2012CB518200-G高原低氧环境的快速习服与长期适应机制研究

项目名称：高原低氧环境的快速习服与长期适应机

制研究

首席科学家：范明中国人民解放军军事医学科学院起止年限：**

依托部门：总后勤部卫生部

一、关键科学问题及研究内容

我国有20%左右的疆域处于“世界屋脊”的青藏高原和帕米尔高原。如何防护高原低氧等环境因素的影响不仅有利于那里自然资源的开发利用，而且有助于管理与开发这些少数民族聚集的边陲要地，有着深远的经济和政治意义。氧的利用和调节是生命活动的重要基础，与生物的繁衍、进化密切相关；低氧还是许多重大疾病发生发展中的基本过程；进行低氧损伤、适应机制与干预的研究，将有助于深化对生命本质的认识并为相关疾病的研究提供重要的思路。有关成果还可以服务于航天、航空、航海、极地医学与运动医学等相关领域的研究。

一、研究方向的聚焦：

在前一个973项目中，我们在主要研究方向上，进行了以下的凝练：由于现有防护措施、研究深度和工作意义的不同，在低氧与严寒等环境因素之间，拟以低氧相关的基础与应用问题为主要研究对象。由于低氧急性损伤的规律和防护方面已经有了大量的工作，而在相关适应（习服）发生发展的规律与机理研究中有新的发现和生长点。因此，以低氧适应机制为主要研究方向。不仅如此，对于进一步的工作重点我们还有以下考虑：在对于低氧的不同适应类型的研究中，为了更好的寻找低氧易感标志物，在群体适应和个体适应之间选择以个体适应为主。为了更好的探讨内源性抗损伤、促适应的物质，在遗传性适应和获得性适应研究方面，以获得性适应为主。通过这一凝练过程，可以更好的明确目标，部署力量。

从应用需求方面看，对低氧等恶劣环境因素的短期接触造成的危害防护研究的主要问题是如何提前预测可能发生的危害，准备好有关的防护措施（器材或药品）。而对于长期接触有关的恶劣环境因素的情况下，就需要充分调动机体内在的防护机制，积极促进机体对这些恶劣环境因素的适应性。

二、科学问题的凝练：

我们在前一个973项目已经以低氧习服与适应机制为主要研究方向。不仅如此，对于进一步的工作重点我们还有以下考虑：

在对于低氧的不同适应类型的研究中，为了更好的寻找低氧易感标志物，在群体适应和个体适应之间选择以个体适应为主。为了更好的探讨内源性抗损伤、促适应的物质，在遗传性适应和获得性适应（习服）研究方面，以获得性适应（习服）为主。通过这一凝练过程，可以更好的明确目标，部署力量。

从应用需求方面看，对低氧等恶劣环境因素的短期接触造成的危害防护研究的主要问题是如何提前预测可能发生的危害，准备好有关的防护措施（器材或药品）。而对于长期接触有关的恶劣环境因素的情况下，就需要充分调动机体内在的防护机制，积极促进机体对这些恶劣环境因素的适应性。

由于习服适应是在低氧损伤信号诱导下产生的，就必须研究低氧信号的转导与适应产生的细胞分子机制。在这一方面，以往强调的是低氧信号通过影响低氧诱导因子（HIF）为中心的信号转导通路产生一系列的效应，特别是通过HIF下游基因的诱导表达促进机体适应性的产生。

由于习服与适应的产生与维持是一个长期的过程，长时程的细胞行为变化必然有其基因表达的基础。从群体低氧适应性上看，藏汉族对低氧耐受能力的明显不同强烈提示低氧适应相关基因的结构、表达等在族群上有明显不同。从进驻高原的平原个体之间的适应性方面，个体差异也很大。而且这一差异，与年龄、表观身体状况等没有必然的联系。这方面的工作有我们丰富的特色资源做依托，可望在理论上认识低氧适应相关的基因群以及它们之间的相互关系，形成“低氧适应相关的基因群协同效应”的理论成果。在应用方面为寻找低氧敏感标记物提供线索。

由于习服在产生后并不是恒久不变的，更类似一个动态变化的过程。在以往的研究中就发现在习服产生后还可以在一定条件下向脱习服回归。更有临床价值的是急性低氧损伤（急性高原病）诱导产生的适应性变化还可能向慢性低氧损伤（慢性高原病）转化。不同类型“适度低氧”可以诱导机体与细胞低氧耐受效应的深入研究有可能使得低氧相关研究的成果更好的从高原走向平原，从急慢性高原病走向心脑血管病等重大疾病，在相关的科学领域与应用方面发挥作用。

根据以上的分析和我们以往的工作，我们在上一个973中提出了关键科学问题：“低氧适应多途径协同诱导产生和多方向转归的机制”。围绕这一科学问

题，部署了三个研究方向，六个课题。细胞层次重点研究低氧信号的感知、转导和相关基因。整体层次重点研究低氧应激的神经内分泌免疫网络调控和间歇性低氧的独特作用。以上研究为干预措施研发提供科学依据。5年来，项目取得了重要的进展，结题优秀。为本项目的实施打下坚实的基础。

为保障科学研究的连续性，实现高原医学与低氧生理学研究进入转化医学的模式。本项目拟继续前一个973项目提出的“低氧适应多途径协同诱导产生和多方向转归的机制”重大科学问题并进一步提出了四个影响习服适应能力的关键环节的初步公式。但是根据现有良好的基础和国家任务的重大需求，在主要研究内容和课题设置上实现3个倾斜：

1、在整体布局上由低氧生理学为主向高原低氧效应为主倾斜：压缩一般低氧生

物医学方面（如肿瘤低氧微环境、临床缺血性疾病等）的研究内容，强化高原低氧特色的研究和相应队伍。

2、在研究内容上由低氧信号的感知、转导和相关基因全面铺开向以快速习服和

长期适应相关基因研究倾斜：充分发挥特色资源的优势，为获得可靠的低氧损伤敏感标记物打下基础。

3、在研究目标上由强调论文和实用型成果数量向强调论文质量和实用型成果

认证倾斜：通过提高论文质量，进一步提升我国在本领域的学术地位；通过获得国家与部门对实用型成果的认证，真正达到服务高原地区经济、国防建设的最终目的。

因此，围绕科学问题，结合关键环节，考虑研究重点的进一步聚焦，我们设定的主要研究内容是：

我们设定的主要研究内容是：

1、急慢性高原低氧损伤机制与适度低氧的健康促进作用。（设臵3个课题）

第一课题急性高原低氧损伤与快速习服机制

第二课题慢性高原低氧损伤与长期适应机制

第三课题适度低氧对健康促进作用的机制

2、低氧相关神经内分泌调控网络与基因与分子网络调控机制。（设臵2个课题）