT，Lucki I.Adult hippocampal neurogenesis：regulation,functional implications,and contribution to disease pathology〔J〕.Neurosci Biobehav Rev，2009；33(3):23252.
2 Elder GA,de Gasperi R,Gama Sosa MA.Research update:neurogenesis in adult brain and neuropsychiatric disorders〔J〕.Mt Sinai J Med，2006；73(7):93140.
3 Thored P，Arvidsson A，Cacci E，et al.Persistent production of neurons from adult brain stem cells during recovery after stroke〔J〕.Stem Cells，2006；24（3）:73947.
4 Komitova M，Mattsson B，Johansson BB，et al.Enriched environment increases neural stem/progenitor cell proliferation and neurogenesis in the subventricular zone of stroke lesioned adult rats〔J〕.Stroke，2005；36（6）:127882.
5 Nygren J，Wieloch T，Pesic J，et al.Enriched
environment attenuates cell genesis in subventricular zone after focal ischemia in mice and decreases migration of newborn cells to the striatum〔J〕.Stroke，2006；37（11）:28249.
6 Donovan MH，Yazdani U，Norris RD，et al.Decreased adult hippocampal neurogenesis in the PDAPP mouse model of Alzheimer′s disease〔J〕.J Comp Neurol，2006；495（1）:7083.
7 Jin K，Xie L，Mao XO，et al.Alzheimer′s disease drugs promote neurogenesis〔J〕.Brain Res，2006；1085(1):1838.
8 Murray F，Smith DW，Hutson PH.Chronic low dose corticosteron exposure decreased hippocampal cell proliferation，volume and induced anxiety and depression like behaviours in mice〔J〕.Eur J Pharmacol，2008；583（1）：11527.
9 Wang JW，David DJ，Monckton JE，et al.Chronic fluoxetine stimulates maturation and synaptic plasticity of adult born hippocampal granule cells〔J〕.J Neurosci，2008；28（6）：137484.
10 Duan X，Chang JH，Ge，S，et
al.Disrupted In Schizophrenia 1 regulates integration of newly generated neurons in the adult brain〔J〕.Cell，2007；130（6）：114658.
11 Reif A，Fritzen S，Finger M，et al.Neural stem cell proliferation is decreased in schizophrenia，but not in depression〔J〕.Mol Psychiatry，2006；11（5）：514522.
12 Hellsten J，West MJ，Arvidsson A，et al.Electroconvulsive seizures induce angiogenesis in adult rat hippocampus〔J〕.Biol Psychiatry，2005；58（11）：87178.。