活化蛋白-1在神经系统疾病中的研究进展

2017年2月第43卷第1期

现代临床医学JOURNALOFMODERNCLINICALMEDICINE

Feb. 2017

Vol. 43 No. 1

活化蛋白L在神经系统疾病中的研究进展

张益梅,李经伦

(西南医科大学附属第一医院神经内科，四川泸州 646000)【摘要】活化蛋白-1(AP-1)是一类二聚体的反式调节因子，其作用十分广泛，对细胞的增殖、存活和凋亡等重要生理过程具有调控作用。许多体内外实验均证实，A P-1与脑血管疾病、神经退行性疾病、癫痫和脑胶质瘤等神经系统常见疾病有密切联系。本文就AP-1的组成、调节及其与以上疾病的关系作简要综述。

【关键词】活化蛋白L ( AP-1 )$c-Jun$ JNK$信号传导

【中图分类号】R741.02 【文献标识码】A DOI: 10. 11851/j. issn. 1673-1557. 2017. 01. 002

优先数字出版地址：http://www. cnki. net/kcmKdetail/51. 1688. R. 20170111.1123.004. html

活化蛋白-1(activated protein-1,AP-1)是一*类重要 的真核细胞转录因子，是诸多细胞信号传导途径在细 胞核内的交汇点，有细胞内信号传导的第三信使之称，是基因转录调控的分子开关，能与许多基因上的AP-1位点结合，启动多种与细胞分裂和增殖相关基因的转 录，参与细胞的增殖、分化和凋亡等过程。

1AP-1的组成

AP-1是一个集体名词，主要由Jun蛋白卜-(<、^ Jun、Jun-B、Jun-D)、Fos 蛋白(v-fos、c-fos、Fos-B、F r1、Fra2 )、激活转录因子（activatingtranscription factor, ATF;包括 ATF2、ATF3//RF1、B-ATF)、Jun 二聚化伴 侣（JDP1、JDP2 )*1]、Maf蛋白（v-Maf、c-Maf、NT)家族 组成的同源或异源二聚体[2]。在不同细胞中AP-1的组成不同。这些蛋白都属于亮氨酸拉链蛋白，它们的 一级结构都具有一个保守的亮氨酸拉链（leucine ip p e T结构，即蛋白质分子肽链上每7个氨基酸重复 出现一个亮氨酸残基，这些亮氨酸残基都在！螺旋同 一个方向上出现，两个相同结构的两排亮氨酸残基能 以疏水键结合成二聚体，通过这一特殊结构家族间或 不同家族成员相互作用，形成不同的二聚体。Jun蛋 白和ATF蛋白可形成同源二聚体，Jun蛋白的结构高 度同源，其除了可形成同源二聚体外，还可与AP-1家 族的其他蛋白ATF和FoS蛋白结合形成更稳定的异源 二聚体。Jun同源和Jun-Fos异源二聚体识别相同的 DNA结合位点，B L!TPA反应元件（其序列为TGAG/ CTCA)，Jun-ATF异源二聚体和A T F同源二聚体识别 称为CR E的序列（TGACGTCA)[3],Fos蛋白、Maf蛋 白则不能形成同源二聚体，Maf蛋白只与c-fos形成异 源二聚体，而不能结合c-un。在哺乳动物体内，AP-1的主要成分是Jun和Fos。单独的c-Jun和c-fos是没有生物学功能的。Jun蛋白可以形成同源二聚体，亦 可与Fos或Fras形成更加稳定的异源二聚体，而Fos 则只能与Jun形成异源二聚体，故可以用C-Jun蛋白的 表达量来反映AP-1的表达[4]。不同的二聚体形式，其 稳定性及与DNA的结合能力不同，在静息状态下，AP-1的分子结构以c-Jun同源二聚体为主，当细胞受到佛 波醋(TPA)、血清、生长因子、细胞因子、神经递质和紫 外线等刺激时，c-u n和C-fo s的表达水平增高，此时 AP-1以c-Jun、c-fos异源二聚体的形式存在，此形式较 c-Jun同源二聚体稳定，且与DNA连接和诱导转录能 力也大大增强。

2 AP-1的调节

AP-1的活性调节十分复杂，包括自身组分的差异 表达、转录水平调节、翻译后调节及与其他癌蛋白和辅 助蛋白相互作用的调节，其中翻译后调节是AP-1的主 要调节方式[5]。自身组分的差异表达是对其功能最基 本的调节。AP-1成员之间存在着相互促进或拮抗作 用。c-Jun是AP-1的主要成分，如前所述，它可通过亮 氨酸拉链与其他蛋白形成复合物，如Jun-B、Jun-D、ATF家族成员，不同的组合其作用不尽相同。在某些 情况下，Jun-B可与Jun、Fos或Fos-B形成非活化的异 源二聚体，通过竞争与AP-1位点的结合来抑制AP-1的活化，Jun-B表现出抑制c-Jun的活性效应，而Jun-D 对c-un具有一定的增强作用。许多细胞外信号主要 通过控制构成AP-1成分蛋白的转录，从而调控AP-1白的 量 及转 录 因性。AP-1 的 调

主要是磷酸化调控。转录因子在磷酸化水平的调控主 要有3类：一是调控胞核移位。这类转录因子包括 NF-B、NF-A T等;二是调控其DNA结合能力，转录因 子被磷酸化后其DNA的结合能力可表现为增强（如

通信作者：李经伦，ljl031611@163. com

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8+/、22/、24/)，也可表现为抑制（如卜076、〇以-1、 E N 1);三是调控转录激活能力，包括刺激转录激活 (如CREB 、c-Jun 、c-Myc 等）、刺激转录抑制（如c-Fos ) 和抑制转录激活（如ADR1 )[6]。c-Jun 是AP -1的核心 成分，人源形式全长由331个氨基酸组成，转录激活结 构域位于N 端，DNA 结合结构域位于C 端。目前发现 c-Jun 分子内含有8个磷酸化位点，包

括

、E 1、

T 93、T 231、S 243、S 24a 、'170。C -Jun 可以同时被磷酸化正向 和负向调控。其中磷酸化位点S @3/S 73/T a 1/T a 3的磷酸 化增强其转录激活能力，磷酸化位点T 2&1/S 24&/S 24A 的 磷酸化抑制其DNA 结合能力。负责C-Jun N 端磷酸化 的激酶是 c-Jun N 端激酶（c-Jun N-terminal kinase ， JNK )[7]，因其可被紫外线照射、#射线辐射、渗透压、 缺血再灌注、热休克、炎症细胞因子（TNF-a 、EGF 、IL -1 等）等细胞外应激信号激活，J K 也被称作为应激活化 蛋白激酉每（stress activated protein kinase ，SAPK )。JNIK 家族于1990年被发现，是丝裂原活化蛋白激酶 (MAPIK )家族成员之一。编码JNK 的基因包括jnk 1、 jnk 2、jnk 3，其相应的编码产物是JNK 1、JNK 2、JNK 3。 其中前两者的表达不具有组织特异性，主要在生物学 和病理过程中发挥作用，而J K 3仅存在于脑、心脏、 睾丸等组织，尤其与神经细胞死亡有密切关系。JNK 信号通路在细胞应激反应及器官发育的细胞改变中都 起着重要作用。J K 信号通路的活化是通过多级蛋白 激酶的磷酸化级联反应实现的，此信号传递网络包括 以下关键激酶:MAPK 激酶激酶（MAPKKK )、MAPK 激 酶（MAPKK )、MAPK/JNK 。c-Jun 是 JNK 信号通路的 靶，c-Jun 作为其主要的下游基因，活化后能够调节其 自身及其他基因的生成，导致其诱导生成的速度更快。 MAPKKK 和M APK 只能催化Ser/Thr 磷酸化，而 MAPKK 为既能磷酸化Thr 又能磷酸化Tyi •的双功能 激酶。J K 被上游激酶MAPKK 4/7磷酸化激活后，可 进一步使核内转录因子c-Jun 氨基末端的S @&和S $&磷 酸化，进而激活c-u n 从而增强其转录活性，c -u n 氨基 末端的磷酸化还可促进c -Jun /c-Fos 异源二聚体及c - Jun 同源二聚体形成，从而结合到许多靶基因启动子 区的AP -1位点，增强特定基因的转录活性[8]。后来研 究又发现JNK 还可使T91和T 93发生磷酸化。T 231、S 2%3 和S 249这3个位点在非刺激状态下处于磷酸化状态， 当细胞受到应激时，上述3个位点去磷酸化，使c-Jun 的活性升高，磷酸化以上位点的激酶分别是糖原合成 酶激酶3 ( GSK 3 )、酪蛋白激酶$ ( CK $ )和cyclin B (周期素B )/P34cc [9]。有研究发现，T 231和SM 3磷酸化 后c -u n 的DNA 结合能力受到抑制，而SM 9磷酸化并 不影响c -Jun 的DNA 结合能力，因而得出T 231和SM 3才

是影响c -Jun 的DNA 结合能力的真正位点。c -Jun 蛋 白还可与一些辅助激活因子结合，从而影响其活性。

这类因子包括CREB 结合蛋白（CREBbinding protein ， CBP )、c-Jun N 端激活结构域结合蛋白1(c-Jun activation dom ain binding protein 1，JAB 1 )、抑癌蛋白 RB 、激活信号辅助整合因子-2 ( activating signal cointegrator 2，ASC -2 )。3 AP -1与神经系统疾病

3.1 AP -1与脑血管疾病卒中是全球第3大致死性 疾病及首位致残性疾病，其中缺血性卒中约占60% ~ 80[，是神经内科最常见的疾病，其致残率非常高。脑 缺血早期可出现神经元坏死和凋亡。前者主要见于缺 血核心区，而后者则主要见于缺血半暗带，缺血半暗带 内的神经元仍具有活性，其损伤是可逆性的。在缺血 半暗带内多存在缺血再灌注的现象。在缺血再灌注的 情况下激活J K 信号通路，JNK 活化后由细胞质转位 至细胞核，通过磷酸化激活核内转录因子c -Jun ，从而 激活凋亡信号导致细胞凋亡。大鼠脑缺血再灌注模型 实验表明，在缺血前30 min 注入苦瓜多糖能显著抑制 JNK 3、c -Jun 和FasL 表达，同时也能抑制Cytc 的释放 和胱天蛋白酶-3信号级联反应，从而发挥神经保护作 用[9]。这提示，JNK 3/c -Jun 信号通路参与了缺血再灌 注导致的细胞凋亡。盐酸法舒地尔可通过抑制JNK 通路的凋亡信号发挥抗凋亡作用[10]。有研究者通过 建立体外OGD /R 模型和体内MCAO 模型，研究发现 薯蓣素可以通过抑制NF -B 和AP -1转录活性而对脑 缺血再灌注损伤发挥神经保护作用，进而可以运用于 治疗缺血性中风[11]。杜荆素是一种山楂提取物，在大 脑中动脉闭塞模型中，它可以明显上调P -ERK 1/2和 下调p -JNK 、p -p 38的表达而减小脑梗死体积和促进神 经功能的恢复。Wang 等[12]研究发现杜荆素对脑缺血 再灌注损伤的保护效应可能是通过调节MAPK 和细胞 凋亡信号通路实现的。GADD 45%I 是一个新型的 MAPKK 7 制 ，

制 MAPKK 7 的 性 而调

节JNK 的活性。在电凝法和血栓栓塞大脑中动脉闭 塞模型提前30 min 注入GADD 45% I 可以减小梗死面 积[13]。Liu 等[14]研究发现HET 0016可以通过调节 MMP -9和抑制J K 信号通路而预防缺血再灌注后脑 水肿及血脑屏障的破坏。MKP -1信号是中风的内源性 保护机理，MKP -1缺失或抑制导致中风后c -Jun -N - terminal 激酶(JNK )激活和小胶质细胞p 38激活，引起 白细胞介素-6 (IL -6 )、肿瘤坏死因子a (TNFa )，p -c - Jun/c-Jun 增加引起炎症和凋亡反应[15]。

3.2 AP -1与神经退行性病变阿尔茨海默病 (Alzheimer disease ，AD )是最常见的老年期神经系统