天然产物构效关系研究

药．解热镇痛药等。
– 此外，还发现具有基本结构的药物类
型，它们的基本结构中可变部位的多
药
少及可变部位的可变范围也 各有不 同．如局部麻醉药的基本结构如下图
物
（4-1）所示．由此导致了对结构特异
的
性的认识。
基
本
O
结
Ar C X (C)n N
构
图（4-1）
药 • 药物的结构特异性（与基本结构不同）
物
的
途径得到的具有一定生理活性的化学 物质。
构 先导化合物的发现和寻找有多种多样的途径和方
效
法。因先导化合物存在着某些缺陷，如活性不够 高，化学结构不稳定，毒性较大，选择性不好，
关 药代动力学性质不合理等等，需要对先导化合物
系
进行化学修饰，进一步优化使之发展为理想的药 物，这一过程称为先导化合物的优化。
说 侧链学说
• 药物的基本结构(与基团说不同)
– 药物化学家发现具有相同生理作用
药
的药物，在分子结构中往往可以找
物
到相同的或相似的结构部分，认为
的
这种结构部分是产生这类生理作用
基
的必要部分，称之为基本结构。
本 – 人们也发现了具有相同生理作用的
结
药物之间却找不出任何相似的结构
构
部分，例如全身麻醉药．催眠镇静
的
酯类），－NH－（酰胺类）。
结
构
– (C)n 表示为烃基链
特
异 性
–N
表示为仲胺基或叔胺基。
– 还有一些药物的基本结构中的可变部位
和可变范围更小，例如烟酸类和维生素
药
B6.
物
– 烟酸类化合物只有在人体内能变为烟酰
的
胺时才能有维生素的作用，因此，它的
结
基本结构为：
O
构
X
特 N
异
其中X为羟基，氨基或酯基，其可变范围
赖于其基本结构，还依赖于药物分 子的整体性。
– 药物的化学结构尽管具有产生某种生
药
理作用的基本结构,但由于有其他结构 部分的存在，或基本结构上带有不同
物
的基团，导致理化性质的改变或立体
的
大小，构型，构象的不同，而增强或
分
减弱其生理活性，甚至破坏其生理活
子
性或产生另外的生理作用。
整
体
性
普鲁卡因及其衍生物的相对水解速度
– 对药物生理作用依赖于药物分子整
体性的认识是人们对药物构效关系 认识的进一步发展。
的
– 化合物的化学活性和理化性质与化
分
合物分子结构整体性密切相关。众
子
所周知，某种功能基团具有某些化
整 体
学反应性能和理化特性．而分子中 的其他基团或结构部分的存在可以 增强或减弱这些化学反应性能和理
性
化特性。即药wk.baidu.com的生理作用不仅依
整
体
✓药效团
性
• 从分子水平来认识药物为什么能够 治疗疾病有两种学说：基团学说； 基本结构学说。
• 问题的提出：1898年Ehrlich在从事 组织的染色工作时就注意到染料的 选择性染色的问题：为什么特殊的 细胞或细胞的特殊部分可以和特殊 的染料结合? 这涉及到选择性亲和 力的问题。
• Ehrlich在研究免疫反应时设想毒素
分
还需要考虑药物分子的整体性。
子
整
体
性
药效团
•
药• 效 团
药效团的认识是人们对药物的化学结 构与生理作用关系认识的更进一步的 发展。 药效团是在三维空间中具有一定距离 和排列的几个结构部分或基团的总称， 这和以前基团学说(指单个基团)对药 效团的认识完全不同。两个药物可以 有不同的化学结构，但具有相同的药 效团就可能具有相同的生理作用。基 本结构是化合物分子的基本骨架，而 药效团则超越了基本骨架．这样，不 同基本结构的药物可能存在相同的药 效团。
研
究
天 然 产 物 的 构 效 关 系 研 究
生命基础 过程研究
随机筛选 偶然发现
QSAR
天然产物中 有效成分
现有药物总 结性研究
体内代谢 过程研究
SAR及 结构 生物电 QSAR 分析 子等排
先导化合物
SAR一般规律
前药原理
新的化合物
组合化学及 快速筛选
先 导 化 合 物 的
发新 现药
研 究
先导 化合 物的 优化
– 药物的生理作用与化学结构找不出任何共 同关系(即基本结构)的为结构非特异性药
的
物；
结
– 药物的生理作用与化学结构存在依赖关系
（化学结构稍改变就失去原有的生理
构
作用）的称为结构特异性药物。
特 异
– 根据结构特异性的概念，可以把药物分为 两大类，即结构非特异性药物和结构特异 性药物。
性
– 对于结构特异性药物来说，其基本结构可变
药 物 的 分 子 整 体 性
O R1
C2H5
R
C C CH2N
R2
C2H5
在人血清中的相对水解
R
R1
R2
速度
NH 2
H
H
500
NH 2
H
CH3
15
NH 2
CH3
CH3
0
F
H
H
3000
• 小结：
药
– 基本结构相同但由于取代基的不同而
物 的
出现生理活性的变化,或生理作用不同， 或作用的部位不同等.可见构效关系的 认识只停留于基本结构水平是不够的，
的部位的多少以及可变的范围不同。例如：
药
如下图中局部麻醉药的基本结构中有四个部
物
位可以改变
的
分别是：
结
Ar、X、 (C)n
N
构
特 而每个部位可改变的范围也大。
异
O
性
Ar C X (C)n N
– Ar代表芳环 一些简单杂环和芳环取代
均可能有局部麻醉作用而以苯环的局
药
部麻醉作用较强；
物
– X可是 －O－（酯类），－S－（硫代
性
和部位很少。
• 小结：
药
– 药物的基本结构中可变部位的多少与
物 的
其可变范围的大小反映了药物的生理 作用与化学结构间依赖关系的深 浅．基本结构中可变部位多且可变范
结
围大的，其生理作用与化学结构间依
构
赖关系浅，反之则依赖关系深.这种依
特
赖关系的深浅就是结构特异性的高低。
异
性
• 药物的分子整体性
药 物
天然产物的构效关系研究 （structure-activity relationship）
基本结构与分子整体性 药物药效学与化学结构的关系
天 • 药物的化学结构与生理活性的关系（简称 然 药物的构效关系）是天然产物化学研究的
产 中心内容，也是药物设计的基础。
物 • 先导化合物：又称原型物，是通过各种
Ehr 的分子中具有固着基团和毒性基团，
lich 固着基团一旦固着在细胞的侧链上，
的 毒性基团就对细胞产生毒性作用，
免 疫 侧
使细胞失去原有的功能。为厂抵御 毒素的侵害，组织的细胞产生过量 的侧链，过多的侧链从细胞释放到 血流中，就是所谓的抗体或抗毒素，
链 它们与毒素在血流中结合，防止毒
学 素侵害细胞。这就是Ehrlich的免疫
最佳化合物
新
药
临床试验
开 发
新药
药物构效关系在药物设计中所处的地位
第一节 基本结构与分子整体性 第二节 药物药效学与化学结构的关系 第三节 构效关系实例 第四节 药物与受体间的立体互补性 第五节 药物与受体间的作用力
基
第一节 基本结构与分子整体性
本
结
构
✓药物的基本结构
与
✓药物的结构特异性
分
子
✓药物的分子整体性