草酸铂周围神经毒性机制及防治研究

草酸铂周围神经毒性机制及防治研究

作者：曹宇华

来源：《中国保健营养·中旬刊》2013年第04期

【中图分类号】R473.74 【文献标识码】B 【文章编号】1004-7484（2013）04-0009-01

草酸铂属于第3代铂类制剂，在转移性大肠癌的治疗中占有重要地位。其化学结构与顺铂相似，不同的是侧链被二氨环己烷取代，这种化学结构的改变使草酸铂的抗肿瘤活性增加，同时也改变了药物的毒副作用。草酸铂没有顺铂的肾毒性，其血液系统毒性与卡铂亦明显不同，Ⅰ期及Ⅱ期临床研究证明，周围神经系统毒性为其剂量限制性毒性[ 1 ] 。近年来，国内外学者对其周围神经系统毒性机制及其预防措施做了较广泛的研究。

1 临床表现

草酸铂的周围神经系统毒性表现为两种类型：急性神经系统毒性和慢性神经系统毒性。急性神经系统毒性发生率为85% ～95% ，表现为冷刺激诱发或加剧的肢体末端或口周区感觉障碍或（和）感觉异常，喉头、口腔肌肉紧张，而肢体痛性痉挛的发生率相对较低。临床症状常在用药几小时后发生，高峰期在用药后24～48h，一般持续7天左右。急性神经毒性在草酸铂低累积量时即可发生，通常可恢复，不需中断治疗，但往往下一周期此类症状会重复出现。将草酸铂的静脉滴注时间由2h延长至6h可预防此类症状的重复出现。慢性累积性神经毒性发生率为16 % ，但当累积剂量在780～850 mg/m2 时，发生率接近30%。其临床特点主要表现为上下肢麻木，末梢感觉减退或感觉缺失等，严重时可影响肢体功能，停药后80%的临床症状可缓解[ 2，3 ] 。

2 周围神经系统毒性机制

2.1 急性神经系统毒性机制

草酸铂急性神经系统毒性主要与累及A 类有髓传入神经纤维细胞膜表面的电压门控性

Na+通有关。由于草酸铂延缓了电压门控性Na+ 通道的失活，导致Na+内流增加，致使复合动作电位的振幅增加、时间延长，尤其是其不应期时间延长，并且使复极后的膜静息电位与阈电位之间的距离缩小，从而表现为周围神经的高敏感性及高兴奋性。草酸铂较少影响传导速度较慢的无髓C类传入神经纤维，可能与其膜表面的Na+通道蛋白异质性有关。短暂性影响Na+通道导致周围神经的高敏感性与高兴奋性可以解释冷刺激诱发的草酸铂急性神经系统毒性征候群中的感觉过敏和痛性神经病，但对于喉部和口周肌肉紧张等影响运动单位现象的机制目前尚不明确[4 ] 。

2.2 慢性神经系统毒性机制

研究表明，顺铂导致的神经病变与机体大量的后根神经节细胞退化所导致有髓鞘神经纤维丢失有关[ 5-8]。证据表明顺铂导致的副作用至少有部分原因是由于自由基的形成[ 9，10 ]，铂制剂可使机体内产生超氧化物阴离子和氢氧基等自由基，自由基的增多易引起DNA链的断裂，从而激活细胞核内的多聚二磷酸腺苷一核糖聚合酶[poly（ADP—ribose）polymerase，PARP]。PARP可使细胞核内的尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸裂解为二磷酸腺苷.核糖和尼克酰胺，从而造成ATP的消耗，导致细胞死亡。而草酸铂慢性神经系统毒性机制与其他铂类制剂相似。Thomp sonz早在1984年进行的铂类制剂神经毒理研究中就已经证明铂类制剂慢性神经毒性的靶点为后根神经节（ dorsal root ganglia，DRG）。此部位感觉神经元丰富，由于没有血脑屏障的保护，神经元胞体更易受到损伤。亦可从分子水平解释感觉神经元细胞器损伤的由来。众所周知，草酸铂的抗肿瘤机制是其在体内与DNA链结合，形成链内与链间的联合，导致DNA合成与复制障碍。但DRG内的感觉神经元属于有丝分裂后期细胞，不进行DNA复制，因此其慢性神经毒性机制与影响DNA合成关系不密切，而是有可能抑制了感觉神经元胞体核仁内核糖体核糖核酸的合成，导致蛋白质合成受抑制，致使感觉神经元细胞器的异常形态变化及相应的功能损伤[11 ] 。

3 预防及改善周围神经系统毒性的措施

3.1 还原型谷胱甘肽：还原型谷胱甘肽被称为自由基的清道夫，在预防铂类制剂诱发的周围神经病变中占有重要地位。Park等[ 12]研究小组发现，铂类制剂可使活性氧增加，活性氧的增加造成细胞DNA的损伤，继而激活p53信号传导通路，从而诱发神经元细胞凋亡，而谷胱甘肽能够阻止p53蛋白在细胞内的积聚，进而阻断细胞的程序化死亡。Cascinu等[ 13 ]在谷胱甘肽预防草酸铂神经毒性的临床研究中发现，应用草酸铂之前给予谷胱甘肽1 500mg/m2 ，当草酸铂的累积剂量达到800mg/m2 以上时，治疗组与对照组的周围神经病变发生率存在显著差异，但两组的肿瘤治疗效果无差别，并且临床观察证实谷胱甘肽本身无特殊毒性。

3.2 Na+通道阻滞剂卡马西平主要应用于癜痫的治疗，但在草酸铂神经毒性机制的临床前期研究中发现卡马西平能够改善草酸铂导致的周围感觉神经病变。研究已经证实草酸铂诱发的急性神经病变与瞬间Na+通道改变有关，由于延缓了电压门控性Na+ 通道的失活，使Na+内流增加，导致神经的高兴奋性。而卡马西平作为Na+通道阻滞剂，可阻断这一现象的发生。

3.3 葡萄糖酸钙与硫酸镁有研究表明，草酸铂的代谢产物草酸盐对Na+通道有影响，导致其急性神经毒性的发生。Ⅰ期临床研究显示，葡萄糖酸钙与硫酸镁作为草酸盐的螯合物，在草酸铂前后输注，能明显降低急性神经毒性的发生率，并可延缓慢性累积性神经毒性的发生，尤其是当草酸铂的剂量为85mg/m2 /2w时。

4 结语

周围神经系统毒性作为奥沙利铂的主要副作用在一定程度上限制了其在临床治疗中的应用。根据现有的神经毒性机制研究结果，通过钠离子通道阻滞剂、钙剂、镁剂、中药等在一定程度上可减轻神经

毒性症状，但这些研究多数缺乏大规模多中心临床随机验证。进一步明确其神经毒性的发生机制，继而研究出有效防治方法将是今后的主要研究方向。

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