抗血管生成药物在恶性肿瘤中的治疗现状
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两组患者耐受均较好，除了阿柏西普组患者高血压发生率升高
阿柏西普组接近半数的患者出现了3级高血压
使用阿柏西普治疗后发生 3级高血压的患者对比 0-2 级高血压患者 是否有获益，需要更多抗VEGF治疗的研究来进一步证实。
Peter C. Enzinger, et al. 2016 ASCO GI, Oral, abs 4
0.4 0.2
0.0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 26 27 28
时间 (月)
Fuchs CS, et al. 2013 ASCO GI Abstract LBA5.
RAINBOW ：延长主要研究终点OS
1.0 0.8 RAM+PTX n=330 mOS=9.63个月 PBO+PTX n=335 mOS=7.36个月
0.6 OS
0.4 0.2 0.0 0 Δ mOS=2.3月 HR=0.807 95%CI: 0.678-0.962 分层Log-rank P=0.0169 4 8 12 时间 (月) 16
20
24
28
• • •
晚期胃癌二线治疗，OS延长近2个月，达到主要研究终点 RAM联合PTX组可以看到持续的生存获益 Ramucirumab是一种对胃癌和胃食管结合部癌一线治疗失败后的有效新药
Ramucirumab (n=238) 安慰剂 (n=117)
患者/事件 中位 (月) (95% CI) 6个月OS 12个月 OS
238 / 197 5.2 (4.4,5.7) 42% 18%
1.0 0.8
总生存率
0.6
HR (95% CI) =0.776 (0.603,0.998) P值 (分层) =0.0473
一线治疗小结
在先前进行的一线抗血管治疗中，所有的试验结果均不甚满意，包
括贝伐珠单抗、索拉非尼、帕唑帕尼，甚至在二线中取得成功的雷
莫芦单抗一线仍未突破
2016 年 ASCO-GI 最新报道的阿柏西普依然是阴性结果，可见抗血
管药物在晚期胃癌的一线治疗仍需进行更多的探索
晚期胃癌二线抗血管靶向研究汇总
0.0
Peter C. Enzinger, et al. 2016 ASCO GI, Oral, abs 4
不良事件中高血压发生率明显升高
3-4级不良事件 (≥5%) 高血压 中性粒细胞减少 乏力 阿柏西普组 (N=43 ) 20 (47%) 12 (28%) 5 (12%) 安慰剂组 ( N=21 ) 1 (5%) 4 (19%) 1 (5%) P值 0.0006 0.55 0.65
NA
10.5月 14.3月 11.7月 10.8月 13.7月 18.7月
NA
N.S 54％ 52％ 61.1% 75%
NA
NA
NA P＝0.66 阴性
P=0.83
P=0.61
阿柏西普
p=0.33
p=0.69
P=0.30
阴性
雷莫芦单抗
• 在开展的随机对照临床试验中，一线治疗抗血管药物目前未能有所突破
雷莫芦单抗
2014 ASCO 摘要4004 2015 ASCO 摘要4049 2014 ASCOGI 摘要115 2014 ESMO 摘要615 2016 ASCO GI, Oral RAINFALL
P=0.83
N.S
N.S
阴性
帕唑帕尼 贝伐珠单抗 索拉非尼
57.6％
NA
6.5月 8.9月 5.6月 5.3月 9.9月 7.3月
48.7% ± 11.1%
0.14
*根据RECIST 1.1, 由Dana-Farber/Harvard肿瘤中心的肿瘤影像评估 系统进行评估
Peter C. Enzinger, et al. 2016 ASCO GI, Oral, abs 4
阿柏西普治疗后发生3级高血压的PFS明显提高 OS有提高趋势
阿柏西普治疗后发生高血压的缓解率明显提高
阿柏西普组 缓解率 (RR*) (N=36) 6个月PFS (N=43) 1年OS (N=43) 3级高血压 0-2级高血压 P值
14/14=100%
8/22=36.4%
<0.0001
79.0% ± 9.4%
45.8% ± 10.2%
0.02
71.4% ± 10.9%
Peter C. Enzinger, et al. 2016 ASCO GI, Oral, abs 4
0-2级高血压 (n=24)：中位11.9个月 3级高血压 (n=19)：中位17.5个月 HR=0.70 95%CI:0.34-1.47 P=0.34
研究结论
阿柏西普未能在FOLFOX基础上进一步提高疗效
50
A:RAM+PAC
25 25
B:PBO+PAC
0 0
12
24
36
48
60
72
84
96 108
0 0
12
24
36
48
60
72
84
96
108
时间 (周)
时间 (周)
53/92(58%)RAM+PAC，33/54(61%)PBO+PAC的患者在6周内达到缓解
Wilke H, et al. 2014 ASCO-GI Abstract LBA7.
REGARD：肿瘤缓解患者Swimmer Plots
至缓解时间与缓解持续时间
75 持续生存 持续缓解 75 缓解时期 开始缓解 停止缓解 每例缓解患者参与研究时间 50 持续生存 持续缓解 缓解时期 开始缓解 停止缓解 每例缓解患者参与研究时间
1. Fuchs CS, et al. 2013 ASCO GI Abstract LBA5. 2. Wilke H, et al. 2014 ASCO-GI Abstract LBA7.
REGARD：延长主要研究终点OS
Ramucirumab 安慰剂 117 / 99 3.8 (2.8,4.7) 32% 11%
药物 研究简称
2013 ASCO 摘要 4086
研究设计
FOLFIRI+舒 尼替尼 FOLFIRI+安 慰剂 雷莫芦 安慰剂 雷莫芦+紫杉 醇 安慰剂+紫杉 醇
ORR
P值
PFS
P值
OS
P值
试验 结果
阴性
舒尼替尼
20％ 29％ 3.4％ 2.6％
N.S
3.6月 3.3月 2.1月 1.3月 4.40月 2.86月
ORR
P值
PFS
6.7月 5.3月 6.3月 6.0月 6.44月 6.74月
P值
P=0.004 P=0.47
OS
12.1月 10.1月 10.5月 11.4月 11.7月 11.5月
P值
P＝0.1 P=0.557
试验结果
阴性 阴性
46％ P＝0.03 37.4％ 41％ 34％ 45％ 46％ P＝0.35
RAINFALL研究设计
随 机 分 组
RAM 8mg/kgIV 第1、8天，Q21d至PD A 顺铂 80mg/m2IV 第1天，Q21d,6个周期 卡培他滨1000mg/m2PO BID,第1-14天，Q21d至PD
1:1 N=616
筛 选
安慰剂 8mg/kgIV 第1、8天，Q21d至PD B 顺铂 80mg/m2IV 第1天，Q21d,6个周期 卡培他滨1000mg/m2PO BID,第1-14天，Q21d至PD
REGARD/RAINBOW研究设计：
REGARD研究1：多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期研究
雷莫芦单抗 (n=238) RAM (8 mg/kg IV)+BSC R 安慰剂 (n=117) PL+BSC
• 经一线含铂类和/或氟嘧啶化疗后 进展的转移性胃或胃食管交界腺癌 • 一线治疗转移性病灶后4个月内或 辅助治疗后6个月内疾病进展 • (N=355) 主要终点：OS 次要终点：PFS，12周PFS率，ORR和安全性
分层因素： ECOG PS(0 vs. 1), 原发 肿瘤部位(胃 vs. 胃食管结合部)，疾病 可测量性 (可测量 vs. 不可测量)，地理 位置
主要终点：PFS 次 要 终 点 ： OS, PFS2, ORR, DCR, TTP, DOR, QOL, PK, 安全性，免疫原 性 探索性终点：生物标志物
入组标准： • 转移性胃癌或者胃食管结合部腺癌 • 既往未接受系统化疗，辅助/新辅助化 疗除外 • ECOG PS 0-1 • 根据RECIST1.1标准病灶可测量或不 可测量但可评估 排除标准： • HER2阳性肿瘤 • 食管肿瘤或者鳞癌 • 中枢神经系统转移
Fuchs C, et al. 2016 ASCO GI,Poster, abs TPS178.
Ferrara N, et al. Nature. 2005;438:967-974.
目录
CONTENTS
1 2 3 4
胃癌篇 结直肠篇 乳腺癌篇 总结
晚期胃癌一线抗血管靶向药物研究汇总
药物
贝伐珠单抗 贝伐珠单抗
研究简称
AVAGAST AVATAR
研究设计
XP+贝伐 XP+安慰剂 XP+贝伐 XP+安慰剂 mFOLFOX6＋雷 莫芦 mFOLFOX6＋安 慰剂 XELOX＋帕唑帕 尼 XP+贝伐 XP+索拉非尼 XP＋安慰剂 阿柏西普 +FOLFOX 安慰剂+FOLFOX XP+雷莫芦单抗 XP＋安慰剂
2h 奥沙利铂 85mg/m2 亚叶酸钙 400mg/m2
5-FU持续 2,400mg/m2 46h 每两周一次
主要研究终点：6个月无进展生存 分层因素：PS 0-1 vs. 2; 食管/食管胃结合部癌 vs. 胃癌
Peter C. Enzinger, et al. 2016 ASCO GI, Oral, abs 4
血栓栓塞
黏膜炎 周围神经病变 上消化道出血 治疗时死亡
Peter C. Enzinger, et al. 2016 ASCO GI, Oral, abs 4
4 (9%)
3 (7%) 2 (5%) 2 (5%) 3 (7%)
1 (5%)
0 2 (10%) 1 (5%) 1 (5%)
0.66Fra Baidu bibliotek
0.54 0.59 1.00 1.00
1.0 0.8
PFS
1.0 0.8 0.6 0.4 0.2
OS
0.6
0.4 0.2
0.0
0 5 10 15 时间 (月) 20 25
0.0
0 5 10 15 20 时间 (月) 25 30
0-2级高血压 (n=24)：中位5.8个月 3级 高血压(n=19)：中位10.9个月 HR=0.50 95%CI:0.25-0.97 P=0.04
RAINBOW研究2：全球、随机、双盲、III期研究
雷莫芦单抗 8mg/kg d1&15 +紫杉醇 80mg/m2 d1,8&15 Q4W N=330 安慰剂 d1&15 +紫杉醇 80mg/m2 d1,8&15 Q4W N=335
患 者 筛 选
随 机 分 组
治疗至进展 或不可耐受
生存及安全 跟进
主要终点：OS
研究结果：PFS、OS未观察到获益
1.0 0.8 0.6
PFS
1.0 0.8 0.6
OS
0.4
0.2
0.4
0.2 0.0 0 5 10 15 20 25 30 0 5 10 15 时间 (月) 阿柏西普 (n=43)：中位13.7个月 安慰剂 (n=21)：中位18.7个月 HR=0.70 95%CI:0.36-1.39 P=0.30 20 25 30 时间 (月) 阿柏西普 (n=43)：中位9.9个月 安慰剂 (n=21)：中位7.3个月 HR=0.88 95%CI:0.49-1.59 P=0.69
2016年ASCO-GI最新报道阿柏西普一线治疗 胃癌治疗的随机对照研究设计
5-FU 400mg/m2 1h 阿柏西普 4mg/kg 2：1 2h 奥沙利铂 85mg/m2 亚叶酸钙 400mg/m2 5-FU持续 2,400mg/m2 46h 每两周一次
R
N=64 1h 安慰剂
5-FU 400mg/m2
血管生成在肿瘤发生发展过程中发挥作用
Folkman J. N Engl J Med. 1971;285:1182-1186
抗血管生成药物在恶性肿瘤中发挥良好疗效
• 大分子抗体 − 贝伐珠单抗（VEGF） − 阿柏西普（VEGFR） − 雷莫芦单抗（VEGFR） • 小分子TKI − 索拉非尼 − 舒尼替尼 − 阿西替尼 − 布立尼布 − 帕唑帕尼 − 阿帕替尼
P=0.66
10.5月 9.0月 5.2月 3.8月 9.63月 7.36月
P＝0.42
雷莫芦单抗
REGARD
P＝ 0.76
＜ 0.0001 ＜ 0.0001
P=0.047
阳性
雷莫芦单抗 RAINBOW
N.S
N.S
P=0.0169
阳性
• 二线治疗方面，舒尼替尼未取得成功 • 而雷莫芦单抗的两个二线研究均获得成功，因而得到FDA批准上市
阿柏西普组接近半数的患者出现了3级高血压
使用阿柏西普治疗后发生 3级高血压的患者对比 0-2 级高血压患者 是否有获益，需要更多抗VEGF治疗的研究来进一步证实。
Peter C. Enzinger, et al. 2016 ASCO GI, Oral, abs 4
0.4 0.2
0.0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 26 27 28
时间 (月)
Fuchs CS, et al. 2013 ASCO GI Abstract LBA5.
RAINBOW ：延长主要研究终点OS
1.0 0.8 RAM+PTX n=330 mOS=9.63个月 PBO+PTX n=335 mOS=7.36个月
0.6 OS
0.4 0.2 0.0 0 Δ mOS=2.3月 HR=0.807 95%CI: 0.678-0.962 分层Log-rank P=0.0169 4 8 12 时间 (月) 16
20
24
28
• • •
晚期胃癌二线治疗，OS延长近2个月，达到主要研究终点 RAM联合PTX组可以看到持续的生存获益 Ramucirumab是一种对胃癌和胃食管结合部癌一线治疗失败后的有效新药
Ramucirumab (n=238) 安慰剂 (n=117)
患者/事件 中位 (月) (95% CI) 6个月OS 12个月 OS
238 / 197 5.2 (4.4,5.7) 42% 18%
1.0 0.8
总生存率
0.6
HR (95% CI) =0.776 (0.603,0.998) P值 (分层) =0.0473
一线治疗小结
在先前进行的一线抗血管治疗中，所有的试验结果均不甚满意，包
括贝伐珠单抗、索拉非尼、帕唑帕尼，甚至在二线中取得成功的雷
莫芦单抗一线仍未突破
2016 年 ASCO-GI 最新报道的阿柏西普依然是阴性结果，可见抗血
管药物在晚期胃癌的一线治疗仍需进行更多的探索
晚期胃癌二线抗血管靶向研究汇总
0.0
Peter C. Enzinger, et al. 2016 ASCO GI, Oral, abs 4
不良事件中高血压发生率明显升高
3-4级不良事件 (≥5%) 高血压 中性粒细胞减少 乏力 阿柏西普组 (N=43 ) 20 (47%) 12 (28%) 5 (12%) 安慰剂组 ( N=21 ) 1 (5%) 4 (19%) 1 (5%) P值 0.0006 0.55 0.65
NA
10.5月 14.3月 11.7月 10.8月 13.7月 18.7月
NA
N.S 54％ 52％ 61.1% 75%
NA
NA
NA P＝0.66 阴性
P=0.83
P=0.61
阿柏西普
p=0.33
p=0.69
P=0.30
阴性
雷莫芦单抗
• 在开展的随机对照临床试验中，一线治疗抗血管药物目前未能有所突破
雷莫芦单抗
2014 ASCO 摘要4004 2015 ASCO 摘要4049 2014 ASCOGI 摘要115 2014 ESMO 摘要615 2016 ASCO GI, Oral RAINFALL
P=0.83
N.S
N.S
阴性
帕唑帕尼 贝伐珠单抗 索拉非尼
57.6％
NA
6.5月 8.9月 5.6月 5.3月 9.9月 7.3月
48.7% ± 11.1%
0.14
*根据RECIST 1.1, 由Dana-Farber/Harvard肿瘤中心的肿瘤影像评估 系统进行评估
Peter C. Enzinger, et al. 2016 ASCO GI, Oral, abs 4
阿柏西普治疗后发生3级高血压的PFS明显提高 OS有提高趋势
阿柏西普治疗后发生高血压的缓解率明显提高
阿柏西普组 缓解率 (RR*) (N=36) 6个月PFS (N=43) 1年OS (N=43) 3级高血压 0-2级高血压 P值
14/14=100%
8/22=36.4%
<0.0001
79.0% ± 9.4%
45.8% ± 10.2%
0.02
71.4% ± 10.9%
Peter C. Enzinger, et al. 2016 ASCO GI, Oral, abs 4
0-2级高血压 (n=24)：中位11.9个月 3级高血压 (n=19)：中位17.5个月 HR=0.70 95%CI:0.34-1.47 P=0.34
研究结论
阿柏西普未能在FOLFOX基础上进一步提高疗效
50
A:RAM+PAC
25 25
B:PBO+PAC
0 0
12
24
36
48
60
72
84
96 108
0 0
12
24
36
48
60
72
84
96
108
时间 (周)
时间 (周)
53/92(58%)RAM+PAC，33/54(61%)PBO+PAC的患者在6周内达到缓解
Wilke H, et al. 2014 ASCO-GI Abstract LBA7.
REGARD：肿瘤缓解患者Swimmer Plots
至缓解时间与缓解持续时间
75 持续生存 持续缓解 75 缓解时期 开始缓解 停止缓解 每例缓解患者参与研究时间 50 持续生存 持续缓解 缓解时期 开始缓解 停止缓解 每例缓解患者参与研究时间
1. Fuchs CS, et al. 2013 ASCO GI Abstract LBA5. 2. Wilke H, et al. 2014 ASCO-GI Abstract LBA7.
REGARD：延长主要研究终点OS
Ramucirumab 安慰剂 117 / 99 3.8 (2.8,4.7) 32% 11%
药物 研究简称
2013 ASCO 摘要 4086
研究设计
FOLFIRI+舒 尼替尼 FOLFIRI+安 慰剂 雷莫芦 安慰剂 雷莫芦+紫杉 醇 安慰剂+紫杉 醇
ORR
P值
PFS
P值
OS
P值
试验 结果
阴性
舒尼替尼
20％ 29％ 3.4％ 2.6％
N.S
3.6月 3.3月 2.1月 1.3月 4.40月 2.86月
ORR
P值
PFS
6.7月 5.3月 6.3月 6.0月 6.44月 6.74月
P值
P=0.004 P=0.47
OS
12.1月 10.1月 10.5月 11.4月 11.7月 11.5月
P值
P＝0.1 P=0.557
试验结果
阴性 阴性
46％ P＝0.03 37.4％ 41％ 34％ 45％ 46％ P＝0.35
RAINFALL研究设计
随 机 分 组
RAM 8mg/kgIV 第1、8天，Q21d至PD A 顺铂 80mg/m2IV 第1天，Q21d,6个周期 卡培他滨1000mg/m2PO BID,第1-14天，Q21d至PD
1:1 N=616
筛 选
安慰剂 8mg/kgIV 第1、8天，Q21d至PD B 顺铂 80mg/m2IV 第1天，Q21d,6个周期 卡培他滨1000mg/m2PO BID,第1-14天，Q21d至PD
REGARD/RAINBOW研究设计：
REGARD研究1：多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期研究
雷莫芦单抗 (n=238) RAM (8 mg/kg IV)+BSC R 安慰剂 (n=117) PL+BSC
• 经一线含铂类和/或氟嘧啶化疗后 进展的转移性胃或胃食管交界腺癌 • 一线治疗转移性病灶后4个月内或 辅助治疗后6个月内疾病进展 • (N=355) 主要终点：OS 次要终点：PFS，12周PFS率，ORR和安全性
分层因素： ECOG PS(0 vs. 1), 原发 肿瘤部位(胃 vs. 胃食管结合部)，疾病 可测量性 (可测量 vs. 不可测量)，地理 位置
主要终点：PFS 次 要 终 点 ： OS, PFS2, ORR, DCR, TTP, DOR, QOL, PK, 安全性，免疫原 性 探索性终点：生物标志物
入组标准： • 转移性胃癌或者胃食管结合部腺癌 • 既往未接受系统化疗，辅助/新辅助化 疗除外 • ECOG PS 0-1 • 根据RECIST1.1标准病灶可测量或不 可测量但可评估 排除标准： • HER2阳性肿瘤 • 食管肿瘤或者鳞癌 • 中枢神经系统转移
Fuchs C, et al. 2016 ASCO GI,Poster, abs TPS178.
Ferrara N, et al. Nature. 2005;438:967-974.
目录
CONTENTS
1 2 3 4
胃癌篇 结直肠篇 乳腺癌篇 总结
晚期胃癌一线抗血管靶向药物研究汇总
药物
贝伐珠单抗 贝伐珠单抗
研究简称
AVAGAST AVATAR
研究设计
XP+贝伐 XP+安慰剂 XP+贝伐 XP+安慰剂 mFOLFOX6＋雷 莫芦 mFOLFOX6＋安 慰剂 XELOX＋帕唑帕 尼 XP+贝伐 XP+索拉非尼 XP＋安慰剂 阿柏西普 +FOLFOX 安慰剂+FOLFOX XP+雷莫芦单抗 XP＋安慰剂
2h 奥沙利铂 85mg/m2 亚叶酸钙 400mg/m2
5-FU持续 2,400mg/m2 46h 每两周一次
主要研究终点：6个月无进展生存 分层因素：PS 0-1 vs. 2; 食管/食管胃结合部癌 vs. 胃癌
Peter C. Enzinger, et al. 2016 ASCO GI, Oral, abs 4
血栓栓塞
黏膜炎 周围神经病变 上消化道出血 治疗时死亡
Peter C. Enzinger, et al. 2016 ASCO GI, Oral, abs 4
4 (9%)
3 (7%) 2 (5%) 2 (5%) 3 (7%)
1 (5%)
0 2 (10%) 1 (5%) 1 (5%)
0.66Fra Baidu bibliotek
0.54 0.59 1.00 1.00
1.0 0.8
PFS
1.0 0.8 0.6 0.4 0.2
OS
0.6
0.4 0.2
0.0
0 5 10 15 时间 (月) 20 25
0.0
0 5 10 15 20 时间 (月) 25 30
0-2级高血压 (n=24)：中位5.8个月 3级 高血压(n=19)：中位10.9个月 HR=0.50 95%CI:0.25-0.97 P=0.04
RAINBOW研究2：全球、随机、双盲、III期研究
雷莫芦单抗 8mg/kg d1&15 +紫杉醇 80mg/m2 d1,8&15 Q4W N=330 安慰剂 d1&15 +紫杉醇 80mg/m2 d1,8&15 Q4W N=335
患 者 筛 选
随 机 分 组
治疗至进展 或不可耐受
生存及安全 跟进
主要终点：OS
研究结果：PFS、OS未观察到获益
1.0 0.8 0.6
PFS
1.0 0.8 0.6
OS
0.4
0.2
0.4
0.2 0.0 0 5 10 15 20 25 30 0 5 10 15 时间 (月) 阿柏西普 (n=43)：中位13.7个月 安慰剂 (n=21)：中位18.7个月 HR=0.70 95%CI:0.36-1.39 P=0.30 20 25 30 时间 (月) 阿柏西普 (n=43)：中位9.9个月 安慰剂 (n=21)：中位7.3个月 HR=0.88 95%CI:0.49-1.59 P=0.69
2016年ASCO-GI最新报道阿柏西普一线治疗 胃癌治疗的随机对照研究设计
5-FU 400mg/m2 1h 阿柏西普 4mg/kg 2：1 2h 奥沙利铂 85mg/m2 亚叶酸钙 400mg/m2 5-FU持续 2,400mg/m2 46h 每两周一次
R
N=64 1h 安慰剂
5-FU 400mg/m2
血管生成在肿瘤发生发展过程中发挥作用
Folkman J. N Engl J Med. 1971;285:1182-1186
抗血管生成药物在恶性肿瘤中发挥良好疗效
• 大分子抗体 − 贝伐珠单抗（VEGF） − 阿柏西普（VEGFR） − 雷莫芦单抗（VEGFR） • 小分子TKI − 索拉非尼 − 舒尼替尼 − 阿西替尼 − 布立尼布 − 帕唑帕尼 − 阿帕替尼
P=0.66
10.5月 9.0月 5.2月 3.8月 9.63月 7.36月
P＝0.42
雷莫芦单抗
REGARD
P＝ 0.76
＜ 0.0001 ＜ 0.0001
P=0.047
阳性
雷莫芦单抗 RAINBOW
N.S
N.S
P=0.0169
阳性
• 二线治疗方面，舒尼替尼未取得成功 • 而雷莫芦单抗的两个二线研究均获得成功，因而得到FDA批准上市