论他汀类药物的基本骨架及其结构与药效的关系

论他汀类药物的基本骨架及其结构与药效的关系

目录：

1.对他汀类药物的基本介绍 (2)

1.1已上市或正在开发的他汀类药物 (3)

1.2作用 (4)

1.3.应用前景 (4)

2.基本骨架 (5)

3.构效关系 (6)

3.1理化性质及药动学特性 (8)

3.1.1.溶解度 (9)

3.1.2.亲脂性 (9)

3.1.3.吸收方面 (9)

4.总结 (10)

5【参考文献】 (10)

论他汀类药物的基本骨架及其结构与药效的关系

【摘要】他汀类药物泛指羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，能够调节低密度脂蛋白（LDL-C）胆固醇水平。由于他汀类药物安全有效、不良反应少，在临床上，他汀类药物广泛应用于高脂血症的治疗。近年来，对他汀类药物的开发是降血脂药物研究的热点之一。为探究他汀类药物的构效关系，本文将从其基本骨架、构效关系、溶解性、亲脂亲水性等方面进行论述。

【关键字】基本骨架降脂性构效关系

1.对他汀类药物的基本介绍

他汀类药物可分为天然化合物(如洛伐他丁、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀)和

完全人工合成化合物(如氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、罗伐他汀、pitavastatin)

1.1已上市或正在开发的他汀类药物

目前，已上市或正处于开发中的他汀类药物包括：洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀等，具体情况详见表1

表1 他汀类药物概况

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药名英文名商品名上市时间(年)

洛伐他汀Lovastatin 美降之1987

辛伐他汀Simvastatin 舒降之1988

普伐他汀Pravastatin 普拉固1989

氟伐他汀Fluvastatin 来适可1994

阿托伐他汀Atorvastatin 立普妥1997

西立伐他汀Cerivastatin 拜斯亭1997

罗伐他汀Rosuvastatin - 2003

匹伐他汀Pitavastatin - 处于注册前——————————————————————————————

1.2作用

此类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMG-CoA)还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面（主要为肝细胞）低密度脂蛋白受体数量和活性增加、使血清胆固醇清除增加、水平降低。他汀类药物还可抑制肝脏合成载脂蛋白B-100，从而减少富含甘油三酯AV、脂蛋白的合成和分泌。

他汀类药物除降低胆固醇、甘油三酯、预防中风发作、降低缺血性心脏病病人做冠脉搭桥手术的必要以外，还具有抗增殖作用；并具有免疫抑制性，因而可能成为器官移植后排斥疗法的常规药物。另有因为它们能使中枢神经系统的载脂蛋白E4水平下降。

作用过程如下：①他汀类药物靶器官为肝脏，其结构与HMC-CoA相似，可在胆固醇合成的早期阶段竞争性抑制HMC-CoA 还原酶活性，从而降低LDL-C 的浓度。②负反馈调节使肝细胞表面LDL受体代偿性增加，致使血浆LDL降低，继而导致VLDL代谢加快。

1.3.应用前景

他汀类药物除降低胆固醇、甘油三酯、预防中风发作、降低缺血性心脏病病人做冠脉搭桥手术的必要以外，还具有抗增殖作用；并具有免疫抑制性，因而可能成为器官移植后排斥疗法的常规药物。另有因为它们能使中枢神经系统的载脂蛋白E4水平下降。这些将扩大HMG-CoA还原酶抑制剂的临床适应症，其市场正不断扩大，其主要的研究领域有：

1．骨质疏松症；2．老年痴呆症治

疗；3．心脏病治疗；4．器官移植；

5．中风治疗；6．糖尿病治疗

2.基本骨架

以下为他汀类药物的几种结构

阿托伐他汀

匹伐他汀

结合以上两种他汀类药物的结构，可以总结出其基本骨架如下：

A部分：一个与HMG结构类似的β、δ-二羟基戊酸结构，他汀类药物的药效基团。B部分：疏水性环状结构，决定药物与还原酶的结合。环上的取代基决定药物溶解性和药动力学特性。C部分：上述二者之间的连接部分，可以是乙基、乙烯基、乙炔基等。

3.构效关系

A部分：分为内酯结构（活性较低），开环结构。构象：两个羟基位于两手性碳上并处于顺式、β-羟基为R构型才能保证药物活性。β，δ-二羟基戊酸是发挥抑制活性的必需基团，对HMG-CoA还原酶有抑制作用。通过该基团，他汀发挥抑制胆固醇合成，降低血清胆固醇水平。给药后在体内开环转化为有效的羟基酸。B部分：以共价键连接到3,5-二羟基庚酸上的疏水性环状结构，为一个憎水性的刚性平面结构，可分为苯环，萘环、脱氢萘环、芳杂环和稠杂环等（一般稠合苯环或稠杂环的活性优于相应的苯环或芳杂环。），它在药物与还原酶的结合中起重要作用。取代基可分为：

①邻位1：苯基（4-氟苯基活性最佳）、环己基、环己甲基

②邻位2：异丙基（代谢稳定）、环丙基、螺戊烷

③其他位：极性取代基（抑制作用加强）

取代基如下图所示：

其他位邻位2

邻位1

C部分：可分为较高活性的乙烯基（反式具高活性）、乙基以及较低活性的乙炔基、氧亚甲基。为母环上的取代基，它们决定药物溶解性和药动学性质。连接A 和B部分的最佳长度为两个碳原子的长度，以乙烯基或乙基为最佳，若以乙炔基或氧亚甲基取代则活性明显下降。若为乙烯基时。A和B部分需处于反式位置，若为顺式则会导致活性明显下降。C部分结构举例：

阿托伐他汀：

氟伐他汀

3.1理化性质及药动学特性

相较于洛伐他汀与辛伐他汀，普伐他汀结构中用羟基取代前两者中的一个甲基，亲水性较大。氟伐他汀和之后开发的他汀类药物在疏水性环状结构中均有氟苯取