构效关系

一、喹诺酮类构效关系:

1、A环是必须的药效团，3羧和4酮为抗菌活性不可少的部分；

2、B环可以是苯、吡啶、嘧啶；

3、1位乙基及环丙基活性强，环丙基最佳（环丙沙星）；

4、2位取代活性低；

5、5位氨基可增强活性.（司帕沙星）

6、6位F改善细胞的通透性；

7、7位引入杂环，增强抗菌活性，哌嗪最好；

8、8位F、甲氧基或与1位成环，增强活性（左氧氟沙星），甲基、甲氧基光毒性减少

二、苯二氮卓构效关系要点.

1、3位引入羟基（奥沙西泮）降低毒性，并产生手性碳，右旋体作用强。

2、7位有吸电子基可增加活性，吸电子越强，作用越强，其次序为NO 2>Br>CF3>Cl

3、5位苯是产生药效的重要基团，5位苯环的2’位引入体积小的吸电子基团.（如F、Cl ）可使活性增强。

4、1,2位拼入三氮唑可提高稳定性，并提高与受体的亲和力，活性显著增加。

5、苯环用生物电子等排体噻吩杂环置换，保留活性。

6、1位取代基在体内代谢去烃基，仍有活性。

三、吩噻嗪类药物的构效关系:

以氯丙嗪为先导化合物，对吩噻嗪类进行结构改造。三方面：

1、吩噻嗪环上的取代基：吩噻嗪环只有2位引入吸电子基团时可增强活性。作用强度与吸电子性能成正比，CF3>Cl>COCH3>H>OH。2位乙酰基可降低药物的毒性和副作用。

2、10位N上的取代基：母核上的10位N原子与侧链碱性氨基之间相隔3个直链碳原子时作用最强，是吩噻嗪类抗精神病药的基本结构。侧链末端的碱性基团常为叔胺，也可为氮杂环，以哌嗪取代作用最强。

3、三环的生物电子等排体。

四、μ受体选择性激动剂构效关系

1、芳环和碱性叔胺氮原子是μ受体激动剂的必要结构部分，二者通过2个或3个碳原子的碳链相连接。

2、芳环3位酚羟基的存在使活性显著增强。氮原子上以甲基取代活性好，当N-取代基增大到3～5个碳原子时，如烯丙基（纳洛酮）、环丁基甲基时，由激动剂转变为拮抗剂。

3、μ受体选择性激动剂的药效构象相同，其芳环以直立键与哌啶环相连。

五、抗胆碱药构效关系

1、6,7位有氧桥(东莨菪碱)，分子极性减少，中枢作用增强。

2、6位有羟基(山莨菪碱)，分子极性增强，中枢作用减弱。中枢作用强度顺序是：东莨菪碱＞阿托品＞山莨菪碱

3、引入季铵（丁溴东莨菪碱），不进入中枢神经

六、作用于肾上腺素受体药物构效关系

（一）肾上腺素受体激动剂的结构及构效关系

1、具有β-苯胺的结构骨架，苯基与氨基以二碳链相连，氨基N上大多有一个烷基，α碳可带一个甲基，β碳上带有一个羟基，苯环上不同位置通常带有各种取代基。

2、手性中心C的活性构型为R构型，转变为S构型失去活性。

3 、氨基N上的取代基决定对α和β受体选择性，①无取代基主要是α受体效应，②当取代基增大（异丙基、叔丁基和环戊基），β受体效应增强，③但氨基上必须保留一个氢不被取代。

4、少数药物α碳原子上可以带有甲基，称为苯异丙胺类，如麻黄碱。引入甲基，α碳原子也成为手性中心，其活性构型为S构型。甲基使作用时间延长，但活性降低，中枢兴奋毒性增大

5、苯环上酚羟基的存在一般使作用增强，但极易受儿茶酚氧位甲基转移酶的代谢而失活，所以不能口服。当苯环上无酚羟基时，作用减弱，但可以口服，且作用时间延长。

（二）β受体拮抗剂的结构与作用特点

1、可归类为两类基本结构，即芳氧丙醇胺类（普萘洛尔等共7个）（多一个亚甲氧基）和苯乙醇胺类（索他洛尔）。侧链含手性中心，N上大多带一个取代基

2、侧链手性中心的活性构型，①苯乙醇胺类R构型左旋体为活性构型。②芳氧丙醇胺类，S-（-）拮抗剂的作用大。

3、对芳环部分的要求不甚严格，可以是苯、萘、芳杂环和稠环等。环上取代基在芳氧丙醇胺类中，①.芳环为萘基或类似于萘的邻位取代苯基化合物，对β1、β2受体的选择性较低，为非选择性β受体拮抗剂。②.苯环对位取代的化合物，通常对β1受体具有较好的选择性。

4、氨基上的取代基对β受体拮抗活性的影响大体上与β受体激动剂相似，常为仲胺结构，其中以异丙基或叔丁基取代效果较好

七、降压药物

（一）ACE类药物构效关系

1、按结构分三类：含巯基的是卡托普利，含磷酰基的是福辛普利，含二羧基的有依那普利、赖诺普利、喹那普利、雷米普利。

2、赖诺普利和卡托普利非前药，其余都是成酯的前药

（二）、二氢吡啶类钙通道阻滞剂的构效关系

1、代表药都是地平类

2、1,4-二氢吡啶环必要的，双键还原就失活。

3、4位常常为苯环，环上都有取代基。硝苯地平2硝基，群、莫、尼卡3硝基，氨氯地平2位氯

4、3,5位上羧酸酯很重要，不相同就有手性碳，除了硝苯地平都是手性碳

5、2,6位上都为甲基，但氨氯地平是氨基醚

八、降血脂药

（一）他汀类药物构效关系

1、按来源不同分两类：

第一类从微生物得到的洛伐他汀，半合成的辛伐他汀，均含多个手性中心的氢化萘环。

第二类是全合成的氟伐他汀、阿托伐他汀钙和瑞舒伐他汀钙，均有含氮杂环。

2、都具有二羟基戊酸（或其内酯环）的基本药效结构片段。

3、3,5-二羟基羧酸是产生酶抑制活性的必需结构，含内酯的化合物须经水解才能起效，是前体药物（见洛伐他汀）。

4、改变C5与环系之间两个碳的距离会使活性减弱或消失。

5、在C6和C7间引入双键使活性增加或减弱。当环系为十氢萘时，非双键活性有利；为其他环系时，双键对活性有利。

6、十氢萘环与酶结合是必需的，以环己烷取代，活性降低

7、环B中W、X、Y可为碳或氮，n为0或1。（即是五元或六元杂环）。

（二）苯氧乙酸类的构效关系：

1、基本结构为芳基和脂肪酸两部分，异丁酸结构是产生活性的重要基团。

2、芳基部分保证了药物的亲脂性。

3、大部分在苯环对位都存在氯。

九、巴比妥类药物构效关系.（重点）

1、巴比妥类药物属于结构非特异性药物，其作用强弱、显效快慢、作用时间长短与药物的理化性质，与药物的酸性解离常数、脂水分配系数和代谢失活过程有关。

2、C-5上的两个取代基原子总数在4～8之间，大于9出现惊厥；

3、氮原子上引入甲基，增加脂溶性，起效快，作用时间短，且更易代谢；

4、2位氧以电子等排体硫取代，解离度增大，脂溶性也增加，易透过血脑屏障，起效很快持续时间很短。

十、H2受体拮抗剂的构效关系

1、都具有两个药效部位，①碱性的芳环结构；②平面的极性基团。受体上谷氨酸残基阴离子作为碱性芳环共同的受点，平面极性基团与受体发生氢键键合的相互作用。

2、常见的氢键键合的极性基团有：氰胍、二氨基硝基乙烯、氨磺酰脒等。

3、药效基团的连接：两个药效基团的连接链，长度以4个原子为宜，第2位硫原子可使链更具柔性。

十一、非甾体抗炎药的构效关系

（一）水杨酸类解热镇痛药的构效关系：

1、水杨酸中的羧酸是产生抗炎活性的必要结构。酸性降低，保留镇痛作用，抗炎作用基本消失。

2、若改变苯环上的羧基和羟基的邻位关系，可使活性消失。

3、分子中游离羧基的存在是引起胃黏膜刺激的主要原因，将阿司匹林制成盐或酯，可减小副作用。

4、水杨酸苯环的5位引入芳环（酯的对位），可使其抗炎活性增加。

（二）芳基乙酸类理化性质、代谢特点和毒性

1、具有酸性，对胃肠道有刺激，且对肝功能和造血系统有影响。

2、代谢特点：吲哚美辛和双氯芬酸钠代谢产物活性降低或消失；舒林酸、奈丁美酮、芬布芬均为前药，在体内代谢生成活性药物而发挥作用。

3、制成前药后，可减少此副作用。吲哚美辛对中枢神经系统的影响较大，毒性最大。

（三）芳基丙酸类非甾体抗炎药的构效关系：

1、分子内有一平面结构芳环或芳杂环。

2、羧基与芳环之间有一个或一个以上的碳原子。在羧基的α位有一个甲基，以限制羧基的自由旋转，使其保持适合与受体或酶结合的构象，以增强抗炎镇痛作用。