肿瘤治疗的新方式PPT课件
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20
分子靶向治疗
在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点的治疗方式（该位点 可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段）
优点 精确定位，不良反应更小 对耐药细胞依旧有效 作为常规化疗补充手段，增加疗效 不易达到最大限制剂量
缺点 个体差异性，极度依赖靶点表达 费用昂贵
21
分子靶向药物
按作用机制 • 激酶阻断 • 新生血管抑制 • 环氧合酶抑制 • 细胞凋亡诱导 按药物特点 • 单克隆抗体 • 小分子化合物
10
VEGF
• VEGF家族是目前研究最深入的血管生长因子家族，能够特异性地 刺激血管内皮细胞的增殖和血管形成，增加血管通透性
• VEGF主要由血管周围的细胞产生，并通过旁分泌机制作用于内皮 细胞，在促进血管形成、抑制内皮细胞的凋亡及提高血管通透性 等方面发挥重要作用
• VEGF诱导形成的肿瘤血管是异常的，在许多肿瘤中过度表达，刺 激肿瘤血管形成，使血管易漏、扭曲、不成熟
抗血管生成因子
Interferons a/b
Anigiostatin
Endostain
Vasostatin
Canstatin
Tumstatin
Platelet factor-4
Thrombospodin-1
IL-12
16 kD prolactin fragment
IL-18
IP-10
53 kD antithrombin III
• 内皮抑素能促进内皮细胞凋亡
17
重组人血管内皮抑制素
• 商品名：恩度 • 规格：15mg • 生产企业：山东先声麦得津生物制药 • 上市时间：2005年 • 市场价格：1000元/15mg • 适应症：非小细胞肺癌
18
靶向治疗
19
靶向治疗
针对某个特定部位或位点进行的治疗
• 分子靶向治疗 • 射频消融和微波消融 • 高强度聚焦超声 • 血管内介入治疗 • 局部注射治疗 • 放射性粒子植入
11
VEGF
• 六个等型： VEGF-A, -B, -C, -D, 及-E
• 三种受体： VEGFR-1；VEGFR-2；VEGFR-3 均属络氨酸激酶受体
• 前两种受体一般只表达于血管内皮细 胞表面，但偶尔在其它类型细胞如肿 瘤细胞中也有表达
12
VEGF抑制
VEGF抑制剂可导致现存微血管结构退化
8
抗血管生成治疗策略
• 直接针对各种血管生长因子抗体或药物 • 针对生长因子受体的药物，阻断细胞内信号传导通路 • 针对血管内皮细胞的药物，抑制内皮细胞的增殖和迁移 • 基质金属蛋白酶抑制剂，阻止基底膜及细胞外基质的降解
9
内源性促/抗血管生成因子
促血管生成因子 VEGF bFGF PDGF TGF-a/b TNF-a IL-8 HGF Angiogenin IL-3 Proliferin Leptin G-CSF PIGF
治疗前荧光检测可见肿瘤内血 管生成
治疗1天后，管腔关闭，部分血 管血流减少
13
VEGF抑制
VEGF抑制剂可以抑制新生血管形成
用药前
1天
6天
9天
对 照 组
试 验 组
在小鼠身上植入肿瘤组织
14
贝伐珠单抗
• 商品名：安维汀（Avastin） • 规格：100mg、400mg • 生产企业：罗氏制药有限公司 • 上市时间：2010年 • 市场价格：4500元/100mg • 国内适应症：结直肠癌 • 新增适应症：2015年新增肺癌适应症，用于晚期转移性或复发性 非
• 基质金属蛋白酶MMP-2在血管生成中发挥重要作用，内皮抑素能 结合MMP-2的催化活性区，阻断其作用
• 内皮抑素能结合于原肌球蛋白，破坏微丝的完整性，抑制内皮细 胞的迁移，诱导其凋亡，发挥抗肿瘤作用
• 内皮抑素能抑制Wnt信号通路，促进β链蛋白的降解，抑制内皮细 胞的移动，导致内皮细胞停滞在G1期，减少内皮细胞在S期的比 例引起细胞周期停滞
• 血管生成拟态 肿瘤细胞模拟并取代内皮细胞形成管腔样结构
5
血管的出芽生长
6
肿瘤血管的特点
• 高度无序、迂曲、膨胀、粗细不匀、分支过多、动静脉吻合 • 管壁细胞间隙增宽，内皮细胞表现为形态异常、重叠生长、突入管腔 • 血管透通性增加以及较差的淋巴回流 • 导致化疗效果下降、转移风险增加
7
正常血管组织vs肿瘤血管组织
• 内皮抑素以内皮细胞为靶细胞，不会导致骨髓抑制和胃肠道反应， 对正常组织副作用极小
• 内皮抑素能阻断多种血管生成因子诱导的血管生成 • 肿瘤血管内皮细胞的基因型稳定，不易产生耐药性
16
内皮抑素的作用机理
• 内皮抑素用作于VEGF的受体KDR/Flk-1,阻止VEGF与内皮细胞结合， 直接阻断VEGF的作用，发挥抗血管生成作用
鳞小细胞肺癌的一线治疗 • 国外适应症：结直肠癌、肺癌、乳腺癌，晚期或转移性肾细胞癌、多
形性神经母胶质细胞瘤
15
内皮细胞抑制素
• 内皮抑素ES最初是从鼠的成血管细胞瘤株培养液中分离提纯得到 的一种在动物体内天然存在的蛋白
• 内皮抑素ES是由细胞外基质成份胶原XVIII的羧基末端水解而来， 含有184个氨基酸，分子量为20kD
肿瘤治疗的新方式
市场部
1
肿瘤的生存之道
2
抗肿瘤血管生成
3
肿瘤血管对肿瘤的作用
4
肿瘤血管生成方式
• 血管生成 在原有微血管网的基础上通过芽生方式形成新血管
• 血管发生 血液或骨髓来源的内皮祖细胞形成新血管
• 血管套叠 间质组织掺入到已有的血管参与肿瘤血管的构成
• 马赛克血管 血管内皮细胞与分散的肿瘤细胞相间排列组成血管
22
单抗药物
药物
靶点
利妥昔单抗
CD20
曲妥珠单抗
HER2
贝伐珠单抗
VEGF
西妥昔单抗
EGFR
帕尼单抗
EGFR
Ipilimumab
CTLA-4
Obinutuzumab CD20
Ado-trastuzumab HER2
RamuciBiblioteka Baiduumab
VEGF
适应症 非霍奇金淋巴瘤 乳腺癌、胃癌 结直肠癌、非小细胞肺癌、肾癌、脑癌 头颈部鳞状细胞癌、KRAS野生型结直肠癌 KRAS野生型结直肠癌 黑色素瘤 慢性淋巴细胞白血病 HER2阳性的晚期乳腺癌 晚期胃癌或胃食管连接部腺癌
23
小分子靶向抗肿瘤药物
药物 伊马替尼 吉非替尼 厄洛替尼 克唑替尼 博舒替尼 卡博替尼 阿昔替尼 达沙替尼 索拉非尼 舒尼替尼 拉帕替尼 阿法替尼 依鲁替尼
靶点 KIT、PDGFR、ABL EGFR EGFR ALK、MET ABL FLT3、KITMET、RET、VEGFR2 KIT、PDGFRβ、VEGFR1/2/3 ABL VEGFR, PDGFR, KIT, RAF VEGFR, PDGFR, KIT, RET HER2、EGFR EGFR,HER2 BTK
分子靶向治疗
在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点的治疗方式（该位点 可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段）
优点 精确定位，不良反应更小 对耐药细胞依旧有效 作为常规化疗补充手段，增加疗效 不易达到最大限制剂量
缺点 个体差异性，极度依赖靶点表达 费用昂贵
21
分子靶向药物
按作用机制 • 激酶阻断 • 新生血管抑制 • 环氧合酶抑制 • 细胞凋亡诱导 按药物特点 • 单克隆抗体 • 小分子化合物
10
VEGF
• VEGF家族是目前研究最深入的血管生长因子家族，能够特异性地 刺激血管内皮细胞的增殖和血管形成，增加血管通透性
• VEGF主要由血管周围的细胞产生，并通过旁分泌机制作用于内皮 细胞，在促进血管形成、抑制内皮细胞的凋亡及提高血管通透性 等方面发挥重要作用
• VEGF诱导形成的肿瘤血管是异常的，在许多肿瘤中过度表达，刺 激肿瘤血管形成，使血管易漏、扭曲、不成熟
抗血管生成因子
Interferons a/b
Anigiostatin
Endostain
Vasostatin
Canstatin
Tumstatin
Platelet factor-4
Thrombospodin-1
IL-12
16 kD prolactin fragment
IL-18
IP-10
53 kD antithrombin III
• 内皮抑素能促进内皮细胞凋亡
17
重组人血管内皮抑制素
• 商品名：恩度 • 规格：15mg • 生产企业：山东先声麦得津生物制药 • 上市时间：2005年 • 市场价格：1000元/15mg • 适应症：非小细胞肺癌
18
靶向治疗
19
靶向治疗
针对某个特定部位或位点进行的治疗
• 分子靶向治疗 • 射频消融和微波消融 • 高强度聚焦超声 • 血管内介入治疗 • 局部注射治疗 • 放射性粒子植入
11
VEGF
• 六个等型： VEGF-A, -B, -C, -D, 及-E
• 三种受体： VEGFR-1；VEGFR-2；VEGFR-3 均属络氨酸激酶受体
• 前两种受体一般只表达于血管内皮细 胞表面，但偶尔在其它类型细胞如肿 瘤细胞中也有表达
12
VEGF抑制
VEGF抑制剂可导致现存微血管结构退化
8
抗血管生成治疗策略
• 直接针对各种血管生长因子抗体或药物 • 针对生长因子受体的药物，阻断细胞内信号传导通路 • 针对血管内皮细胞的药物，抑制内皮细胞的增殖和迁移 • 基质金属蛋白酶抑制剂，阻止基底膜及细胞外基质的降解
9
内源性促/抗血管生成因子
促血管生成因子 VEGF bFGF PDGF TGF-a/b TNF-a IL-8 HGF Angiogenin IL-3 Proliferin Leptin G-CSF PIGF
治疗前荧光检测可见肿瘤内血 管生成
治疗1天后，管腔关闭，部分血 管血流减少
13
VEGF抑制
VEGF抑制剂可以抑制新生血管形成
用药前
1天
6天
9天
对 照 组
试 验 组
在小鼠身上植入肿瘤组织
14
贝伐珠单抗
• 商品名：安维汀（Avastin） • 规格：100mg、400mg • 生产企业：罗氏制药有限公司 • 上市时间：2010年 • 市场价格：4500元/100mg • 国内适应症：结直肠癌 • 新增适应症：2015年新增肺癌适应症，用于晚期转移性或复发性 非
• 基质金属蛋白酶MMP-2在血管生成中发挥重要作用，内皮抑素能 结合MMP-2的催化活性区，阻断其作用
• 内皮抑素能结合于原肌球蛋白，破坏微丝的完整性，抑制内皮细 胞的迁移，诱导其凋亡，发挥抗肿瘤作用
• 内皮抑素能抑制Wnt信号通路，促进β链蛋白的降解，抑制内皮细 胞的移动，导致内皮细胞停滞在G1期，减少内皮细胞在S期的比 例引起细胞周期停滞
• 血管生成拟态 肿瘤细胞模拟并取代内皮细胞形成管腔样结构
5
血管的出芽生长
6
肿瘤血管的特点
• 高度无序、迂曲、膨胀、粗细不匀、分支过多、动静脉吻合 • 管壁细胞间隙增宽，内皮细胞表现为形态异常、重叠生长、突入管腔 • 血管透通性增加以及较差的淋巴回流 • 导致化疗效果下降、转移风险增加
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正常血管组织vs肿瘤血管组织
• 内皮抑素以内皮细胞为靶细胞，不会导致骨髓抑制和胃肠道反应， 对正常组织副作用极小
• 内皮抑素能阻断多种血管生成因子诱导的血管生成 • 肿瘤血管内皮细胞的基因型稳定，不易产生耐药性
16
内皮抑素的作用机理
• 内皮抑素用作于VEGF的受体KDR/Flk-1,阻止VEGF与内皮细胞结合， 直接阻断VEGF的作用，发挥抗血管生成作用
鳞小细胞肺癌的一线治疗 • 国外适应症：结直肠癌、肺癌、乳腺癌，晚期或转移性肾细胞癌、多
形性神经母胶质细胞瘤
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内皮细胞抑制素
• 内皮抑素ES最初是从鼠的成血管细胞瘤株培养液中分离提纯得到 的一种在动物体内天然存在的蛋白
• 内皮抑素ES是由细胞外基质成份胶原XVIII的羧基末端水解而来， 含有184个氨基酸，分子量为20kD
肿瘤治疗的新方式
市场部
1
肿瘤的生存之道
2
抗肿瘤血管生成
3
肿瘤血管对肿瘤的作用
4
肿瘤血管生成方式
• 血管生成 在原有微血管网的基础上通过芽生方式形成新血管
• 血管发生 血液或骨髓来源的内皮祖细胞形成新血管
• 血管套叠 间质组织掺入到已有的血管参与肿瘤血管的构成
• 马赛克血管 血管内皮细胞与分散的肿瘤细胞相间排列组成血管
22
单抗药物
药物
靶点
利妥昔单抗
CD20
曲妥珠单抗
HER2
贝伐珠单抗
VEGF
西妥昔单抗
EGFR
帕尼单抗
EGFR
Ipilimumab
CTLA-4
Obinutuzumab CD20
Ado-trastuzumab HER2
RamuciBiblioteka Baiduumab
VEGF
适应症 非霍奇金淋巴瘤 乳腺癌、胃癌 结直肠癌、非小细胞肺癌、肾癌、脑癌 头颈部鳞状细胞癌、KRAS野生型结直肠癌 KRAS野生型结直肠癌 黑色素瘤 慢性淋巴细胞白血病 HER2阳性的晚期乳腺癌 晚期胃癌或胃食管连接部腺癌
23
小分子靶向抗肿瘤药物
药物 伊马替尼 吉非替尼 厄洛替尼 克唑替尼 博舒替尼 卡博替尼 阿昔替尼 达沙替尼 索拉非尼 舒尼替尼 拉帕替尼 阿法替尼 依鲁替尼
靶点 KIT、PDGFR、ABL EGFR EGFR ALK、MET ABL FLT3、KITMET、RET、VEGFR2 KIT、PDGFRβ、VEGFR1/2/3 ABL VEGFR, PDGFR, KIT, RAF VEGFR, PDGFR, KIT, RET HER2、EGFR EGFR,HER2 BTK