3-4 随机对照试验

单组试验目标值法的基本原理
• 单组试验是类实验研究的一种，是缺少实验研究某项特征（如随机、对照）时的 一类设计，由RCT演变而来。由于在研究设计中缺少平行对照组，因此很难对试 验效应做出正确的、无偏的评价。为了弥补单组试验缺少对照这一重大设计缺陷 ，在试验设计中引入目标值这一具有总体特征的参数作为对照，以增加试验效应 评价的可靠性。 • 所谓目标值法，就是根据前期研究或行业内公认的诊治某类疾病所能获得的最好 效应指标值，制定本次研究的试验效应所预期取得的效应指标值大小，作为本次 研究在不设立对照组情况下，试验组所至少应取得的试验效应的目标。
两个处理的交叉试验(3)
2序列，4阶段 (two-sequence, four-period)
第一阶段 序列1 序列2 R T 第二阶段 T R 第三阶段 T R 第四阶段 R T
例：2×4交叉试验
双盲、随机、安慰剂交叉试验 A double-blind, randomized, placebo-controlled ,crossover trial
单病例随机对照试验(N of 1 RCTs)
单病例随机对照试验是指应用随机对照试验的原理，以单个病例自身作为对
照，评价多种药物的有效性及安全性，以筛选出最适宜的药物。
•52
单病例随机对照试验的应用条件： • 非自限性疾病，病情较稳定且需较长时间服药的慢性疾病，也适用于一 些少见病、特殊病的治疗试验。
• 作用
检验药物间是否有交互 作用(拮抗、协同) 寻找药物配伍 的最佳组合
2×2析因设计
A因素
B因素
不用B药 用B药
不用A药
O B
用A药
A A+B
析因设计流程图
筛选研究对象 剔除不合格者
合格的研究对象
随机分组
A
B
AB
安慰剂
例：析因设计
多中心、随机、双盲双模拟、析因设计 激素替代疗法和抗氧化维生素保健品广泛应用于绝经后妇女的冠心病 的二级预防，但尚无临床试验证明其效果。
缺乏严格的可比性，使两组的结果产生偏差
统计分析方法
【例3 协方差分析】在中药降压宁的临床试验中，得资 料见表 ，用治疗前数值作协变量，比较试验组与对照组 治疗后舒张压的差异。
统计分析方法
统计分析方法
偏好试验和随机知情同意设计
• 随机化在实际或伦理上的障碍有时可以利用非标准化设计得到解决。当患
统计分析方法
组别 A A A A A A A A A A A A A B B B B B B B B B B B B B 偏好 A A A 无 无 无 无 无 无 无 无 无 无 B B B B 无 无 无 无 无 无 无 无 无 Hb 124 67 88 89 111 78 90 89 112 145 123 94 90 89 112 111 78 90 66 78 88 90 67 58 89 90 疗效 有效 有效 有效 有效 有效 无效 无效 有效 无效 有效 有效 无效 有效 无效 无效 有效 有效 无效 有效 有效 有效 有效 有效 无效 有效 有效 无效
•单病例随机对照试验的优点与缺点 •1．优点 结果有直接价值；短时间内从多种干预中选出最有效的方案；患者 依从性高；可作为新药开发的前期试验。 •2．缺点 基线不可比；外推性受限制。
•53
单病例随机对照试验的注意问题 • 其随机分组的对象是药物或干预措施，而不是患者。 • 双盲是不可缺少的环节。 • 洗脱期的确定应合适。 • 试验所用药物应有起效快、停药后药效消失快的特点。 • 注意结论的外推性。
非随机对照试验（NRCT）
随机对照试验是指未按随机化原则将研究对象分组， 而是由临床医师确定研究对象的分组或按不同地点加以分 组，一组作为试验组，另一组作为对照组。经过一段时间 观察后比较两组的疗效。
非随机对照试验
非随机对照试验的优点与不足
优点 临床医师和患者均容易接受，研究工作容易进行。
缺点 两组基本的临床特点和主要预后因素可能分布不均衡，
序贯试验的优点与不足
优点 省时、 省力、 省样本 缺点 仅适用于单指标的试验
整群随机对照试验
是对人群水平的干预措施、效应估计偏倚及对照组的污染等 问题的一个解决办法。 例如同一家庭医生的所有患者或是同一班级的学生被随机分配 到试验组或对照组进行干预。 多用于预防类干预措施，干预措施受到的干扰会较大。
激素替代疗法、抗氧化维生素保健品、激素替代疗法+抗氧化维生素保
健品、都不用四组
正确应用析因设计
析因设计主要用于联合用药、交互作用的评价 析因设计各处理组间在均衡性方面的要求与完全随机设 计一致； 析因设计可以提供三方面的重要信息： 各因素不同水平的效应大小 各因素间的交互作用 通过比较各种组合，找出最佳组合
成组序贯试验
group sequential design
相对于固定样本的试验而言，成组序贯设计是每一批受试对 象试验后，及时对主要指标(包括有效性和安全性)进行分析， 一旦可以作出结论(无论是有统计学意义还是无统计学意义) 即停止试验。因此既可避免盲目加大样本而造成浪费，又不 致于因样本过小而得不到应有的结论。
注意问题
1.要确保两阶段实验结果的可比性 2.应在第一阶段处理措施的效应完全消失后再进行第 二阶段的试验
3.尽量避免脱落
统计分析方法
【例1 交叉设计方差分析】某中医院研究中药复方(A药)治疗高 血压的疗效，以传统的抗高血压药卡托普利(B药)作对照。同时 还考虑个体差异与给药A、B顺序对收缩压的影响。通过交叉设 计进行临床研究，记录患者服用A、B两种药物结果见表，请分 析A、B两药对收缩压的影响，以及给药A、B顺序对收缩压的影 响。
统计分析方法
统计分析方法
统计分析方法
统计分析方法
A药有抗胃癌作用，B药有抗 胃癌作用，两药同时用抗胃 癌作用更好（协同作用）。
主 要 内 容
02
基本设计类型
01
03 04 05 06
其他设计类型
研究方案实施 数据分析方法 临床试验注册 研究报告规范
随机对照试验的其它类型
历史性对照试验 非随机对照试验 成组序贯试验 整群随机对照试验
者具有强烈的治疗方法偏好时，就根据患者的偏好进行分组或是在得到知 情同意前就随机分配，患者可能更适当。
部分随机偏好设计
• 病人入组→知情同意→偏好→有偏好→按照偏好分组
• 病人入组→知情同意→偏好→无偏好→按照随机原则分组
• 偏好既是校正因素，也是分层因素
完全随机偏好设计
• 病人入组→知情同意→偏好→记录偏好（偏好A、偏好B、无偏好）→ 按照随机原则分组 • 偏好成为一个需要分析校正的影响因素
统计分析方法
设计
阶段 1 1 2 2 3 3
顺序 1 2 1 2 1 2
干预 0 1 2 0 3 0
效应值 a b c d e f
统计
数据
单组试验目标值法
• 单组试验目标值法，是类实验设计的一种，系指在事先指定某种结局指标临床 目标值的前提下，通过无同期对照的单组临床试验考察相应指标结果是否在指 定的目标值范围内，以此来推断某种干预措施的有效性和安全性的一类方法。 • 该方法在某些医疗器械临床试验中的应用已得到美国FDA的认可，并将其作为 随机对照临床试验不适合时的替代方法之一。 • 临床研究的某些领域，因实施随机对照试验的困难，也可以尝试采用单组试验 目标值法。
统计分析方法
统计分析方法
统计分析方法
• 阶段F=0.313， p=0.583；（药物顺序与疗效无关） • 药物间F=0.522， p=0.479；（功效相当） • 患者间F=2.537，p=0.027。
随机对照试验——析因设计
• 析因分析是一种多因素的交叉分组试验，通过处理的不同组合，对
两个或多个处理同时进行评价。
一般试验的基本思想
试验开始
试验结束
N个患者接受治疗
进行统计分析
成组序贯试验的基本思想
试验开始
第一阶段结束
第二阶段结束
试验结束
n个患者
n个患者
n个患者
第一次统计分析
第二次统计分析
第k次统计分析
成组序贯试验注意事项
成组序贯设计是期中分析的扩展，常用于大型的观察期较长 的，或事先不能确定样本含量的临床试验。 成组序贯设计的盲底要求一次产生，分批揭盲。 每一批受试对象中试验组与对照组的例数相等或比例相同， 且不宜太少，批次以不大于5为宜，以减少多次揭盲带来的信 息损耗。 由于多次重复运用假设检验，故需要对每次检验的(名义)水 准 进行调整，以控制总的检验水准为=0.05。
临床科研设计
——随机对照试验
季聪华
主 要 内 容
01 02 03 04 05 06
基本设计类型 其他设计类型 研究方案实施 数据分析方法 临床试验注册 研究报告规范
随机对照试验——平Байду номын сангаас组设计
随机对照试验——交叉设计
是指每个受试者随机地在两个或多个不同试验阶段分别接
受指定的处理(试验药或对照药)。这是一种将自身对照和 成组设计相结合的试验设计方法，可以控制个体间的差异， 同时减少受试者人数。
试验组
对照组
对照组
洗脱期
试验组
时间
交叉对照示意图
2×2交叉设计示意
准备阶段 (run in)
时期1 处理A
清洗期 (wash out)
时期2 处理B
准备阶段 (run in)
时期1 处理B
清洗期 (wash out)
时期2 处理A
2×2交叉设计流程图
筛选研究对象 剔除不合格者 合格的研究对象 随机分组 AB组 试验组A 对照组B 第一阶段 第二阶段 BA组 对照组B 试验组A
Period 1 Period 2 Period 3 Period 4
A: B:
air oxygen
oxygen air
oxygen air
air oxygen
JAMA. 2009;302(22):2451-2457
延滞效应 (carry over effect)
每个阶段的处理对后一阶段的影响称为延滞效应。采用交 叉设计时应避免延滞效应，资料分析时需检测是否有延滞 效应存在。 在22的交叉试验中,统计学上难以区别延滞效应还是处理 与时期的交互作用(interaction)，在高阶交叉试验中这一 问题虽不严重,但仍不能完全消除。 即延滞效应的存在足以使结论无效。 足够长的洗脱期或有效的洗脱手段。
统计分析方法
组别 A A A A A A A A A A A A A B B B B B B B B B B B B B 偏好 A A A 无 无 无 无 无 无 无 无 无 无 B B B B 无 无 无 无 无 无 无 无 无 Hb 124 67 88 89 111 78 90 89 112 145 123 94 90 89 112 111 78 90 66 78 88 90 67 58 89 90 疗效 有效 有效 有效 有效 有效 无效 无效 有效 无效 有效 有效 无效 有效 无效 无效 有效 有效 无效 有效 有效 有效 有效 有效 无效 有效 有效 无效
间歇期的长短视处理因素的半衰期而定，一般至少为5～ 6个半衰期。
应用条件和范围
交叉设计是成组设计与自身配对设计的综合运用。临床上 适用于目前尚无特殊治疗而病情缓慢的慢性病患者的对症 治疗。不适宜有自愈倾向，或病程较短的疾病的治疗研究。
优点与缺点
优点 除了具有RCT的一般优缺点外，还可消除个体差异的影 响，增强组间可比性；节省研究样本。 缺点 临床使用上的局限性
两个处理的交叉试验(1)
2序列，2阶段
(two-sequence, two-period)
第一阶段 序列1 序列2 R T 第二阶段 T R
两个处理的交叉试验(2)
2序列，3阶段 (the two-sequence dual design)
第一阶段 序列1 序列2 R T 第二阶段 T R 第三阶段 T R
统计分析方法
【例2 析因设计方差分析】按2X2析因设计进行临床研究， 把 20名胃癌患者随机分到各实验组，治疗 3 个月后，应用 胃癌患者QOL的测评量表评价方法，以总分评定A、B两种 中药配合抗癌药物治疗胃癌患者的生存质量，结果如下表。 试分析A、B 两药的治疗效果，以及 A、B 两药间是否存在 交互作用?
单病例随机对照试验
单组试验目标值法
随机撤药试验
历史性对照试验
历史性对照试验是将现在患某病的患者作为试验组，对之 采用新的干预措施。对照组不是在同时期确立的，而是将 过去某一时期患同种病的病例作为对照组，这些患者患病 时接受过传统疗法或某种干预措施，然后比较两组的结果 以判断新的干预措施的疗效。
历史性对照试验的条件和资料来源 以文献资料作对照 以不同时期与试验组疾病诊断相同的患者 作为对照 历史性对照试验的优、缺点 优点 提高患者依从性；节省研究经费和时间 缺点 方案实施过程中存在较大的偏倚影响