空调系统风险及验证管理

内容介绍：

1.新版GMP对HVAC系统的要求；

2.HVAC系统的风险管理；

3. HVAC系统的设计；

4. HVAC系统的验证和监控。

一、新版GMP对HVAC系统的要求

第四十八条　应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。

洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。

口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品等非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应当参照“无菌药品”附录中D级洁

净区的要求设置，企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施。

第五十三条　产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。

静态动态

级别0.5 μm 5.0μm 0.5 μm 5.0μm

A 3 520 20 3 520 20

B 3 520 29 352 000 2 900

C 352 000 2 900 3 520 000 29 000

D 3 520 000 29 000 未要求未要求注：以上计数单位为：个/立方米

静态是指生产设备安装完，设备没有运行且没有人员操作的环境。

动态是指生产设备按预定的工艺模式运行并有规定数量的操作人员在现场操作的状态。

二、HVAC系统的风险管理

1.污染和交叉污染；

-- 环境中的微生物/尘埃粒子对产品的影响 -- 不同操作间的交叉污染

-- 外界对GMP区域的影响

-- 操作间内环境的维持/自净

•影响产品的工艺；

--温湿度对物料的影响

•人员的安全/舒适度。

--空气中的含氧量

1.环境中的微生物/尘埃粒子

来源：

高效过滤器的过滤效果不能达到要求；

控制措施：

定期对高效过滤器进行完整性测试；

定期对环境进行监控（包括尘埃粒子和微生物）；

定期对环境监控的数据进行趋势分析；

设定合理的警戒线和行动限。

2. 不同操作间的交叉污染

来源：

产生粉尘、有毒有害气体的操作间相对于洁净走廊的压差过低；

控制措施：

对于关键操作间安装压差表；

产尘房间不安装回风风口；

使用自动式回风阀；

定期/生产开始前、中、后检查压差读数。

3. 外界对GMP区域的影响

来源：

外界同GMP区域相通区域的影响如：缓冲间、传递窗、电梯、或者紧急出口；

控制措施：

对缓冲间设定合理的压差梯度；

传递窗的管理（如两侧窗设定打开的间隔时间）；

GMP区域对非GMP区域建议至少15Pa 的压差；

新风口/排风口加装止回阀。

4. 操作间内环境的维持/自净

来源：

送风量/换气次数、风速过低或不能达到要求；

控制措施：

送风机采用变频风机；

定期对送风量、风速进行测试；

采用定风量送风阀；

高效过滤器的定期更换；

对于产尘量大的房间加装局部排风。

温湿度对物料的影响

来源：

房间内有产热或产湿的设备；

外界极端气候；

控制措施：

在产热或产湿的设备附近加装局部排风；

加热、加湿、冷却等机组能力的设计；

房间内采用毛发式温湿度记录仪进行时时监控；

冷水机、蒸汽能能源设施的性能及稳定性。

空气中的含氧量的影响

来源：

GMP区域内新风过少；

控制措施：

考虑合适的新风量（保证室内每人每小时的新鲜空气量不小于40m3）；

回风管道考虑加装排风。

三、HVAC系统设计

�室内温度和相对湿度

主要影响产品质量，有些工艺要求较低的湿度，湿度过高可能会影响物料的流动性；细菌的繁殖条件，通常湿度越高越有利于细菌的繁殖；员工的舒适度带来的对产品质量的影响。

�换气次数

影响洁净度和自净时间。

�空气流动速度

影响洁净度。

�压差

可以有效防止交叉污染。

�新风量

影响人员舒适度。

�系统自净时间

代表洁净室系统的洁净状态的“ 恢复能力”。�悬浮粒子和微生物

主要影响产品纯度、交叉污染和无菌程度。

去除粒子和微生物

通常除去微生物的方法有两类：

�物理过滤灭菌；

细菌、病毒通常都依附在尘埃粒子上，空气中单独存在的病毒及微生物几乎不存在，用HEPA过滤器将空气中的颗粒物除去，也就达到了除菌的目的，这也是HVAC系统的理论基础。

�臭氧、紫外线等化学方法杀菌。

通常该类方法包括：臭氧灭菌、紫外线灭菌和化学灭菌等将细菌蛋白质变性的方法。

过滤器需要安装压差表用于监控过滤器的性能和更换

�新风口需要安装百叶和丝网，防止鸟及昆虫进入；

�新风口安装止回阀；

�新风送风口和空调回风口不能直接相连。

�加湿必须采用洁净蒸汽，工业蒸汽、锅炉蒸汽需要考虑加药问题。

�加湿段通常放在高效过滤器的前段。�送风机建议采用变频风机以确保总送风量一致，进而确保换气次数不随着高效过滤器使用时间的增加而降低。

�对于北方的制药企业，HVAC的除湿段和冷却段需要考虑安装防冻短路。