他汀类降血脂药物的研究进展

109BIOTECHWORLD 生物技术世界自1987年洛伐他汀(Lovastatin)在美国上市以来,他汀类药物
(即HMG-CoA还原酶抑制剂)以其卓越的降脂效果和低毒副作用,
在国内外得到广泛应用和迅速发展。

据不完全统计,全球上市的他
汀类药物就已经有十种以上,今后几年还将有十几种他汀类新药上
市,进入临床期的更多。

1 从霉菌培养液中提取得到的天然化合物洛伐他汀(Lovastatin,Mevacor,美降之),由德国Merck公司开发,1987年美国上市,是从发酵法土霉素和红曲霉素培养液中分离到的第一个HMG-CoA还原酶抑制剂。

该药在上世纪90年代进入世界十大畅销药行列,成为世人瞩目的“重磅炸弹药物”,被誉为治疗心血管系统疾病的里程碑。

随着新型他汀类药物的开发上市,其销售现状远不如以前辉煌,但其在国内仍有一定的开发价值和潜力。

辛伐他汀(Simvastatin,Zocor,舒降之),由Merck公司开发,1988年首次在英国上市,1991年底获美国FDA批准。

其自上市以来就受到了很大关注和广泛应用,目前仍是全球最畅销的五大他汀类药物之一。

由于其专利保护过期,近几年其国内外的研究生产仍呈上升趋势,只SFDA批准的文号就已经超过170个。

该药的工业生产主要以洛伐他汀为原料,经半合成而来。

普伐他汀钠(Pravastatin sodium,Pravacol,普拉固),由日本Sankyo和BMS公司开发,1989年日本上市。

普伐他汀比上两个他汀药物具有更好的亲水性,可以减少其进入亲脂性细胞的几率,对肝组织有更好的选择性,减少了他汀类药物的副作用。

其最初是从自营诺卡菌中提取而得,目前生产仍多采用生物发酵法。

2 人工合成得到的他汀类化合物
氟伐他汀钠(Fluvastatin sodium,Lescol,来适可),由瑞士Sandoz公司研制开发,1994年首先在英国上市,1997年在我国注册上市,是第一个由人工全合成得到的他汀类降血脂药物。

其制备方法有很多种,这里主要介绍以下三种:(1)以氟苯为原料,和氯乙酰氯
进行F-C酰化反应,和N-异苯基苯胺缩合后,在无水氯化锌催化下环合、再和3-N-甲基-N-苯基胺基丙烯醛进行Vilsmeier-Haauc反应,和乙酰乙酸甲酯缩合,最后还原水解后制得;(2)以氟苯为原料,先经过酰化、缩合和环合反应,在三氯氧磷催化下和二甲基甲酰胺进行甲酰化,然后经还原、氯代再和亚膦酸三甲酯制成Witting试剂后,与手性侧链缩合得到;(3)采用上述方法得到甲酰化产物后,直接和手性侧链的Witting试剂进行缩合反应制得。

阿托伐他汀钙(Atovastatin calcium,Lipitor,立普妥),由美国
Warner-Lanbert和Pfizer公司共同开发,1997年在德、英、美等国上
市。

该药不但适用于高血脂症,而且对杂合子型家族性高血脂症也
有较好效果,还可以同其他降血脂药物配合使用,降低纯合子型家
族性高血脂症患者的TC和LDL-C水平,被视为最有效的降胆固醇
剂之一。

目前,其合成研究包括消旋体拆分法、非对应选择性醇醛缩合
法、Paal-Knorr反应、环加成法以及双羰基不对称还原等多种方法。

目前的研究重点主要是手性侧链的合成,以及侧链和芳杂环的缩合两个方面,这里介绍以下两种:(1)4-氰基-3(R)-羟基丁酸乙酯和N,N-二苯基乙酰胺经缩合、选择性还原羰基得到(R,R)构型的二羟基化合物,再保护羟基、还原氰基、环合、脱保护、水解以及成钙盐制得。

(2)直接将购得的含氨基的侧链和含芳基的1,4-二羰基物进行
Paal-Knorr反应,得到含吡咯环的重要中间体,再经脱保护、水解和成盐即可制得。

瑞舒伐他汀钙(Rosuvastatin calcium,Crestor,可定),由日本Shionogi公司研制开发,1998年4月转让给英国AstraZeneca公司,2003年8月在美国上市。

研究表明其单独用药时,在降脂方面、安全性和耐受性方面均比已有的其他他汀类药物效果更好,因此被称为“超级他汀”,年销售额也呈上升趋势,但想要超越阿托伐他汀成为新的霸主还为时尚早。

其合成路线有:以4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N甲磺酰基氨基)嘧啶-5-甲醛为原料,经过Wittig反应缩合、去保护、选择性还原羰基、水解以及成钙盐制得。

该方法存在原料成本较高,收率低等缺陷。

匹伐他汀钙(Pitavastatin calcium),由日本化学公司和Shionogi公司研究并与欧洲Novartis公司共同开发,2003年首次在日本上市。

其对HMG-CoA还原酶抑制作用强,具有较好的干细胞选择性,同时又具有作用时间长、耐受性好以及安全性高等优点,因此是另一个潜在的“超级他汀”药物。

生产工艺主要可分为两方面:(1)外消旋体拆分法如,以2-氨基-4-氟-二苯酮和3-环丙基-3-氧代丙酸乙酯为原料,先经过环合、还原、氧化、缩合、水解以及NaBH 4选择性还原得到消旋体,经拆分后再水解成盐制得。

此类方法原料
易得,操作简单,但消旋体拆分较复杂,且总产率较低。

(2)手性试剂法如,以3-溴甲基-2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉为原料,与亚膦酸三乙酯反应后,再经Wittig-Hornor反应、脱保护、内酯化以及开环成盐制得。

此类方法反应总产率较高,但步骤较长,且经常会用到一些贵重试剂。

3 结语
目前,国内已有7个品种上市,分别是阿托伐他汀钙、辛伐他汀、普伐他汀钠、氟伐他汀钠、洛伐他汀、瑞舒伐他汀钙以及匹伐他汀钙,SFDA已颁发的就有280张以上生产批文。

随着降血脂药物专利保护过期,以及在中国的行政保护期满,国内他汀类降血脂新药和仿制药的研究热度还会不断升温。

参考文献[1]蔡德山.他汀类-降血脂药物市场分析[J].经济与市场,2008,7,9-17.[2]马培齐.他汀类降脂药物市场基础_现况及其展望.上海医药情报研究,2002,66,33-41.[3]翔实.调节血脂药市场——他汀类药物发展空间广阔[J].中国医药报,2007年1月4日,第B03版.他汀类降血脂药物的研究进展
李亚楠 贺玉林 魏健 王芹芳
(华北制药集团新药研究开发有限责任公司,微生物药物国家工程研究中心,河北省工业微生物代谢工程技术研究中心
河北石家庄 050015)
摘要:本文综述了HMG-CoA还原酶抑制剂类降血脂药物的开发与应用,重点介绍了近年来已上市的他汀类药物的研究进展。

关键词:他汀类 降血脂药 HMG-CoA还原酶抑制剂
中图分类号:R968文献标识码:A 文章编号:1674-2060(2014)04-0109-01。