米氮平抑郁症与睡眠障碍

抑郁症相关睡眠障碍的临床表现

失眠和过渡睡眠最为多见。 双相与单相抑郁症患者的睡眠障碍有所不同。
–
双相患者在抑郁相时, 睡眠往往较多, 而在躁狂相时则 睡眠的需要减少。

抑郁症的相关失眠有三种重叠形式, 即入睡困难
(DFA) 、维持睡眠或睡眠连续性发生障碍(SCD)
以及早醒( EMA) 。
抑郁症相关睡眠障碍生物学改变

睡眠的改善和抑郁缓解相一致。

抑郁症相关睡眠障碍中的某些类型预示治疗反应
差异以及复燃和复发的可能。

抑郁症和睡眠障碍之间关系密切, 提示睡眠障碍至 少是某些情绪障碍的一部分〔4〕。
Riqu DJ , Thase EM. Treatment of Insomnia associated with Clinical Depression. Sleep Medicine , 2004 ; 8 : 19-30.

睡眠和觉醒的神经生化调节之间存在复杂 的联系

5-羟色胺是引起睡眠的重要递质，并且和 REM 睡眠的发生关系密切。

其它如γ- 氨基丁酸、乙酰胆碱、多肽类神
经递质与睡眠关系也很密切。
抑郁症相关睡眠障碍的病理生理

抑郁症患者出现睡眠模式的异常，主要是 睡眠的连续性和睡眠结构的不正常。
– – – –
睡眠障碍可以作为精神疾病的预测因子

双相障碍患者睡眠数量的减少，可以作为转
向混合发作、精神病性或躁狂发作的指标。

老年人失眠预示会产生抑郁 重性抑郁症的患者中，特别在冬季，常会出 现过度睡眠。
睡眠形式与疗效的关系

经过抗抑郁药物的治疗，可以改善抑郁症状，也 可缩短抑郁的病程。 失眠常常是首先得到改善的症状之一，而且主观

抑郁症患者经过治疗后睡眠多导图部分但不是 全部正常。

REM潜伏期与抑郁严重程度呈负相关，病情缓 解后则潜伏期一致性延长。

有研究确定并发现抑郁症患者REM睡眠的量及 强度与正常人的REM图形有区别
抑郁相关睡眠障碍诊断标准

诊断至少应包括以下第1、2 条:
– – – –
(1) 有失眠或过度睡眠的主诉; (2) 主诉与情感障碍有关; (3) 若情感障碍缓解主诉也随之消失; (4) 多导睡眠图监测证实至少存在下列表现之一:
a.
b. c. d.
e.
REM睡眠潜伏期缩短; REM 睡眠密度增加; NREM 睡眠第3、4 期时间减少; 睡眠潜伏期延长、睡眠效率降低、觉醒次数和觉醒时间增加; 多次小睡潜伏期测试显示平均睡眠潜伏期缩短或正常;
– –
(5) 排除躯体和精神疾病引起的睡眠障碍; (6) 临床症状不符合其他类型睡眠障碍(如心理生理性失 眠) 的诊断标准。
5. 如何改善睡眠结构
6. 抗抑郁药对性功能的影响
a1-肾上腺素受体 NA 细胞体 5-HT 细胞体
去甲肾上腺素 5羟色胺 米氮平
a2-自身受体
突触前 NA 神经元
突触前 5-HT 神经元
a2-wk.baidu.com质受体
囊泡
a2-自身受体
5-HT1
5-HT2
5-HT3
突触后 NA 神经元
突触后 5-HT 神经元
米氮平作用机制

不同年龄组间安全性比较，≥65 a 组服用米氮平 的安全性与<65 a 组相当，不同的是，前者的便
秘、眩晕和口干的发生率升高，这可能与年龄有
关，而与药物本身无关。

在对1 500 000 例服用米氮平的病人的调查显示，
无人出现严重体征、胃肠道症状、肝功能损害和
中性白细胞减少症。
Roose SP. Tolerability and patient compliance [J ] . J Clin Psychiatry , 1999 , 60 Suppl 17 : 14-17.
增加睡眠的潜伏期 增加了1 期和2 期睡眠
第3 和第4 期可很短或甚至消失
睡眠的各期之间变化增快。
抑郁症相关睡眠障碍的病理生理

抑郁症患者特征：
–
–
REM睡眠潜伏期缩短，密度增加。
年轻抑郁症患者：
–
老年抑郁症患者：

睡眠结构的异常主要表现：
–
NREM睡眠期的δ波睡眠减少和REM睡眠增 加。
抑郁症相关睡眠障碍的病理生理
米氮平 vs SSRIs 荟萃分析
有 效 率
HAMD17 / MADRS: 总分减分率 50% (ITT, LOCF)
70 60 米氮平 (n=1402) SSRIs (n=1405)
* ** **
患 者 百 分 比 (%)
50 40 30
20
10 0 1 2
**
治疗周
4 6
* p = 0.018, ** p 0.001
氟伏沙明
M浓度增加 （升高4倍）
M M 浓度轻度增加 浓度增加
米 氮 平
可能导致的临床症状
无
EPS EPS EPS EPS 焦虑程度增加、 焦虑程度 焦虑程度 焦虑程度 失眠、幻听、 增加 增加 增加 情绪恶劣
1. 作用机制 2. 药物相互作用 3. 耐受性和安全性 4. 长期疗效 5. 如何改善睡眠结构 6. 抗抑郁药对性功能的影响
米氮平经肝脏完全代谢。 由于不止一种同功酶参与代谢，故2D6的弱代 谢者也不会发生问题。 米氮平对1A2、 2C 、2D6、3A4没有或抑制作 用很小。 治疗剂量的米氮平对代谢酶没有诱导作用


米氮平是一种合并用药安全的药物
药物相互作用
药物 名称
西酞普兰
氟西汀
帕罗西汀
M 浓度增加
舍曲林
M 浓度增加
不良反应少

米氮平能阻断组胺H1 受体而出现镇静和体重增加
等副作用，又因它不能阻断5-HT2A受体故不会发
生性功能障碍和焦虑等副作用。

研究显示，米氮平对心率和血压无不良影响，故 对心脏安全性好。
Roose SP. Tolerability and patient compliance [J ] . J Clin Psychiatry , 1999 , 60 Suppl 17 : 14-17.
抑郁相关睡眠障碍的治疗选择

抗抑郁药物的联合作用
–
在抗抑郁治疗中，失眠持续存在或恶化，必须 同时使用抗焦虑或安眠药物，或者加用第二种 抗抑郁药。 常用的有曲唑酮，多虑平、阿米替林、奈法唑 酮或米氮平。 这些药物具有阻断突触后H2 受体，从而产生镇 静作用 但要注意药物之间代谢的相互作用
–
–
–
抑郁相关睡眠障碍的治疗选择

抗抑郁药和苯二氮卓类药物(BZ) 联合使用
–
30 %～40 %的抑郁症的患者，在使用SSRI 类 药物的同时，使用了BZ 类药物。
–
对于处于情感障碍发病初期、以及在抗抑郁药 物尚未发挥作用时，出现持续性睡眠障碍的患 者，可以同时使用镇静催眠药。
抑郁相关睡眠障碍的治疗选择

抗抑郁药和苯二氮卓类药物(BZ) 联合使用
–
夜间多醒或早醒、醒后不能入睡、早上疲劳
无力，多预示抑郁相；
–
睡眠时间少，且自觉不需睡眠者多提示躁狂
相〔2 ,3〕。
2. Ruth B , Sonia IA , Harvey M: Special consideration in insomnia diagnosis and management : depressed , elderly , and chronic pain populations. J Clinic Psychiatry , 2004 ; 65(suppl 8) : 26-33. 3. Hakan K, Dernak K, Erbil G, et al : The Effects of trazodone on sleep in patients treated with stimulant antidepressants.Sleep Medicine , 2004 ; 5 : 15-20.
不良反应少

与氟西汀相比


与西酞普兰相比
与帕罗西汀相比 与阿米替林相比 与安慰剂相比
Roose SP. Tolerability and patient compliance [J ] . J Clin Psychiatry , 1999 , 60 Suppl 17 : 14-17.
不良反应少
1. 增加NE释放——抗抑郁、焦虑 2. 增加5-HT释放——抗抑郁、焦虑 3. 加快5-HT系统的瞬间点燃率——快速起效
4. 阻断5-HT两个受体——减少副作用
1. 作用机制
2. 药物相互作用
3. 耐受性和安全性
4. 长期疗效
5. 如何改善睡眠结构
6. 抗抑郁药对性功能的影响
米氮平的代谢

服药依从性

米氮平的服药依从性比传统的 TCAs 好 一项研究显示，TCAs 因副作用脱落的危险性大 于SSRIs，而米氮平因副作用而脱落的病例数与 西酞普兰和帕罗西汀相当，而较氟西汀低。
Roose SP. Tolerability and patient compliance [J ] . J Clin Psychiatry , 1999 , 60 Suppl 17 : 14-17.
P.Monteleone et al. Disturbed sleep as a core symptom of depression Medicographia.2008,30(1)17
抑郁症的睡眠障碍
睡眠结构改变：
– –
REM快动眼潜伏期缩短，做梦间隔缩短， REM快动眼时相延长——做梦增多，睡眠效 率较低，
抑郁相关睡眠障碍诊断标准

严重程度标准:
–
睡眠障碍的严重程度与夜间多导睡眠图的异常和情
感障碍的严重程度(量表评估结果) 之间呈正相关。

要特别注意排除原发性失眠、睡眠呼吸暂停、
周期性腿运动综合症, 因为后二者比一般人群抑
郁的发生率要高。
抑郁相关睡眠障碍的治疗选择

三环类抗抑郁药
–
如阿米替林、多虑平等具有镇静作用，可用于
只有少数人使用SSRIs出现失眠持续或恶化。
抑郁相关睡眠障碍的治疗选择

新型抗抑郁药物:
–
万拉法新对睡眠结构的影响和SSRIs相近
–
由于SSRIs、万拉法新具有的激活作用，许多病 人同时服用苯二氮卓类或具有镇静作用的抗抑 郁药物。
有些则首选曲唑酮、奈法唑酮、米氮平。 有证据显示单用曲唑酮、米氮平能够缓解抑郁 伴发的失眠。
– –
抑郁相关睡眠障碍的治疗选择

米氮平：
–
–
米氮平是类似三环类的化合物。
米氮平是5-HT2 、5-HT3 及H1受体强有力的阻
滞剂。
–
在最初单一米氮平治疗的二周中，50%的病人
起到镇静作用，对REM具有抑制作用，明显减
少夜间觉醒和觉醒时间，而且睡眠结构和白天 的警醒度得以保留，但需大样本PSG研究。
抑郁症与睡眠障碍
河北省精神卫生中心 河北省第六人民医院 栗克清
2008-6
睡眠发生的机制
抑郁症与睡眠障碍的相关性

抑郁症是一种常见病，早醒、睡眠感缺乏是抑
郁症的特征性症状。


50~90%抑郁症患者存在睡眠障碍 [1] 。
据估计抑郁症中70%的女性以及80%的男性患
者存在入睡和/或维持睡眠困难或早醒。
治疗抑郁症伴发的失眠。
–
–
TCAs对REM 睡眠有中度到明显的抑制作用，
REM 时间一定程度上可以预示其抗抑郁治疗的
效果
–
不取决于它的镇静作用。
抑郁相关睡眠障碍的治疗选择

新型抗抑郁药物:
–
SSRIs较少有镇静作用
–
PSG证实使用不同种类的SSRIs能降低睡眠的连
续性。
– –
多数病人使用SSRIs后，主观睡眠得到改善
–
随抑郁症状改善、睡眠状态好转时，可逐步停
用镇静催眠药。但多数病人可能需要长期的治
疗。
–
对睡眠呼吸暂停综合症的病人使用安眠药应小
心。
Other Neurotransmitter Mechanisms ——mirtazapine（米氮平）
目 录
1. 作用机制
2. 药物相互作用
3. 耐受性和安全性
4. 长期疗效
安全性高

即使服用1500mg（50倍日剂量）米氮平，大部分 病人也只有轻微症状，主要不良反应为嗜睡，未
发现对生命体症和心电图具有临床意义的异常改
变

很少引起P450酶、胆固醇、甘油三脂增高和白细
胞减少等指标异常
1. 作用机制 2. 药物相互作用 3. 耐受性和安全性 4. 长期疗效 5. 如何改善睡眠结构 6. 抗抑郁药对性功能的影响
米氮平 vs SSRIs 荟萃分析
治 愈 率
HAMD17 7/ MADRS 12 (ITT, LOCF)
–
第3和第4期（慢波）深睡眠较少
P.Monteleone et al. Disturbed sleep as a core symptom of depression Medicographia.2008,30(1)17
睡眠障碍可以作为精神疾病的预测因子


紊乱的睡眠经常是抑郁的先兆。
可根据睡眠形式来推测病相：