α1抗胰蛋白酶缺乏性肝病
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α1-AT滞留在内质网而不能释放到Golgi器。因为有此错误折叠的变化， 正常的隐蔽区可能暴露，从而与不同的配体受体接触，而不能作为有效的 分子释放。异常的α1-AT滞留在内质网造成蓄积，排泌减少。其在细胞内 的降解率取决于基因调控。α1-AT缺乏引起肝细胞损害的病理生理尚有争 议。目前认为肝损害使继发于α1-AT在肝细胞粗面内质网的蓄积并有可能 改变异常的α1-AT在肝细胞内的降解。α1-AT缺乏症患者的纯合子和杂
PiSS血清中α1-AT含量中度缺乏，约为正常人的60%，这种人亦有患肺气
D 肿和肝硬化的倾向。杂合子PiMZ、PiSZ等个体也有发生肺气肿和肝硬化 C D 的倾向。Jeppson等分析肽图(peptid mapping)发现α1-AT缺乏症PiZZ变异
型蛋白肽链中一个谷氨酸被赖氨酸所取代，一个谷氨酸被谷氨酰胺所取 代，PiSS变异型系谷氨酸被缬氨酸所取代。
CDD
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临床表现：α1-AT缺乏性肝病可在婴幼儿期初次被发现，也可在此期无肝
D 脏病变表现，到成年后出现慢性肝病表现。8%～12%的PiZZ型α1抗胰蛋 C D 白酶缺乏的新生儿在出生后1个月内即发生胆汁淤积性黄疸，血清胆红素
D 并发症：肝脾肿大，因食管静脉曲张引起的上消化道出血，新生儿肝脏淤 C D 胆如无好转，则可逐渐发展出现进行性肝损害，进展为肝硬化甚至死亡。
实验室检查：
D 1.测定血清α1-抗胰蛋白酶 浓度(正常值2000～3000mg/L)：比正常减少 C D 10%～15%，对诊断可能有帮助，但不能确诊。因在急性炎症时，血清
D 合子的肝细胞内质网内，可见过碘酸Schiff试验(periodic acid schiff，PAS)阳 C D 性的耐淀粉酶颗粒，支持这一假说。
α1-AT缺乏者有3个转归：一部分人可能终身健康；大部分人在青中年 期患严重的肺气肿；一部分人在婴儿期就已患肝脏疾病。但是很少有同时
D 患肺气肿和肝硬化者。目前尚不清楚为何一些人发生严重的肝病，而另一 C D 些人却无症状。多认为肝损害是由多方面因素引起的。如弹性蛋白酶能分
D liver disease)是遗传性α1抗胰蛋白酶缺乏引起的代谢性肝脏疾病，以常染 C D 色体隐性方式(autosomal recessive fashion)遗传伴等显性表达(codominant
expression)。Laurell与Eriksson(1963)报告α1抗胰蛋白酶缺乏(alpha 1 anti-
肺气肿、慢性胰腺炎、小儿膜性增生性肾小球肾炎等。Sharp报道的6个 α1-AT缺乏的家庭中有10个婴儿患肝硬化。以急性胆汁淤积性肝炎起病，
D D 以后均发生肝硬化，甚至发生肝功能衰竭而死亡。 C 流行病学：1977年Sever报道检测20万新生儿，观察到120例为纯合子(PiZZ)
基因型个体，其中14例呈现长期胆汁淤积性黄疸。北欧白种人发病率相对 较高，其纯合子缺乏(homozygous deficiency)发生率是1/1500，美国人是 1/1800～1/2000，黑人、西班牙人和亚洲人较低。国内仅有少数个案病例
D 放弹性蛋白酶，而α1-AT缺乏者由于抑制蛋白酶的能力减弱，易发生肺组 C D 织损伤，从而引起慢性阻塞性肺疾病。α1-AT缺乏发生肝硬化者与肺部疾
病无关。α1-AT缺乏是α1-AT缺乏性肝病的主要因素，还有其他因素参 与，体内蛋白酶活性增高，是肝脏对其他一些致病因素和有毒物质的易感 性增加，致使肝损害。Gam提出也有可能由于肠屏障破坏或有缺陷，肠内
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成年时发生，但在中老年期才出现肝硬化者很少。成年期发病多见于杂合 子型α1-AT缺乏性肝病患者，病情发展较缓慢，临床表现各异，有报道成 人杂合子型α1-AT缺乏性肝病患者肝功能衰竭的危险性明显增加。Sreger 报告的120名PiZZ型新生儿中有14名长期有梗阻性黄疸，新生儿期肝炎和 幼年期肝硬化，成年期肺气肿。成人α1抗胰蛋白酶缺乏肝硬化可无症 状，可出现肝硬化的临床表现，也可伴发肝癌，多见于50岁以上的纯合子 型患者。
解弹力纤维造成肺气肿病变。但在正常情况下，弹性蛋白酶抑制因子可抑
D 制此酶的活力，避免肺气肿。研究发现PiZ较易发生慢性阻塞性肺疾病 C D (COPD)。先天性α1-AT缺乏具遗传易感性，需与后天外界因素结合才会
产生致病作用。吸烟具有更大的危险性，如吸烟者肺巨噬细胞增多，细胞 溶酶体多而大，烟草燃烧产生的NO2可刺激肺内巨噬细胞及中性粒细胞释
清强烈染色，具有α1-AT抗原性(图1)。这种颗粒状的包涵物位于肝细胞
D 内质网上，随着年龄的增长而增多。说明患者α1-AT的缺乏是由于合成的 C D α1-AT不能释放入血而蓄积于肝细胞内。以纯合子PiZZ表现型患者为多。
婴儿期α1-AT缺乏的肝病患者，如无好转可发生进行性肝损害。在门静脉
D 区纤维组织明显增生，逐渐形成小叶间纤维化，可进一步呈小结节型或大 C D 结节型肝硬化。纯合子型α1-AT缺乏可引发原发性肝癌。
D 号染色体长臂(14q24.3-32.1)。Pi基因系统的各种表现型，其血清蛋白酶抑 C D 制活性与α1-AT的浓度是不同的。PiM是具有正常功能的基因，绝大多数
正常人是PiM的纯合子(PiMM)，其血清中α1-AT含量正常，功能也正常。
D 具有PiZ基因的纯合子(PiZZ)个体血清中α1-AT含量严重缺乏，仅为正常 C D 人的15%左右，这种人常发生阻塞性肺病和幼年型肝硬化。具有纯合子
病理组织学改变因患者年龄而异。患病婴儿的肝活标本检查显示胆管缺 乏(bile duct paucity)，肝细胞内胆汁淤积，伴有或不伴有细胞肿大变形，
D 轻度炎性改变或脂肪变。肝细胞内可见一些特征性的PAS阳性的耐淀粉酶 C D 样小体(diastase resistant globule)。这种小体能被荧光素标记的α1-AT抗血
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的毒素被吸收入肝，由肝Kupffer细胞摄取释放出溶酶体酶，当人体缺乏 α1-AT时该酶具有破坏性；或由于肝细胞内α1-AT滞留，肠毒素进入肝 脏后，肝细胞内具有保护作用的蛋白溶解酶被过多的α1-AT抑制而使肝细 胞受损；或因肝细胞内α1-AT过多而抑制了肝脏内源性蛋白酶的产生，以 至不能对抗肠源性有毒物质，从而引起肝脏的损害。
可高达340 µmol/L，血清碱性磷酸酶(ALP)活性可达150～1300U/L。患儿体 重增加缓慢、嗜睡、易激怒、出现无胆汁粪便。3个月月龄的小儿半数出
D D 现高转氨酶血症，血清谷草转氨酶(AST)活性可达80～600U/L。12%～15% C 的α1抗胰蛋白酶缺乏患儿出现肝硬化病症，表现为腹胀、肝脾肿大，因
D 上的α1-AT变异体，但大多数无临床意义或很罕见，分别命名为B、C、 C D D、E、F、G、L、M、N、P、S、V、W、X、Z等。各等位基因分别用
PiM、PiS、PiZ等表示。纯合子的基因型用PiMM、PiSS等表示，杂合子用 PiMZ、PiSZ等表示。以上统称为Pi基因系统。编码α1-AT的基因定位于14
性蛋白酶，如胰蛋白酶、糜蛋白酶、弹性蛋白酶、凝血酶、纤溶酶、血管 舒缓素以及某些细菌和病毒具有蛋白酶性质的产物等。还具有中和毒素、
D 清除毒素，控制感染、炎症，阻止自身消化等多种功能。在有炎症反应、 C D 应激、创伤、妊娠或肿瘤时也可刺激α1-AT释放，血清该酶的水平可升
高。
D α1-AT与弹性蛋白酶形成1∶1的牢固的复合体，以后在血液循环中被分 C D 解。这种复合体可与肝细胞的血清蛋白酶受体结合，从而刺激肝细胞产生
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疾病名：α1抗胰蛋白酶缺乏性肝病 英文名：alpha 1 anti-trypsin deficiency-associated liver disease 缩写： 别名： ICD号：K76.8 分类：消化科 概述：α1抗胰蛋白酶缺乏性肝病(alpha 1 anti-trypsin deficiency-associated
α1-AT在肝细胞的粗面内质网产生，转运到Golgi器供分泌之用。有一种 假说，即与等位基因突变有关的蛋白错误折叠(misfolding)构象，可能使
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α1-AT。在正常情况下，α1-AT可控制90%以上的血清弹性蛋白酶的活 性。α1-AT分子上的唾液酸(N-乙酰神经氨酸)对其生物活性非常重要，祛 除唾液酸的残基α1-AT即失去活性，并且很快从血液循环中清除。不含唾
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报告。 病因：α1-抗胰蛋白酶(α1-AT)缺乏性肝病是血清中一种拮抗蛋白酶的成 分α1-抗胰蛋白酶缺乏而引起的一种先天性代谢病。 发病机制：在全身细胞中产生的血清蛋白酶可引起靶器官的炎症性连锁反 应和补体活化。正常人体内也存在一组抑制蛋白酶活性的物质，称为蛋白 酶抑制物(proteinase inhibitor)，广泛分布于血浆、淋巴液、尿液、唾液、 泪液、支气管分泌物、脑脊液、宫颈黏液、精液、初乳等体液和一些组织
D trypsin deficiency，α1-AT)与慢性支气管炎、肺炎和肺气肿的发生有关。 C D 以后Ganort(1967)报告α1-AT缺乏能引起婴幼儿肝炎、肝硬化。在新生儿
肝脏疾病中有15%～20%可能由α1抗胰蛋白酶缺乏所致。由于α1抗胰蛋
D 白酶是α1球蛋白的主要成分，故Sharp等(1969)将与α1球蛋白缺乏有关的 C D 疾病称为α1抗胰蛋白酶缺乏症，主要包括新生儿肝炎、婴幼儿肝硬化、
D 细胞的胞质中。蛋白酶抑制物参与多种生理和病理过程。α1抗胰蛋白酶 C D (α1-AT)为血清中主要的蛋白酶抑制物，系由肝细胞合成的一种糖蛋白，
分子量50000～60000，在电泳分离时处于α1的位置。释入血浆后，构成
D α1-球蛋白的主要成分，约占α1-球蛋白的90%、全部血清蛋白的4%。 C D α1-AT是一种急性时相反应的蛋白酶抑制剂，可以抑制多种内源性和外源
食管静脉曲张引起的上消化道出血，也可有紫癜等其他部位出血倾向。大 多数患者新生儿肝脏淤胆持续7个月左右至1年可消退，如无好转，则可逐 渐发展出现进行性肝损害，进展为肝硬化甚至死亡。引起的肝硬化也可在
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液酸残基的α1-AT在肝细胞合成后不能被释放入血，蓄积在肝细胞，可引 起肝细胞损伤。
迄今有关α1-AT缺乏的家系研究报告表明，α1-AT等位基因(alleles)呈等 显性表达蛋白酶抑制物基因(Pi基因)。Fagerhol等认为，控制α1-AT合成的 所谓Pi基因是位于常染色体上的等位基因。采用薄层凝胶聚焦技术分析人 类α1-AT电泳迁移率，发现其在人群中存在多态现象。现已鉴定出75种以
PiSS血清中α1-AT含量中度缺乏，约为正常人的60%，这种人亦有患肺气
D 肿和肝硬化的倾向。杂合子PiMZ、PiSZ等个体也有发生肺气肿和肝硬化 C D 的倾向。Jeppson等分析肽图(peptid mapping)发现α1-AT缺乏症PiZZ变异
型蛋白肽链中一个谷氨酸被赖氨酸所取代，一个谷氨酸被谷氨酰胺所取 代，PiSS变异型系谷氨酸被缬氨酸所取代。
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临床表现：α1-AT缺乏性肝病可在婴幼儿期初次被发现，也可在此期无肝
D 脏病变表现，到成年后出现慢性肝病表现。8%～12%的PiZZ型α1抗胰蛋 C D 白酶缺乏的新生儿在出生后1个月内即发生胆汁淤积性黄疸，血清胆红素
D 并发症：肝脾肿大，因食管静脉曲张引起的上消化道出血，新生儿肝脏淤 C D 胆如无好转，则可逐渐发展出现进行性肝损害，进展为肝硬化甚至死亡。
实验室检查：
D 1.测定血清α1-抗胰蛋白酶 浓度(正常值2000～3000mg/L)：比正常减少 C D 10%～15%，对诊断可能有帮助，但不能确诊。因在急性炎症时，血清
D 合子的肝细胞内质网内，可见过碘酸Schiff试验(periodic acid schiff，PAS)阳 C D 性的耐淀粉酶颗粒，支持这一假说。
α1-AT缺乏者有3个转归：一部分人可能终身健康；大部分人在青中年 期患严重的肺气肿；一部分人在婴儿期就已患肝脏疾病。但是很少有同时
D 患肺气肿和肝硬化者。目前尚不清楚为何一些人发生严重的肝病，而另一 C D 些人却无症状。多认为肝损害是由多方面因素引起的。如弹性蛋白酶能分
D liver disease)是遗传性α1抗胰蛋白酶缺乏引起的代谢性肝脏疾病，以常染 C D 色体隐性方式(autosomal recessive fashion)遗传伴等显性表达(codominant
expression)。Laurell与Eriksson(1963)报告α1抗胰蛋白酶缺乏(alpha 1 anti-
肺气肿、慢性胰腺炎、小儿膜性增生性肾小球肾炎等。Sharp报道的6个 α1-AT缺乏的家庭中有10个婴儿患肝硬化。以急性胆汁淤积性肝炎起病，
D D 以后均发生肝硬化，甚至发生肝功能衰竭而死亡。 C 流行病学：1977年Sever报道检测20万新生儿，观察到120例为纯合子(PiZZ)
基因型个体，其中14例呈现长期胆汁淤积性黄疸。北欧白种人发病率相对 较高，其纯合子缺乏(homozygous deficiency)发生率是1/1500，美国人是 1/1800～1/2000，黑人、西班牙人和亚洲人较低。国内仅有少数个案病例
D 放弹性蛋白酶，而α1-AT缺乏者由于抑制蛋白酶的能力减弱，易发生肺组 C D 织损伤，从而引起慢性阻塞性肺疾病。α1-AT缺乏发生肝硬化者与肺部疾
病无关。α1-AT缺乏是α1-AT缺乏性肝病的主要因素，还有其他因素参 与，体内蛋白酶活性增高，是肝脏对其他一些致病因素和有毒物质的易感 性增加，致使肝损害。Gam提出也有可能由于肠屏障破坏或有缺陷，肠内
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成年时发生，但在中老年期才出现肝硬化者很少。成年期发病多见于杂合 子型α1-AT缺乏性肝病患者，病情发展较缓慢，临床表现各异，有报道成 人杂合子型α1-AT缺乏性肝病患者肝功能衰竭的危险性明显增加。Sreger 报告的120名PiZZ型新生儿中有14名长期有梗阻性黄疸，新生儿期肝炎和 幼年期肝硬化，成年期肺气肿。成人α1抗胰蛋白酶缺乏肝硬化可无症 状，可出现肝硬化的临床表现，也可伴发肝癌，多见于50岁以上的纯合子 型患者。
解弹力纤维造成肺气肿病变。但在正常情况下，弹性蛋白酶抑制因子可抑
D 制此酶的活力，避免肺气肿。研究发现PiZ较易发生慢性阻塞性肺疾病 C D (COPD)。先天性α1-AT缺乏具遗传易感性，需与后天外界因素结合才会
产生致病作用。吸烟具有更大的危险性，如吸烟者肺巨噬细胞增多，细胞 溶酶体多而大，烟草燃烧产生的NO2可刺激肺内巨噬细胞及中性粒细胞释
清强烈染色，具有α1-AT抗原性(图1)。这种颗粒状的包涵物位于肝细胞
D 内质网上，随着年龄的增长而增多。说明患者α1-AT的缺乏是由于合成的 C D α1-AT不能释放入血而蓄积于肝细胞内。以纯合子PiZZ表现型患者为多。
婴儿期α1-AT缺乏的肝病患者，如无好转可发生进行性肝损害。在门静脉
D 区纤维组织明显增生，逐渐形成小叶间纤维化，可进一步呈小结节型或大 C D 结节型肝硬化。纯合子型α1-AT缺乏可引发原发性肝癌。
D 号染色体长臂(14q24.3-32.1)。Pi基因系统的各种表现型，其血清蛋白酶抑 C D 制活性与α1-AT的浓度是不同的。PiM是具有正常功能的基因，绝大多数
正常人是PiM的纯合子(PiMM)，其血清中α1-AT含量正常，功能也正常。
D 具有PiZ基因的纯合子(PiZZ)个体血清中α1-AT含量严重缺乏，仅为正常 C D 人的15%左右，这种人常发生阻塞性肺病和幼年型肝硬化。具有纯合子
病理组织学改变因患者年龄而异。患病婴儿的肝活标本检查显示胆管缺 乏(bile duct paucity)，肝细胞内胆汁淤积，伴有或不伴有细胞肿大变形，
D 轻度炎性改变或脂肪变。肝细胞内可见一些特征性的PAS阳性的耐淀粉酶 C D 样小体(diastase resistant globule)。这种小体能被荧光素标记的α1-AT抗血
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的毒素被吸收入肝，由肝Kupffer细胞摄取释放出溶酶体酶，当人体缺乏 α1-AT时该酶具有破坏性；或由于肝细胞内α1-AT滞留，肠毒素进入肝 脏后，肝细胞内具有保护作用的蛋白溶解酶被过多的α1-AT抑制而使肝细 胞受损；或因肝细胞内α1-AT过多而抑制了肝脏内源性蛋白酶的产生，以 至不能对抗肠源性有毒物质，从而引起肝脏的损害。
可高达340 µmol/L，血清碱性磷酸酶(ALP)活性可达150～1300U/L。患儿体 重增加缓慢、嗜睡、易激怒、出现无胆汁粪便。3个月月龄的小儿半数出
D D 现高转氨酶血症，血清谷草转氨酶(AST)活性可达80～600U/L。12%～15% C 的α1抗胰蛋白酶缺乏患儿出现肝硬化病症，表现为腹胀、肝脾肿大，因
D 上的α1-AT变异体，但大多数无临床意义或很罕见，分别命名为B、C、 C D D、E、F、G、L、M、N、P、S、V、W、X、Z等。各等位基因分别用
PiM、PiS、PiZ等表示。纯合子的基因型用PiMM、PiSS等表示，杂合子用 PiMZ、PiSZ等表示。以上统称为Pi基因系统。编码α1-AT的基因定位于14
性蛋白酶，如胰蛋白酶、糜蛋白酶、弹性蛋白酶、凝血酶、纤溶酶、血管 舒缓素以及某些细菌和病毒具有蛋白酶性质的产物等。还具有中和毒素、
D 清除毒素，控制感染、炎症，阻止自身消化等多种功能。在有炎症反应、 C D 应激、创伤、妊娠或肿瘤时也可刺激α1-AT释放，血清该酶的水平可升
高。
D α1-AT与弹性蛋白酶形成1∶1的牢固的复合体，以后在血液循环中被分 C D 解。这种复合体可与肝细胞的血清蛋白酶受体结合，从而刺激肝细胞产生
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疾病名：α1抗胰蛋白酶缺乏性肝病 英文名：alpha 1 anti-trypsin deficiency-associated liver disease 缩写： 别名： ICD号：K76.8 分类：消化科 概述：α1抗胰蛋白酶缺乏性肝病(alpha 1 anti-trypsin deficiency-associated
α1-AT在肝细胞的粗面内质网产生，转运到Golgi器供分泌之用。有一种 假说，即与等位基因突变有关的蛋白错误折叠(misfolding)构象，可能使
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α1-AT。在正常情况下，α1-AT可控制90%以上的血清弹性蛋白酶的活 性。α1-AT分子上的唾液酸(N-乙酰神经氨酸)对其生物活性非常重要，祛 除唾液酸的残基α1-AT即失去活性，并且很快从血液循环中清除。不含唾
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报告。 病因：α1-抗胰蛋白酶(α1-AT)缺乏性肝病是血清中一种拮抗蛋白酶的成 分α1-抗胰蛋白酶缺乏而引起的一种先天性代谢病。 发病机制：在全身细胞中产生的血清蛋白酶可引起靶器官的炎症性连锁反 应和补体活化。正常人体内也存在一组抑制蛋白酶活性的物质，称为蛋白 酶抑制物(proteinase inhibitor)，广泛分布于血浆、淋巴液、尿液、唾液、 泪液、支气管分泌物、脑脊液、宫颈黏液、精液、初乳等体液和一些组织
D trypsin deficiency，α1-AT)与慢性支气管炎、肺炎和肺气肿的发生有关。 C D 以后Ganort(1967)报告α1-AT缺乏能引起婴幼儿肝炎、肝硬化。在新生儿
肝脏疾病中有15%～20%可能由α1抗胰蛋白酶缺乏所致。由于α1抗胰蛋
D 白酶是α1球蛋白的主要成分，故Sharp等(1969)将与α1球蛋白缺乏有关的 C D 疾病称为α1抗胰蛋白酶缺乏症，主要包括新生儿肝炎、婴幼儿肝硬化、
D 细胞的胞质中。蛋白酶抑制物参与多种生理和病理过程。α1抗胰蛋白酶 C D (α1-AT)为血清中主要的蛋白酶抑制物，系由肝细胞合成的一种糖蛋白，
分子量50000～60000，在电泳分离时处于α1的位置。释入血浆后，构成
D α1-球蛋白的主要成分，约占α1-球蛋白的90%、全部血清蛋白的4%。 C D α1-AT是一种急性时相反应的蛋白酶抑制剂，可以抑制多种内源性和外源
食管静脉曲张引起的上消化道出血，也可有紫癜等其他部位出血倾向。大 多数患者新生儿肝脏淤胆持续7个月左右至1年可消退，如无好转，则可逐 渐发展出现进行性肝损害，进展为肝硬化甚至死亡。引起的肝硬化也可在
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液酸残基的α1-AT在肝细胞合成后不能被释放入血，蓄积在肝细胞，可引 起肝细胞损伤。
迄今有关α1-AT缺乏的家系研究报告表明，α1-AT等位基因(alleles)呈等 显性表达蛋白酶抑制物基因(Pi基因)。Fagerhol等认为，控制α1-AT合成的 所谓Pi基因是位于常染色体上的等位基因。采用薄层凝胶聚焦技术分析人 类α1-AT电泳迁移率，发现其在人群中存在多态现象。现已鉴定出75种以