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茶多酚及其抗癌机理的研究进展
【关键词】茶多酚; 抗肿瘤; 清除自由基; 抗氧化
摘要: 茶叶不但具有提神清心、清热解暑、消食化痰、去腻减肥、清心除烦、解毒醒酒、生津止渴、降火明目、止痢除湿等药理作用, 还对现代疾病, 如辐射病、心脑血管病、癌症等疾病, 有一定的药理功效。

而茶叶中的茶多酚(teapolyphenols, TP)具有很强的生物学活性, 除了抗氧化、清除自由基、抑制致癌物引起的突变外, 还能够抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡和阻遏细胞周期等, 是一种很有前途的抗癌药物。

它能抑制各种肿瘤细胞的生长, 甚至直接杀伤这些肿瘤细胞。

本文就茶多酚的抗氧化、清除自由基、抗癌特性做一综述。

正文:
茶多酚是从绿茶中提取出来的最主要的对人体最有益成分, 是一
类存在于茶树中的多羟基酚类化合物的混合物, 俗名茶单宁、茶鞣质。

其主要组分为儿茶素类(黄烷醇类)、黄酮及黄酮醇类、花色素类和酚酸及缩酚酸类多化合物的复合体。

其中儿茶素类约占总量的80％, 包括4种形式的儿茶素: 没食子儿茶素没食子酸酯
(EGCG)、没食子儿茶素(EGC)、儿茶素没食子酸酯(ECG)、儿茶
素(EC), 结构式如图所示:
茶多酚纯品为白色无定形粉末, 易溶于热水、乙醇、醋酸乙酯, 微溶于油脂, 难溶于苯、氯仿、石油醚; 略有吸湿性; 耐热性及耐酸性好; 在pH=2~7范围内均十分稳定, 在碱性介质中不稳定, 易氧化褐变［1］。

近年来经科学研究和临床验证, 表明茶多酚具有广泛的药理作用, 主要集中在抗氧化、抗衰老、抗肿瘤等方面, 本文主要综述近年来有关茶多酚的药理研究进展。

1清除自由基和抗氧化作用
人在生命代谢过程中会产生有害自由基, 自由基极强的氧化
能力会氧化不饱和脂肪酸形成LPO(过氧化脂质), 累积的LPO会削弱生物膜的正常功能, 影响活性物质的正常代谢, 诱发肝炎、癌症、衰老、心血管等疾病。

而TP因多酚羟基极易被氧化为醌类而产生H+, 故有强抗氧化能力。

清除自由基和抗氧化作用是TP最重要的生物活性, 是其抑癌抗癌药理作用的基础［2］。

1.1清除自由基从上面的结构式能够看出, TP具有多个邻位酚羟基结构, 这极易被氧化成醌类而提供质子H+, 故具有较强的供氢能力, 使其能够显着地清除体内的有害自由基。

同时TP自身生
成稳定的自由基中间体, 抑制原来的自由基链锁反应, 从而保护细胞成分不受损伤, 与其它抗氧化剂相比, TP清除氧自由基具有高效性．与自由基清除剂超氧化物歧化酶(SOD)相比, 1mgTP清除O2・的效能相当于9μgCu, ZnSOD; 与强抗氧化剂VitC, VitE相比, 其清除O2・,・OH效能要高几倍甚至几十倍以上［3］。

1.2抗氧化作用TP具有极强的抗氧化作用: 它一方面可经过抑制氧化酶减少自由基的生成以提高其抗氧化作用, ( 它对生物体内多种和自由基生成相关的氧化酶有抑制作用。

如TP对体内、外脂氧化酶, 黄嘌呤氧化酶, 环氧酶, 细胞色素P450酶系, 髓过氧化物酶, 均有抑制作用) ; 另一方面, 不但能经过灭活自由基保护抗氧化酶, 还能提高体内抗氧化酶的活性进而增强抗氧化作用。

TP具有SOD样活性, 可直接升高过氧化物酶GSHPX等抗氧化酶活力［4］; 另外, 经过螯合金属离子, TP的抗氧化作用发挥得更为显着。

众多体内外实验均已证明TP经过螯合Fe2+可减轻自由基对机体的损伤, 而且TP不抑制食物中铁的吸收, 也不会争夺络合Fe2+, 还能够经过螯合Cu2+而抑制黄嘌呤氧化物的生长, 起抗氧化作用; 再者, TP 与VitC, VitE有极好的协同作用。

它能够再生和保护体内VitC, VitE, 提高体内VitC, VitE的含量( VitC, VitE分别是体内水溶性、脂溶性强抗氧化剂) , 而且TP可能同时以水溶性和脂溶性两种方式清除自由基, 比单一的还原剂更有效地保护αVitE［3］。

2抗肿瘤机理
茶多酚对肿瘤形成的每个阶段都有抑制作用, 不但有促进细
胞DNA损伤修复功能, 也有减少诱变剂活化表现抗诱变功能; 既可作为去诱变剂, 又可作为生物抗诱变剂。

在防癌抗突变上有开发应用价值［5］。

接下来, 从以下几个方面阐述茶多酚的抗肿瘤机理。

2.1诱导肿瘤细胞凋亡细胞凋亡或称细胞程序性死亡, 是细胞死亡的一种形式。

它在肿瘤发生、发展及抗肿瘤药物方面有重要作用［6］。

细胞凋亡的发生是一个级联式(cascade)基因表示的结果。

贾旭东、Kang、Jia等研究表明茶多酚可经过抑制Bcl2蛋白的表示, 诱导Bax蛋白的表示而诱导细胞凋亡的发生: Bcl2蛋白是bcl2基因表示的产物, 又称为”抗凋亡蛋白”, 是一种膜结合蛋白, 定位于线粒体膜、核膜及部分内质网膜, 发挥抗凋亡特性; Bax蛋白( bcl2associatedXprotein)是bax基因( 亦属bcl2基因家族) 表示的产物。

二者以同二聚体或异二聚体形式存在。

当Bax同二聚体形成时, 诱导细胞凋亡; 当Bc12蛋白表示量增加, 致使Bax同二聚体分开, 而与Bc12形成比BaxBax更稳定的BaxBc12异二聚体, 抑制凋亡的发生［8］。

而且, 茶多酚还可能经过改变细胞内Ca2+浓度、FTEN蛋白和CyclinD1蛋白的表示［9］、经过对拓扑异构酶的抑制、经过引起多种蛋白激酶C同工酶水平的下调调控、经过影响P53的表示、经过活化caspase3／CPP32样蛋白酶［10］等各种途径诱导细胞的凋亡。

另外, 研究表明, TP诱导细胞凋亡具有选择性,
如EGC可诱导亚G1期白血病细胞凋亡, 却不能诱导lowS, highG 和G2／M期白血病细胞凋亡［7］。

2.2抑制肿瘤细胞的增殖茶多酚对肿瘤的生长具有明显的抑制作用。

不但能够抑制多种肿瘤的形成, 还能够降低已形成的肿瘤数量, 减小肿瘤大小, 抑制肿瘤的侵袭和转移等［11］。

抗肿瘤增殖作用主要有以下几种:
2.2.1阻遏信号传导通路TP对信号传导通路有选择性阻断作用, 从而抑制肿瘤生长。

TP可干预激活蛋白1(AP1)和核转录因子
B(NFKB)为主的信号传导通路: 经过作用于MAPK／JNK通路抑制促癌物诱导的AP1活性、降低抑制蛋白IvJ3磷酸化从而调节NFKB的活性、抑制上皮生长因子(EGF)与相应受体的结合和受体的磷酸化等［3］多种方式实现。

研究表明EGCG可抑制EGF引起的EGFR自体磷酸化并阻止EGF与其受体结合, 从而阻止有丝分裂的信号传导, 达到抗肿瘤细胞增生的作用。

EGFR是原癌基因cerB 的表示产物, 可借助信号传导促进细胞增殖或转化, 在肿瘤发生、发展过程中起重要作用。

EGFR的过度表示可激活ras胞外信号调节蛋白激酶(ERK)、信号转导子及转录激活子(STAT3)。

而STAT3可上调抗凋亡基因BclX和Bcl2的表示, 使肿瘤细胞免于凋亡; rasERK和STAT3又能经过激活cfos和cyclinDl加快细胞从G1期进展到S期。

另外, EGCG本身即可减少抗凋亡基因BclX和Bcl2的表示和增加前凋亡基因Bax的表示［11］。

NFkB与AP1又称为
氧应激转录因子, 其活性受细胞内氧化还原状态的调控。

而( 上文也略有提到) 茶多酚是超氧阴离子自由基和羟自由基很强的捕获剂, 是很强的金属离子螯合剂, 能结合并降低在Fenton和HarberWeiss反应中产生反应氧自由基所必须的游离铁和铁离子,
还能增强谷胱甘肽过氧化物酶、过氧化氢酶、酯还原酶和谷胱甘肽S转移酶的活性。

因此, 它能抑制细胞内的活性氧, 影响细胞内氧化还原状态, 如此, 它可干预NFkB与AP1参与的信号转导通路。

细胞的应激和增殖与细胞内的活性氧有关, 故茶多酚能经过干预NFkB与AP1信号转导通路抑制细胞的增殖［12］; ①干预AP1信号转导通路。

AP1是一类由早期基因编码的核转录因子, AP1信号转导通路的活化能促使细胞周期的异常启动, 与肿瘤细胞的增殖
密切相关。

除了EC,所有的茶多酚都能抑制AP1活性, 都显示较强的细胞生长抑制作用, 且是儿茶素B环上的没食子一价羟基结构和没食子酸部分能抑制细胞生长和AP1活性［13］。

茶多酚可经过下调AP1的反式激活活性, 抑制与AP1信号转导通路有关的基因转录, 促使细胞周期素的蛋白表示下调; 或经过抑制细胞物质的磷酸化抑制AP1活化; 或经过抑制AP1信号转导通路, 导致cyclinD1和cyclinE依赖的激酶活性极低, 细胞不能经过G1/S检查点, 使细胞存在严重的增殖缺陷。

许多生长因子都是经过AP1信号转导通路参与细胞的增殖, 因此, 茶多酚抑制AP-1的活化是其抗肿瘤细胞增殖的重要机制之一。

②干预NFκB信号转导通路。

NFκB转录因子与细胞的增殖、分化等多种生物学功能有关。

茶多酚能经过
抑制NFκB信号转导通路而抑制细胞的增殖［12］。

茶多酚还可能干预MAPK信号转导通路。

MAPK是脯氨酸调节的蛋白激酶, 具有使脯氨酸富含区内的丝氨酸和苏氨酸残基磷酸化的功能。

茶多酚能与富含脯氨酸的蛋白质结合, 因此可能干扰MAPK与底物的相
互作用［13］。

另, TP能显着抑制细胞外信号调节的蛋白激酶( ERK) 和cJun氮端激酶( JNK) , 经过干预MAPK信号转导通路抑制肿瘤细胞的增殖［12］。

另外, 在NIH3T3细胞, TP也能抑制TPA诱导PKC信号转导通路的活化［12］。

2.2.2抑制肿瘤细胞DNA的复制致癌物可经过改变DNA而诱导突变, 又经过突变DNA的复制不断增加突变细胞, 最终导致肿
瘤的发生。

TP一方面可经过影响修复系统, 促进DNA损伤的修复, 并经过与DNAPolⅢ相互作用而增加DNA复制的准确性; 另一方
面还可经过抑制DNA拓扑异构酶Ⅱ和抑制与DNA合成有关的酶与DNA结合而抑制肿瘤细胞DNA复制, 从而抑制肿瘤生长［11］。

研究已发现, TP, 1~50μg/ml浓度, 对DNA拓扑异构酶Ⅱ有显着的抑制作用, 在50μg/mL浓度则能完全抑制酶的活性, 促使DNA链解旋障碍, 抑制DNA合成有关的酶与DNA结合。

另, 在DNA复制过程中, 也需要DNA引物酶的作用, 研究表明TP对肿瘤细胞DNA引物酶多聚酶α复合体有抑制作用［12］。

2.2.3阻滞肿瘤细胞的细胞周期细胞周期的调控有赖于细胞周期素依赖激酶( CDK) , 细胞周期的驱动是以CDK为核心的网络调。