难溶性药物增溶方法及应用

难溶性药物增溶方法及应用

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难溶性药物增溶方法及应用

摘要：目的:综述难溶性药物增溶制剂技术及应用。方法:查阅国内外相关文献进行总结、归纳。结果:难溶性药物随着制剂技术的改进及新剂型的应用,可通过环糊精包合或复合、固体分散体、微粉化、加增溶剂或助溶剂、成盐处理等多种途径来提高药物的溶出速率和生物利用度。结论:随着药学领域中新制剂技术的发展、新材料的应用,难溶性药物的吸收差、生物利用度低这一限制逐渐被克服,难溶性药物也可获得较好的吸收和生物利用度。

关键词：药剂学增溶微乳环糊精

中图分类号：R94 文献标识码：A

前言

目前，多数通过高通量筛选(HTS)或从中药材中分离得到的有效成分，往往存在生物溶解度小、生物利用度低的问题,这在一定程度上限制了其开发成为新药的可能性。据文献报道,目前至少有40%的药物因溶解度问题而使其使用受到限制[1]。因此,提高难溶性药物的溶解度和生物利用度一直是药剂学研究的主要工作内容之一。

1．增溶剂（表面活性剂）

表面活性剂为增溶剂，通过形成胶团，将药物包裹其中增加溶解量。有非离子性、阳离子、阴离子表面活性剂，由于阳离子型表面活性剂的毒副作用大,极少用于药物的增溶；阴离子型增溶剂,主要用于外用制剂；非离子型,这种类型应用最广,可用于内服、外用、注射等途径[5]。

增溶剂的亲水亲油平衡值(HLB值)是影响增溶量的主要因素之一，HLB在0—10之间为亲油，在10到18之间为亲水，常用有吐温、司盘。两种表面活性剂可混合调节HLB值，每种药物都有自己适合的HLB值。

2．助溶剂

助溶剂因与难溶性药物能形成无机或有机分子络合物、有机分子配位物、螯合物、可溶性复盐或分子缔合物等复合物,这些复合物较之原药物在水中的溶解度可大大增加。可分为三类:有机酸及其盐,常用的有抗坏血酸、水杨酸、柠檬酸等有机酸及其盐;酰胺类,如乙二胺、烟酰胺、乙酰胺等;水溶性多聚物,常用的多聚物有聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)等。此外,某些无机盐也有助溶作用,例如常见的消毒防腐药“碘酊”就是利用的碘化钾与碘形成络盐而增大碘在水中的溶解度[1]。

3．混合溶剂

往水中加入一种或者几种有机溶剂成为混合溶剂，在此混合溶剂中各溶剂在某一比例时,药物的溶解度比在各单纯溶剂中溶解度增大的现象称为潜溶[2]。通常将非水溶剂按一定比例与水混合,形成比单一溶剂更易溶解药物的混合(复合)溶剂,称

此非水溶剂为潜溶剂。常用的潜溶剂有:乙醇、丙二醇、丙三醇、聚乙二醇等。

4．微乳

微乳是由表面活性剂、助表面活性剂、油相和水相在适当比例条件下自发形成的澄清透明体系,其乳滴的粒径只有10~100 nm,近年来在药学上的应用越来越广泛。

微乳和普通乳状液有两个根本的不同:其一,普通乳状液的形成一般需要外界

提供能量,而微乳的形成是自发的;其二,普通乳状液是热力学不稳定体系,在存放

过程中将发生聚结而最终分为油、水两相,而微乳是热力学稳定体系,不会发生聚结[8]。

微乳处方中各组分对药物的溶解性决定其载药量,且在一定程度上受到制备工艺的影响。二氢吡啶类钙离子拮抗剂是目前常用的治疗心血管疾病的药物,但这类药物普遍存在胃肠道中难溶解、吸收差、生物利用度低和临床效果不佳等问题。姚静等[7]经处方筛选实验结果显示:各体系对模型药物的增溶由大到小依次为:微乳、油、胶束溶液。而且药物的脂溶性越大、空间结构越小,微乳的增溶效果越明显。O/W型微乳是水难溶性药物的良好载体,它对药物的增溶不仅是表面活性剂的作用,更具有其内核油相的作用[4]。

5．环糊精

环糊精(CD)的结构为内径0.6-1.0 nm环状中空的内疏水外亲水的圆筒状分子。药物与β-环糊精(β-CD)形成包合物后,由于β-CD的亲水性而增加了药物的溶解

度[6]。许多从中药材中提取的有效成分和有效部位为疏水性物质,环糊精分子的内疏水外亲水结构可显著地增加这些物质的溶解度。

经过对环糊精的修饰，形成了其多种衍生物。郭涛等[3]采用羟丙基-环糊精对大蒜油进行了包合研究,结果表明当羟丙基-β-CD浓度在50%时,对大蒜油的增溶可达到448倍。

应用环糊精的优点在于：避免了高浓度的潜溶剂和表面活性剂引起的刺激性和溶血性,环糊精经衍生化后制成HP-β-CD和SBE-β-CD,肾毒性明显改善[9]。

6. 其它方法

将药物做成脂或者成盐为水溶性前体，还有渗透泵、固体分散体、固体脂质纳米粒、微粉化、嵌段共聚物胶束、树状大分子增溶剂等等。

结语

目前，还有很多的难溶性的药物，应根据其结构特点、理化性质、剂量、剂型、临床需求和制剂成本等因素综合考虑,选择适宜增溶技术,改善水难溶性药物的溶

解度和溶出速率,以提高其生物利用度和疗效。相信随着制剂技术研究的不断深入,会有更多的溶解度好、口服生物利用度高、不良反应低、患者顺应性强的新制剂奉献给广大患者。

参考文献：

[1]马世堂,刘培勋,徐阳,禹洁,龙伟,洪阁.难溶性药物增溶研究进展[J].医药导报,2009,08:1052-1054.

[2]张波,张东娜,王洪权,窦嫒嫒.难溶性药物增溶技术的研究进展[J].解放军药学学报,2009,05:425-428.

[3]王志萍,邓家刚,韦慧鲜,谷薇薇.难溶性药物增溶技术的研究进展[J].广西中医学院学报,2007,02:73-76.

[4]吴佩颖,徐莲英,陶建生.难溶性药物增溶方法研究进展[J].中成药,2005,09:1126-1129.

[5]李华龙,尹东东,王杏林.难溶性药物的制剂增溶技术及应用[J].天津药

学,2010,01:60-67.

[6]钟慧,朱源,余江南,徐希明.难溶性天然药物增溶方法的研究进展[J].中国中药杂志,2014,17:3226-3231.

[7]姚静,周建平,杨宇欣,平其能.微乳对难溶性药物增溶机理的研究[J].中国药科大学学报,2004,06:14-17.

[8]王晓黎,蒋雪涛,刘皋林,钱方,郭守成.O/W型微乳对水难溶性药物增溶作用的研究[J].第二军医大学学报,2002,01:84-86.

[9]倪楠,高永良.液体制剂中难溶性药物的增溶[J].中国新药杂志,2005,11:31-34.