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茶多酚及其抗癌机理的研究进展

【关键词】茶多酚; 抗肿瘤; 清除自由基; 抗氧化

摘要: 茶叶不但具有提神清心、清热解暑、消食化痰、去腻减肥、清心除烦、解毒醒酒、生津止渴、降火明目、止痢除湿等药理作用, 还对现代疾病, 如辐射病、心脑血管病、癌症等疾病, 有一定的药理功效。而茶叶中的茶多酚(teapolyphenols, TP)具有很强的生物学活性, 除了抗氧化、清除自由基、抑制致癌物引起的突变外, 还能够抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡和阻遏细胞周期等, 是一种很有前途的抗癌药物。它能抑制各种肿瘤细胞的生长, 甚至直接杀伤这些肿瘤细胞。本文就茶多酚的抗氧化、清除自由基、抗癌特性做一综述。

正文:

茶多酚是从绿茶中提取出来的最主要的对人体最有益成分, 是一

类存在于茶树中的多羟基酚类化合物的混合物, 俗名茶单宁、茶鞣质。其主要组分为儿茶素类(黄烷醇类)、黄酮及黄酮醇类、花色素类和酚酸及缩酚酸类多化合物的复合体。其中儿茶素类约占总量的80％, 包括4种形式的儿茶素: 没食子儿茶素没食子酸酯

(EGCG)、没食子儿茶素(EGC)、儿茶素没食子酸酯(ECG)、儿茶

素(EC), 结构式如图所示:

茶多酚纯品为白色无定形粉末, 易溶于热水、乙醇、醋酸乙酯, 微溶于油脂, 难溶于苯、氯仿、石油醚; 略有吸湿性; 耐热性及耐酸性好; 在pH=2~7范围内均十分稳定, 在碱性介质中不稳定, 易氧化褐变［1］。近年来经科学研究和临床验证, 表明茶多酚具有广泛的药理作用, 主要集中在抗氧化、抗衰老、抗肿瘤等方面, 本文主要综述近年来有关茶多酚的药理研究进展。

1清除自由基和抗氧化作用

人在生命代谢过程中会产生有害自由基, 自由基极强的氧化

能力会氧化不饱和脂肪酸形成LPO(过氧化脂质), 累积的LPO会削弱生物膜的正常功能, 影响活性物质的正常代谢, 诱发肝炎、癌症、衰老、心血管等疾病。而TP因多酚羟基极易被氧化为醌类而产生H+, 故有强抗氧化能力。清除自由基和抗氧化作用是TP最重要的生物活性, 是其抑癌抗癌药理作用的基础［2］。

1.1清除自由基从上面的结构式能够看出, TP具有多个邻位酚羟基结构, 这极易被氧化成醌类而提供质子H+, 故具有较强的供氢能力, 使其能够显着地清除体内的有害自由基。同时TP自身生

成稳定的自由基中间体, 抑制原来的自由基链锁反应, 从而保护细胞成分不受损伤, 与其它抗氧化剂相比, TP清除氧自由基具有高效性．与自由基清除剂超氧化物歧化酶(SOD)相比, 1mgTP清除O2・的效能相当于9μgCu, ZnSOD; 与强抗氧化剂VitC, VitE相比, 其清除O2・,・OH效能要高几倍甚至几十倍以上［3］。

1.2抗氧化作用TP具有极强的抗氧化作用: 它一方面可经过抑制氧化酶减少自由基的生成以提高其抗氧化作用, ( 它对生物体内多种和自由基生成相关的氧化酶有抑制作用。如TP对体内、外脂氧化酶, 黄嘌呤氧化酶, 环氧酶, 细胞色素P450酶系, 髓过氧化物酶, 均有抑制作用) ; 另一方面, 不但能经过灭活自由基保护抗氧化酶, 还能提高体内抗氧化酶的活性进而增强抗氧化作用。TP具有SOD样活性, 可直接升高过氧化物酶GSHPX等抗氧化酶活力［4］; 另外, 经过螯合金属离子, TP的抗氧化作用发挥得更为显着。众多体内外实验均已证明TP经过螯合Fe2+可减轻自由基对机体的损伤, 而且TP不抑制食物中铁的吸收, 也不会争夺络合Fe2+, 还能够经过螯合Cu2+而抑制黄嘌呤氧化物的生长, 起抗氧化作用; 再者, TP 与VitC, VitE有极好的协同作用。它能够再生和保护体内VitC, VitE, 提高体内VitC, VitE的含量( VitC, VitE分别是体内水溶性、脂溶性强抗氧化剂) , 而且TP可能同时以水溶性和脂溶性两种方式清除自由基, 比单一的还原剂更有效地保护αVitE［3］。

2抗肿瘤机理

茶多酚对肿瘤形成的每个阶段都有抑制作用, 不但有促进细

胞DNA损伤修复功能, 也有减少诱变剂活化表现抗诱变功能; 既可作为去诱变剂, 又可作为生物抗诱变剂。在防癌抗突变上有开发应用价值［5］。接下来, 从以下几个方面阐述茶多酚的抗肿瘤机理。

2.1诱导肿瘤细胞凋亡细胞凋亡或称细胞程序性死亡, 是细胞死亡的一种形式。它在肿瘤发生、发展及抗肿瘤药物方面有重要作用［6］。细胞凋亡的发生是一个级联式(cascade)基因表示的结果。贾旭东、Kang、Jia等研究表明茶多酚可经过抑制Bcl2蛋白的表示, 诱导Bax蛋白的表示而诱导细胞凋亡的发生: Bcl2蛋白是bcl2基因表示的产物, 又称为”抗凋亡蛋白”, 是一种膜结合蛋白, 定位于线粒体膜、核膜及部分内质网膜, 发挥抗凋亡特性; Bax蛋白( bcl2associatedXprotein)是bax基因( 亦属bcl2基因家族) 表示的产物。二者以同二聚体或异二聚体形式存在。当Bax同二聚体形成时, 诱导细胞凋亡; 当Bc12蛋白表示量增加, 致使Bax同二聚体分开, 而与Bc12形成比BaxBax更稳定的BaxBc12异二聚体, 抑制凋亡的发生［8］。而且, 茶多酚还可能经过改变细胞内Ca2+浓度、FTEN蛋白和CyclinD1蛋白的表示［9］、经过对拓扑异构酶的抑制、经过引起多种蛋白激酶C同工酶水平的下调调控、经过影响P53的表示、经过活化caspase3／CPP32样蛋白酶［10］等各种途径诱导细胞的凋亡。另外, 研究表明, TP诱导细胞凋亡具有选择性,

如EGC可诱导亚G1期白血病细胞凋亡, 却不能诱导lowS, highG 和G2／M期白血病细胞凋亡［7］。

2.2抑制肿瘤细胞的增殖茶多酚对肿瘤的生长具有明显的抑制作用。不但能够抑制多种肿瘤的形成, 还能够降低已形成的肿瘤数量, 减小肿瘤大小, 抑制肿瘤的侵袭和转移等［11］。抗肿瘤增殖作用主要有以下几种:

2.2.1阻遏信号传导通路TP对信号传导通路有选择性阻断作用, 从而抑制肿瘤生长。TP可干预激活蛋白1(AP1)和核转录因子

B(NFKB)为主的信号传导通路: 经过作用于MAPK／JNK通路抑制促癌物诱导的AP1活性、降低抑制蛋白IvJ3磷酸化从而调节NFKB的活性、抑制上皮生长因子(EGF)与相应受体的结合和受体的磷酸化等［3］多种方式实现。研究表明EGCG可抑制EGF引起的EGFR自体磷酸化并阻止EGF与其受体结合, 从而阻止有丝分裂的信号传导, 达到抗肿瘤细胞增生的作用。EGFR是原癌基因cerB 的表示产物, 可借助信号传导促进细胞增殖或转化, 在肿瘤发生、发展过程中起重要作用。EGFR的过度表示可激活ras胞外信号调节蛋白激酶(ERK)、信号转导子及转录激活子(STAT3)。而STAT3可上调抗凋亡基因BclX和Bcl2的表示, 使肿瘤细胞免于凋亡; rasERK和STAT3又能经过激活cfos和cyclinDl加快细胞从G1期进展到S期。另外, EGCG本身即可减少抗凋亡基因BclX和Bcl2的表示和增加前凋亡基因Bax的表示［11］。NFkB与AP1又称为