活化蛋白-1在神经系统疾病中的研究进展

2017年2月第43卷第1期
现代临床医学JOURNALOFMODERNCLINICALMEDICINE
Feb. 2017
Vol. 43 No. 1
活化蛋白L在神经系统疾病中的研究进展
张益梅,李经伦
(西南医科大学附属第一医院神经内科，四川泸州 646000)【摘要】活化蛋白-1(AP-1)是一类二聚体的反式调节因子，其作用十分广泛，对细胞的增殖、存活和凋亡等重要生理过程具有调控作用。

许多体内外实验均证实，A P-1与脑血管疾病、神经退行性疾病、癫痫和脑胶质瘤等神经系统常见疾病有密切联系。

本文就AP-1的组成、调节及其与以上疾病的关系作简要综述。

【关键词】活化蛋白L ( AP-1 )$c-Jun$ JNK$信号传导
【中图分类号】R741.02 【文献标识码】A DOI: 10. 11851/j. issn. 1673-1557. 2017. 01. 002
优先数字出版地址：http://www. cnki. net/kcmKdetail/51. 1688. R. 20170111.1123.004. html
活化蛋白-1(activated protein-1,AP-1)是一*类重要 的真核细胞转录因子，是诸多细胞信号传导途径在细 胞核内的交汇点，有细胞内信号传导的第三信使之称，是基因转录调控的分子开关，能与许多基因上的AP-1位点结合，启动多种与细胞分裂和增殖相关基因的转 录，参与细胞的增殖、分化和凋亡等过程。

1AP-1的组成
AP-1是一个集体名词，主要由Jun蛋白卜-(<、^ Jun、Jun-B、Jun-D)、Fos 蛋白(v-fos、c-fos、Fos-B、F r1、Fra2 )、激活转录因子（activatingtranscription factor, ATF;包括 ATF2、ATF3//RF1、B-ATF)、Jun 二聚化伴 侣（JDP1、JDP2 )*1]、Maf蛋白（v-Maf、c-Maf、NT)家族 组成的同源或异源二聚体[2]。

在不同细胞中AP-1的组成不同。

这些蛋白都属于亮氨酸拉链蛋白，它们的 一级结构都具有一个保守的亮氨酸拉链（leucine ip p e T结构，即蛋白质分子肽链上每7个氨基酸重复 出现一个亮氨酸残基，这些亮氨酸残基都在！螺旋同 一个方向上出现，两个相同结构的两排亮氨酸残基能 以疏水键结合成二聚体，通过这一特殊结构家族间或 不同家族成员相互作用，形成不同的二聚体。

Jun蛋 白和ATF蛋白可形成同源二聚体，Jun蛋白的结构高 度同源，其除了可形成同源二聚体外，还可与AP-1家 族的其他蛋白ATF和FoS蛋白结合形成更稳定的异源 二聚体。

Jun同源和Jun-Fos异源二聚体识别相同的 DNA结合位点，B L!TPA反应元件（其序列为TGAG/ CTCA)，Jun-ATF异源二聚体和A T F同源二聚体识别 称为CR E的序列（TGACGTCA)[3],Fos蛋白、Maf蛋 白则不能形成同源二聚体，Maf蛋白只与c-fos形成异 源二聚体，而不能结合c-un。

在哺乳动物体内，AP-1的主要成分是Jun和Fos。

单独的c-Jun和c-fos是没有生物学功能的。

Jun蛋白可以形成同源二聚体，亦 可与Fos或Fras形成更加稳定的异源二聚体，而Fos 则只能与Jun形成异源二聚体，故可以用C-Jun蛋白的 表达量来反映AP-1的表达[4]。

不同的二聚体形式，其 稳定性及与DNA的结合能力不同，在静息状态下，AP-1的分子结构以c-Jun同源二聚体为主，当细胞受到佛 波醋(TPA)、血清、生长因子、细胞因子、神经递质和紫 外线等刺激时，c-u n和C-fo s的表达水平增高，此时 AP-1以c-Jun、c-fos异源二聚体的形式存在，此形式较 c-Jun同源二聚体稳定，且与DNA连接和诱导转录能 力也大大增强。

2 AP-1的调节
AP-1的活性调节十分复杂，包括自身组分的差异 表达、转录水平调节、翻译后调节及与其他癌蛋白和辅 助蛋白相互作用的调节，其中翻译后调节是AP-1的主 要调节方式[5]。

自身组分的差异表达是对其功能最基 本的调节。

AP-1成员之间存在着相互促进或拮抗作 用。

c-Jun是AP-1的主要成分，如前所述，它可通过亮 氨酸拉链与其他蛋白形成复合物，如Jun-B、Jun-D、ATF家族成员，不同的组合其作用不尽相同。

在某些 情况下，Jun-B可与Jun、Fos或Fos-B形成非活化的异 源二聚体，通过竞争与AP-1位点的结合来抑制AP-1的活化，Jun-B表现出抑制c-Jun的活性效应，而Jun-D 对c-un具有一定的增强作用。

许多细胞外信号主要 通过控制构成AP-1成分蛋白的转录，从而调控AP-1白的 量 及转 录 因性。

AP-1 的 调
主要是磷酸化调控。

转录因子在磷酸化水平的调控主 要有3类：一是调控胞核移位。

这类转录因子包括 NF-B、NF-A T等;二是调控其DNA结合能力，转录因 子被磷酸化后其DNA的结合能力可表现为增强（如
通信作者：李经伦，ljl031611@163. com
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8+/、22/、24/)，也可表现为抑制（如卜076、〇以-1、 E N 1);三是调控转录激活能力，包括刺激转录激活 (如CREB 、c-Jun 、c-Myc 等）、刺激转录抑制（如c-Fos ) 和抑制转录激活（如ADR1 )[6]。

c-Jun 是AP -1的核心 成分，人源形式全长由331个氨基酸组成，转录激活结 构域位于N 端，DNA 结合结构域位于C 端。

目前发现 c-Jun 分子内含有8个磷酸化位点，包
括
、E 1、
T 93、T 231、S 243、S 24a 、'170。

C -Jun 可以同时被磷酸化正向 和负向调控。

其中磷酸化位点S @3/S 73/T a 1/T a 3的磷酸 化增强其转录激活能力，磷酸化位点T 2&1/S 24&/S 24A 的 磷酸化抑制其DNA 结合能力。

负责C-Jun N 端磷酸化 的激酶是 c-Jun N 端激酶（c-Jun N-terminal kinase ， JNK )[7]，因其可被紫外线照射、#射线辐射、渗透压、 缺血再灌注、热休克、炎症细胞因子（TNF-a 、EGF 、IL -1 等）等细胞外应激信号激活，J K 也被称作为应激活化 蛋白激酉每（stress activated protein kinase ，SAPK )。

JNIK 家族于1990年被发现，是丝裂原活化蛋白激酶 (MAPIK )家族成员之一。

编码JNK 的基因包括jnk 1、 jnk 2、jnk 3，其相应的编码产物是JNK 1、JNK 2、JNK 3。

其中前两者的表达不具有组织特异性，主要在生物学 和病理过程中发挥作用，而J K 3仅存在于脑、心脏、 睾丸等组织，尤其与神经细胞死亡有密切关系。

JNK 信号通路在细胞应激反应及器官发育的细胞改变中都 起着重要作用。

J K 信号通路的活化是通过多级蛋白 激酶的磷酸化级联反应实现的，此信号传递网络包括 以下关键激酶:MAPK 激酶激酶（MAPKKK )、MAPK 激 酶（MAPKK )、MAPK/JNK 。

c-Jun 是 JNK 信号通路的 靶，c-Jun 作为其主要的下游基因，活化后能够调节其 自身及其他基因的生成，导致其诱导生成的速度更快。

MAPKKK 和M APK 只能催化Ser/Thr 磷酸化，而 MAPKK 为既能磷酸化Thr 又能磷酸化Tyi •的双功能 激酶。

J K 被上游激酶MAPKK 4/7磷酸化激活后，可 进一步使核内转录因子c-Jun 氨基末端的S @&和S $&磷 酸化，进而激活c-u n 从而增强其转录活性，c -u n 氨基 末端的磷酸化还可促进c -Jun /c-Fos 异源二聚体及c - Jun 同源二聚体形成，从而结合到许多靶基因启动子 区的AP -1位点，增强特定基因的转录活性[8]。

后来研 究又发现JNK 还可使T91和T 93发生磷酸化。

T 231、S 2%3 和S 249这3个位点在非刺激状态下处于磷酸化状态， 当细胞受到应激时，上述3个位点去磷酸化，使c-Jun 的活性升高，磷酸化以上位点的激酶分别是糖原合成 酶激酶3 ( GSK 3 )、酪蛋白激酶$ ( CK $ )和cyclin B (周期素B )/P34cc [9]。

有研究发现，T 231和SM 3磷酸化 后c -u n 的DNA 结合能力受到抑制，而SM 9磷酸化并 不影响c -Jun 的DNA 结合能力，因而得出T 231和SM 3才
是影响c -Jun 的DNA 结合能力的真正位点。

c -Jun 蛋 白还可与一些辅助激活因子结合，从而影响其活性。

这类因子包括CREB 结合蛋白（CREBbinding protein ， CBP )、c-Jun N 端激活结构域结合蛋白1(c-Jun activation dom ain binding protein 1，JAB 1 )、抑癌蛋白 RB 、激活信号辅助整合因子-2 ( activating signal cointegrator 2，ASC -2 )。

3 AP -1与神经系统疾病
3.1 AP -1与脑血管疾病卒中是全球第3大致死性 疾病及首位致残性疾病，其中缺血性卒中约占60% ~ 80[，是神经内科最常见的疾病，其致残率非常高。

脑 缺血早期可出现神经元坏死和凋亡。

前者主要见于缺 血核心区，而后者则主要见于缺血半暗带，缺血半暗带 内的神经元仍具有活性，其损伤是可逆性的。

在缺血 半暗带内多存在缺血再灌注的现象。

在缺血再灌注的 情况下激活J K 信号通路，JNK 活化后由细胞质转位 至细胞核，通过磷酸化激活核内转录因子c -Jun ，从而 激活凋亡信号导致细胞凋亡。

大鼠脑缺血再灌注模型 实验表明，在缺血前30 min 注入苦瓜多糖能显著抑制 JNK 3、c -Jun 和FasL 表达，同时也能抑制Cytc 的释放 和胱天蛋白酶-3信号级联反应，从而发挥神经保护作 用[9]。

这提示，JNK 3/c -Jun 信号通路参与了缺血再灌 注导致的细胞凋亡。

盐酸法舒地尔可通过抑制JNK 通路的凋亡信号发挥抗凋亡作用[10]。

有研究者通过 建立体外OGD /R 模型和体内MCAO 模型，研究发现 薯蓣素可以通过抑制NF -B 和AP -1转录活性而对脑 缺血再灌注损伤发挥神经保护作用，进而可以运用于 治疗缺血性中风[11]。

杜荆素是一种山楂提取物，在大 脑中动脉闭塞模型中，它可以明显上调P -ERK 1/2和 下调p -JNK 、p -p 38的表达而减小脑梗死体积和促进神 经功能的恢复。

Wang 等[12]研究发现杜荆素对脑缺血 再灌注损伤的保护效应可能是通过调节MAPK 和细胞 凋亡信号通路实现的。

GADD 45%I 是一个新型的 MAPKK 7 制 ，
制 MAPKK 7 的 性 而调
节JNK 的活性。

在电凝法和血栓栓塞大脑中动脉闭 塞模型提前30 min 注入GADD 45% I 可以减小梗死面 积[13]。

Liu 等[14]研究发现HET 0016可以通过调节 MMP -9和抑制J K 信号通路而预防缺血再灌注后脑 水肿及血脑屏障的破坏。

MKP -1信号是中风的内源性 保护机理，MKP -1缺失或抑制导致中风后c -Jun -N - terminal 激酶(JNK )激活和小胶质细胞p 38激活，引起 白细胞介素-6 (IL -6 )、肿瘤坏死因子a (TNFa )，p -c - Jun/c-Jun 增加引起炎症和凋亡反应[15]。

3.2 AP -1与神经退行性病变阿尔茨海默病 (Alzheimer disease ，AD )是最常见的老年期神经系统
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变性疾病。

神经元内的神经纤维缠结和％淀粉样蛋 白（％-am yloid protein,A%)与神经元变性紧密相关，其 中A%的聚集是导致突触和神经细胞死亡的重要原 因。

JNK信号通路的激活与肿瘤的发生和神经退行性 病变有着密切联系[16]。

Akhtei•等[17]研究发现JNK通 路下游的c-Jun通过上调BCL-2和p53而引起阿尔茨 海默病细胞凋亡。

Z h o等*18+应用JN K抑制剂SP600125治疗阿尔茨海默病模型大鼠，发现可以有效 减缓疾病的进展和改善其认知功能障碍。

M oham m adi 等[19]研究报道应用JNK抑制剂SP600125可以改善 A%诱导的老鼠的空间记忆。

有研究报道阿尔茨海默 病患者脑组织和脑脊液中JNK3水平的增高与认知功 能的减退有明显的相关性[20]。

A%在阿尔茨海默病的 发病机理中发挥着重要作用，橙油素可以调节磷酸化 c-J un促进#分泌酶的活动进而导致A%产生增多，应 用JNK抑制剂SP600125可以减轻以上反应[21]。

帕金森病（Parkinson，s disease，PD)是一■种慢性中 枢神经系统退行性疾病，主要以静止震颤、肌肉僵直和 运动减少为临床症状。

其发病机理尚不清楚，目前普 遍认为是由于遗传和环境内外因素通过多种途径引起 中脑黑质多巴胺能神经元丧失和纹状体多巴胺含量显 著减少有关。

研究发现，c-un氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)通路是PD多巴胺能神经元死亡 的关键调节器，神经元与^INK相关的细胞凋亡是被与 c-J un相关的凋亡前转录因子介导的，该通路是临床上 研究神经保护药物治疗的潜在靶点[22]。

在MPTP诱 导的小鼠P D模型中，Thioredoxin-1通过下调JNK、caspase-12等因子而抑制内质网应激反应，从而起到 神经保护的作用[23]。

有学者研究发现，在小鼠PD模 型中，短期的左旋多巴治疗通过c-J un(Se73)的磷酸 化有利于神经细胞的存活，而长期的左旋多巴治疗通 过c-J un(Ser63 )的磷酸化引起细胞死亡，对于PD患者 长期左旋多巴治疗的临床评价还有待于进一步研究[24]。

Huang等[22]研究发现，JNK通路引起的多巴胺 能神经元死亡，其下游效应器除了 c-J un外，ATF2也 发挥了作用，部分或完全删除ATF2的DNA结合域的 多巴胺能神经元的退化明显减轻。

3.3 AP-1与癫痫癫痫是由多种原因导致的脑部神经元高度同步化异常放电所致的临床综合征。

其病因 和发病机理至今不明。

有研究发现，多种细胞因子如 TNF-、I L-8、I L分等都参与了癫痫炎症过程，因而有学 者认为脑内的炎症过程可能是癫痫发作的一个常见而 有决定性的病理机理[25]。

炎性介质可以增加血管的 通透性，使血清蛋白进入脑内影响离子缓冲能力，增强 周围神经兴奋性和抑制胶质细胞摄取谷氨酸，从而导致神经元的过度兴奋。

近年来，许多研究表明，AP-1是细胞炎症反应关键转录因子，它可以调节细胞炎性 因子基因表达，导致炎症持续和发展，进而影响疾病的 严重程度和对治疗的反应[26]。

Bobrovnikova-Marjon等 用AP-1蛋白的突变形式封闭AP-1活性后，发现IL-的表达明显受到抑制[25]。

李艳等[27]研究了 AP-1在 颞叶癫痫模型小鼠海马的表达变化，结果表明癫痫小 鼠海马AP-1蛋白表达上升，8 h时为表达最高峰，24 h 有所下降，但仍明显高于对照组。

因而推测，AP-1高 表达与癫痫发病可能关系密切。

癫痫的发生是否会引 起细胞死亡通路的激活仍然是具有高度争议的问题，有学者通过获得性局限性皮质发育不良大鼠模型研究 发现，在癫痫发生早期神经元和神经胶质细胞即开始 有选择性地分别激活c-u n磷酸化和caspase-3通路，同时伴随细胞色素C的增加，这种现象在癫痫反复发 生时更显著，因而认为在获得性局限性皮质发育不良 大鼠模型癫痫复发可以引起细胞死亡通路的激活，从 而引起一系列病理变化最终引发癫痫持续状态[28]。

3.4 AP-1与脑胶质瘤脑胶质瘤是中枢神经系统常见的原发脑肿瘤，大约占中枢神经系统恶性肿瘤的40[，因具有较强侵袭转移性和对放疗、化疗不敏感的 特点，恶性程度比较高，预后差，平均生存时间1
4.6个 月。

即使通过积极手术、化疗和放疗等综合治疗，仍具 有较高的复发率。

姜黄素是一种辐射敏化剂，在癌症 的治疗中受到广泛关注，用低剂量姜黄素预处理人类 胶质瘤U87细胞，可以上调DUSP-的表达和抑制 ERK、JNK磷酸化，减少c-Jun的表达，使细胞周期停留 在G2期，从而可以增强肿瘤细胞对射线的敏感性[2A]。

Parra等[30]用KRNAs干扰JNK活性后，发现可以增强 胶质瘤细胞对顺铂的敏感性和降低肿瘤细胞DNA修 复能力。

研究发现各种恶性神经胶质瘤细胞表达大量 的内皮素-，通过激活MAPK和AP-1信号通路，导致 MMP-、MMP-13的表达而促进肿瘤的侵袭和转移[31]。

Chikano等[32]研究发现通过JNK通路调节，c-Jun的表 达上调能促进糖原合成酶激酶-3% (glycogen synthase kinase-3 %，GSK-3 %)表达从而增加胶质瘤细胞的侵袭和 转移能力，GSK-3%有希望成为一个新的生物治疗靶点。

近些年，对于AP-1信号传导通路的研究已经取得 了明显的进步，AP-1与神经系统许多疾病的发生、发 展密切相关，如脑血管疾病、神经退行性病变、癫痫、脑 胶质瘤等，而且将AP-1作为一个分子治疗靶，利用 AP-1抑制剂进行疾病的治疗，在临床上也取得了可喜 的成绩，随着今后对AP-1的进一步研究，可为临床疾 病治疗提供新的思路，同时对寻找新的药物靶点和筛 选新药都具有重要的理论意义。

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