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•1950年代是精神系统药物时代。1950年，发现了镇定剂氯丙嗪 (chlorpromazine)；1954年发现了安定药安宁(mepromazine，氨甲丙二酯)； 1960年，发现了另一类安定药利眠宁(chlordiazepoxide,甲氨二氮草)－第一个苯 并二氮(benzodiazepine)类药物。
•实际上金鸡纳树皮和柳树皮退不同的烧，金鸡纳树皮退的是疟疾引起的烧。 当事人们分不清疟疾和一般的发烧。
•烙印(imprint)学说，人们推测柳树皮能治疗风湿病，原因是”柳树的枝具有 柔性的伸展性”
•1829年药剂师 H Leroux(Vitry-le-Francois)从柳树中分离得到了水杨苷 (salicin)，实际上是一种水杨酸糖，后来人们从绣线菊属的灌木的花中分离得 到了同样的物质。
古代：经验 （神农尝百草） 2个世纪前：天然产物改造 上个世纪：化学合成 当代药物化学：“多学科协同作战”
• 药物发展的历史概述
许多世纪以来，人们化了很大的精力从草药中寻找治疗疾病的药物。19世纪，由于 分析和合成化学的发展，标志着药物研究的重大转变，一些生物碱被纯化，一些简 单的有机分子，如乙酰水杨酸(acetylsalicylic acid，阿司匹林)被合成。然而，真正 现代药物的历史应从1930年代磺胺(sulfonamide)药物用于抗菌开始。今天，相当一 部分疾病能用化学药物治愈或控制－细菌和真菌感染、肺炎、肠胃炎和心血管疾病， 一部分癌症和一些白血病。
•1875年，英国医师和植物学家William Withering用毛地黄(foxglove)治疗浮肿， 早在1799年Ferriar发现毛地黄对心脏病有治疗作用；Homolle和 Quevenne(1840)、Nativelle(1869)、Arnaud(1888)分别分离从毛地黄中分离 得到了糖苷。
•同一时期，发现了一系列内源性物质(endogenous)：神经递质、维生素、胆固 醇、激素，并对部分化合物进行了全合成。
•1933年，Mietzsch、Klarer、Domagk等发明了磺胺类抗菌药物，大大降低了感 染疾病引起的死亡率，标志着药物研究一个新到代的开始。
•1940年代是抗生素时代，抗生素的发展超过了磺胺药物，典型的代表有青霉素 (penicillin)、四环素(tetracycline)、链霉素(streptomycin)，结束了肺结核危害 人类的历史。在此期间，发明了20余种治疗心血管疾病、抗真菌感染和部分癌症、 抗炎药物。
医药之父希波克拉底(Hippocrates, 约公元前460-约公元前370)用油和草药汤 剂治疗疾病
伽林(Galen, 古希腊名医及有关医术的作家，解剖学家、内科医生。他的理论 奠定了欧洲医学的基础直至文艺复兴时期)也用类似的方法治疗疾病。
草药的药用性质和毒性逐渐被认识。普卢塔克(Plutarch, 古希腊传记作家和哲 学家。他写的 希腊罗马名人比较列传，曾被莎士比亚用在他的古罗马戏剧中) 描述了马可.奥里利乌斯(Marcus Aurelius，罗马皇帝兼斯多葛派哲学家,121180)的军队的士兵吃了芜箐后全部死亡，芜箐含有乌头碱。
•1960年，还发现了两类抗抗抑郁病药－单胺氧化酶(monoamine oxidase)抑制剂 和丙咪嗪，人们终于有了抗精神分裂症和抗抑郁有用药物。
•1950－1960年代发展比较慢但激动人心的领域是心血管药物。1952年发现了利 血平(reserpine)，1960年发现了降血压药甲基多巴(methyldopa)。1960年代末 70年代初是心血管药物的黄金时代－b受体阻滞剂、钙拮抗剂、抗高血压药物相继 发现。
阿司匹林－一个神奇药物的历史
•柳树(Willow)喜爱生长在潮湿的土壤里，其枝叶总是往地面长。
•人们发现，生活在柳树环境中到人不易发烧。
•1763年6月2日，英国牧师Edward Stone在伦敦皇家学会讲了计划：他考虑 用柳树叶皮退烧。与会者觉得比较合理，当事有人用秘鲁的金鸡纳树皮泡茶 退烧，而来树皮与金鸡纳树皮有同样的苦味。烙印(imprint)学说
•Paenstecher(瑞士)、Cahour(法国)和Procter(美国)将水杨苷转化为醛，再转 化为水杨酸。1853年法国斯特拉斯堡的Gerhardt将水杨苷转化为乙酰水杨酸。
•1853年，一个小孩患关节风湿病，服用水杨酸钠后高烧和关节痛消失。
•1893年，Bayer公司的Felix Hoffman首次全合成了乙酰水杨酸，开始了大量生产 乙酰水杨酸的历史。乙酰水杨酸给了一个商品名阿司匹林(aspirin＝ Acetyl+Apirae (meadowsweet的拉丁名) )。
• 第二阶段19世纪末20世纪初，用传统化学和药理学方法，研 究特定分子对整个生物体的影响，用这种方法发现了许多疗 效显著的药物，典型的例子有阿斯匹林(Aspirin)和安定 (Valium)；
• 第三阶段是生物化学和分子生物学的发展，促进了蛋白质的 分离、结构表征和靶点的确证，出现了药物筛选方法，即用 随机筛选或合理药物设计方法寻找与靶标蛋白结合的分子作 为发展药物的候选物。在此期间，计算机辅助药物分子设计 得到了前所未有的发展，成为创新药物研究的实用手段之一。 用这类方法发展的典型药物有近年上市的HIV蛋白酶抑制剂;
•尽管发生了两次世界大战，制药工业依然发展蓬勃。1889年在巴黎世界博览会 上，Basel制药公司展出了一系列药物：抗败血症药物、抗风湿药物、洋地黄和 生物碱。并且，国际上第一次在制药工业中建立类似大学和研究所的研究部门。 这种模式非常有效，主导了20世纪的药物研究。
•1900－1934年，一系列药物上市：抗寄生虫药物、巴比妥酸(安眠药)、有机汞 制剂(利尿)、高碘化合物(X-光造影剂，用于诊断)。
可以治愈和控制的疾病
霍乱(cholera) 白喉(diphtheria) 肺炎(pneumonia) 丹毒(erysipelas) 麻疹(measles) 流行性脑脊髓膜炎(meningococcal meningit) 百日咳(pertussis) 瘟疫(plague) 小儿麻痹症(poliomyelitis) 风湿热(rheumatic fever) 猩红热(scarlet fever) 天花(smallpos)
•1875年，从麦角蘑菇分离到麦角素(ergotinine)。
•1888年，Bayer公司的制药部门上市了镇痛药乙酰对氨苯乙醚(非那西汀)和第一 个安眠药索佛拿，1899年上市了抗炎/镇痛药阿司匹林(aspirin,乙酰水杨酸)。
•1907年，Paul Ehrlich合成了撒尔佛散(salvarsan)，引入了化学治疗的概念。 撒尔佛散是治疗梅毒的特效药，它使Ehrlich获得1908年诺贝尔医学奖。 Ehrlich(1854-1915)德国细菌学家，他是横跨19世纪和20世纪最伟大的药学家之 一，首次引入受体的概念，对化合物进行结构改造，开创了现代药物研究的新局 面。我们将还会介绍他关于受体的工作。在受体方面作出贡献的还有 ernard(1813-1878, 法国生理学家)、Pasteur(1822-1895, 法国化学家 、细菌学 家)、Koch(1843-1910, 德国细菌学家, 医学家, 结核菌、霍乱菌发现者, 曾获 1905年诺贝尔生理学-医学奖)、Lister(1827-1912, 英国外科学家, 近代无菌手术 法的确立者)。
•1819年Pelletier与同事Joseph Caventou合作，获得了纯的番木鳖碱 (strychnine)、.咖啡因(caffeine)、奎宁(quinine)； 1820年他们又获得秋水仙碱 (colchicine)。
•1828年，获得了烟碱(nicotine)，1832年可待因(codeine,自鸦片中提取的碱质, 用 以镇痛,镇咳,催眠等)和阿托品(atropine)。
20世纪初，医生必须记住所有药的性能，今天没有人能记住所有药的特性，现有用 于治疗疾病的药物大约有6000－8000种。
药物发现的历史可以追寻到远古时期，公元前2100年，亚美尼亚人用黏土做 成片剂治疗疾病，他们用楔形文字写成了两栏型建议书。荷马时代的希腊，医 生用藜芦(hellebore)和小扁豆肉的汤治疗疾病。
•第二次世界大战后， Bayer公司失去了阿司匹林的拥有权。1983年，全世界生 产了3万吨阿司匹林，制成了750亿片阿司匹林片剂。
•一个偶尔的发现，产生了一个神奇药物。
•有时药物的副作用也会导致好药的发现，伟哥就是一个典型的例子。
• 第一阶段是古代传统医学的积累，用“神农尝百草”的方式 发现治疗疾病的药物，可以看成是直接用人体作筛选模型， 从自然界中发现药物。我国的传统中药就是这样发展的；
没有根本解决方案的疾病
葡萄球菌败血病 (staphylococcal septicaemia) 亚急性细菌心内膜炎(subacute bacterial endocarditis) 肺结核(tuberculosis) 伤寒(typhoid fever) 维生素缺乏(vitamin deficiency)
•1860年，Niemann分离获得了可卡因(cocaine)，并发现能麻木他的舌头； 1879年Von Arep发现 皮下注射可卡因有麻醉作用，1wenku.baidu.com84年Hall将其用于拔牙麻 醉；1885年Halstead用于研究神经阻滞作用。
•古代，毒扁豆(Calabar bean)被非洲人用于检验是否有罪－如果吃了以后呕吐， 就认为征兆消失，被审判者无罪。1864年分离获得了毒扁豆碱。
13世纪，威尼斯培养了第一批药剂师。中世纪，人们根据发源于希腊、发展于 阿拉伯的方法选取药材，并且开始在园林中种植草药。1635年，路易斯三世 在他的医生的建议下，建立了专门种植草药的皇家植物园，进行药物的理论和 实践研究。
人们逐渐地掌握了比较精确的草药治疗方法，1882年法国出了一部药典，其 中描述了52中草药的性质。
西药发展的历程
谈到西药发展的历程，不得不谈一谈19世纪现代化学，特别是有机化学发展的历史
•拉瓦锡(1743-1794,法国化学家, 氧发现者)奠定了现代化学基础，到19世纪化学获 得了飞速发展，特别是分析化学和有机化学。
•1845年Kolbe合成了乙酸，1856年Berthelot合成了甲烷，奠定了合成化学基础
• 生药学(pharmacognosy)被生理化学代替－目的不是从全世界大量的植物中寻找 药剂，而是从特定的药用植物中发现活性成分，植物化学得到发展。
•1803年，德国药剂师Friedrich Sertürner从鸦片中提取获得了吗啡，这是第一个 获得的纯生物碱。
•1816年，法国药剂师Pierre Pelletier从吐根树中提取获得吐根碱(emetine，用作 催吐剂,祛痰剂和杀阿米巴剂)。
new药物设计
一、概 述
药物（Drugs): Chemicals that prevent disease or assistant in restoring health to diseased individuals. 药物化学（Medicinal chemistry）： Branch of science that provides these drugs either through discovery or through design.
可以缓解的疾病
哮喘(asthma) 糖尿病(diabete) 心脏病(hert disease) 精神分裂症(schizophrenia) 梅毒和其他性病(syphilis, venereal)
没有根本解决方案的疾病
艾滋病(AIDS) 老年性痴呆(Alzheimer’s disease) 关节炎(Arthritis) 癌症(cancer) 硬化病(cirrhosis) 感冒(common cold) 生殖疱疹性咽峡炎(genital herps) 亨廷登硬化症(huntingdon’s sclerosis) 流行性感冒(influenza) 多样的硬化症(multiple sclerosis) 帕金森症(parkinson’s disease) 肺部纤维化(pulmonary fibrosis) 老龄化问题(Senility, geriatrin)
•实际上金鸡纳树皮和柳树皮退不同的烧，金鸡纳树皮退的是疟疾引起的烧。 当事人们分不清疟疾和一般的发烧。
•烙印(imprint)学说，人们推测柳树皮能治疗风湿病，原因是”柳树的枝具有 柔性的伸展性”
•1829年药剂师 H Leroux(Vitry-le-Francois)从柳树中分离得到了水杨苷 (salicin)，实际上是一种水杨酸糖，后来人们从绣线菊属的灌木的花中分离得 到了同样的物质。
古代：经验 （神农尝百草） 2个世纪前：天然产物改造 上个世纪：化学合成 当代药物化学：“多学科协同作战”
• 药物发展的历史概述
许多世纪以来，人们化了很大的精力从草药中寻找治疗疾病的药物。19世纪，由于 分析和合成化学的发展，标志着药物研究的重大转变，一些生物碱被纯化，一些简 单的有机分子，如乙酰水杨酸(acetylsalicylic acid，阿司匹林)被合成。然而，真正 现代药物的历史应从1930年代磺胺(sulfonamide)药物用于抗菌开始。今天，相当一 部分疾病能用化学药物治愈或控制－细菌和真菌感染、肺炎、肠胃炎和心血管疾病， 一部分癌症和一些白血病。
•1875年，英国医师和植物学家William Withering用毛地黄(foxglove)治疗浮肿， 早在1799年Ferriar发现毛地黄对心脏病有治疗作用；Homolle和 Quevenne(1840)、Nativelle(1869)、Arnaud(1888)分别分离从毛地黄中分离 得到了糖苷。
•同一时期，发现了一系列内源性物质(endogenous)：神经递质、维生素、胆固 醇、激素，并对部分化合物进行了全合成。
•1933年，Mietzsch、Klarer、Domagk等发明了磺胺类抗菌药物，大大降低了感 染疾病引起的死亡率，标志着药物研究一个新到代的开始。
•1940年代是抗生素时代，抗生素的发展超过了磺胺药物，典型的代表有青霉素 (penicillin)、四环素(tetracycline)、链霉素(streptomycin)，结束了肺结核危害 人类的历史。在此期间，发明了20余种治疗心血管疾病、抗真菌感染和部分癌症、 抗炎药物。
医药之父希波克拉底(Hippocrates, 约公元前460-约公元前370)用油和草药汤 剂治疗疾病
伽林(Galen, 古希腊名医及有关医术的作家，解剖学家、内科医生。他的理论 奠定了欧洲医学的基础直至文艺复兴时期)也用类似的方法治疗疾病。
草药的药用性质和毒性逐渐被认识。普卢塔克(Plutarch, 古希腊传记作家和哲 学家。他写的 希腊罗马名人比较列传，曾被莎士比亚用在他的古罗马戏剧中) 描述了马可.奥里利乌斯(Marcus Aurelius，罗马皇帝兼斯多葛派哲学家,121180)的军队的士兵吃了芜箐后全部死亡，芜箐含有乌头碱。
•1960年，还发现了两类抗抗抑郁病药－单胺氧化酶(monoamine oxidase)抑制剂 和丙咪嗪，人们终于有了抗精神分裂症和抗抑郁有用药物。
•1950－1960年代发展比较慢但激动人心的领域是心血管药物。1952年发现了利 血平(reserpine)，1960年发现了降血压药甲基多巴(methyldopa)。1960年代末 70年代初是心血管药物的黄金时代－b受体阻滞剂、钙拮抗剂、抗高血压药物相继 发现。
阿司匹林－一个神奇药物的历史
•柳树(Willow)喜爱生长在潮湿的土壤里，其枝叶总是往地面长。
•人们发现，生活在柳树环境中到人不易发烧。
•1763年6月2日，英国牧师Edward Stone在伦敦皇家学会讲了计划：他考虑 用柳树叶皮退烧。与会者觉得比较合理，当事有人用秘鲁的金鸡纳树皮泡茶 退烧，而来树皮与金鸡纳树皮有同样的苦味。烙印(imprint)学说
•Paenstecher(瑞士)、Cahour(法国)和Procter(美国)将水杨苷转化为醛，再转 化为水杨酸。1853年法国斯特拉斯堡的Gerhardt将水杨苷转化为乙酰水杨酸。
•1853年，一个小孩患关节风湿病，服用水杨酸钠后高烧和关节痛消失。
•1893年，Bayer公司的Felix Hoffman首次全合成了乙酰水杨酸，开始了大量生产 乙酰水杨酸的历史。乙酰水杨酸给了一个商品名阿司匹林(aspirin＝ Acetyl+Apirae (meadowsweet的拉丁名) )。
• 第二阶段19世纪末20世纪初，用传统化学和药理学方法，研 究特定分子对整个生物体的影响，用这种方法发现了许多疗 效显著的药物，典型的例子有阿斯匹林(Aspirin)和安定 (Valium)；
• 第三阶段是生物化学和分子生物学的发展，促进了蛋白质的 分离、结构表征和靶点的确证，出现了药物筛选方法，即用 随机筛选或合理药物设计方法寻找与靶标蛋白结合的分子作 为发展药物的候选物。在此期间，计算机辅助药物分子设计 得到了前所未有的发展，成为创新药物研究的实用手段之一。 用这类方法发展的典型药物有近年上市的HIV蛋白酶抑制剂;
•尽管发生了两次世界大战，制药工业依然发展蓬勃。1889年在巴黎世界博览会 上，Basel制药公司展出了一系列药物：抗败血症药物、抗风湿药物、洋地黄和 生物碱。并且，国际上第一次在制药工业中建立类似大学和研究所的研究部门。 这种模式非常有效，主导了20世纪的药物研究。
•1900－1934年，一系列药物上市：抗寄生虫药物、巴比妥酸(安眠药)、有机汞 制剂(利尿)、高碘化合物(X-光造影剂，用于诊断)。
可以治愈和控制的疾病
霍乱(cholera) 白喉(diphtheria) 肺炎(pneumonia) 丹毒(erysipelas) 麻疹(measles) 流行性脑脊髓膜炎(meningococcal meningit) 百日咳(pertussis) 瘟疫(plague) 小儿麻痹症(poliomyelitis) 风湿热(rheumatic fever) 猩红热(scarlet fever) 天花(smallpos)
•1875年，从麦角蘑菇分离到麦角素(ergotinine)。
•1888年，Bayer公司的制药部门上市了镇痛药乙酰对氨苯乙醚(非那西汀)和第一 个安眠药索佛拿，1899年上市了抗炎/镇痛药阿司匹林(aspirin,乙酰水杨酸)。
•1907年，Paul Ehrlich合成了撒尔佛散(salvarsan)，引入了化学治疗的概念。 撒尔佛散是治疗梅毒的特效药，它使Ehrlich获得1908年诺贝尔医学奖。 Ehrlich(1854-1915)德国细菌学家，他是横跨19世纪和20世纪最伟大的药学家之 一，首次引入受体的概念，对化合物进行结构改造，开创了现代药物研究的新局 面。我们将还会介绍他关于受体的工作。在受体方面作出贡献的还有 ernard(1813-1878, 法国生理学家)、Pasteur(1822-1895, 法国化学家 、细菌学 家)、Koch(1843-1910, 德国细菌学家, 医学家, 结核菌、霍乱菌发现者, 曾获 1905年诺贝尔生理学-医学奖)、Lister(1827-1912, 英国外科学家, 近代无菌手术 法的确立者)。
•1819年Pelletier与同事Joseph Caventou合作，获得了纯的番木鳖碱 (strychnine)、.咖啡因(caffeine)、奎宁(quinine)； 1820年他们又获得秋水仙碱 (colchicine)。
•1828年，获得了烟碱(nicotine)，1832年可待因(codeine,自鸦片中提取的碱质, 用 以镇痛,镇咳,催眠等)和阿托品(atropine)。
20世纪初，医生必须记住所有药的性能，今天没有人能记住所有药的特性，现有用 于治疗疾病的药物大约有6000－8000种。
药物发现的历史可以追寻到远古时期，公元前2100年，亚美尼亚人用黏土做 成片剂治疗疾病，他们用楔形文字写成了两栏型建议书。荷马时代的希腊，医 生用藜芦(hellebore)和小扁豆肉的汤治疗疾病。
•第二次世界大战后， Bayer公司失去了阿司匹林的拥有权。1983年，全世界生 产了3万吨阿司匹林，制成了750亿片阿司匹林片剂。
•一个偶尔的发现，产生了一个神奇药物。
•有时药物的副作用也会导致好药的发现，伟哥就是一个典型的例子。
• 第一阶段是古代传统医学的积累，用“神农尝百草”的方式 发现治疗疾病的药物，可以看成是直接用人体作筛选模型， 从自然界中发现药物。我国的传统中药就是这样发展的；
没有根本解决方案的疾病
葡萄球菌败血病 (staphylococcal septicaemia) 亚急性细菌心内膜炎(subacute bacterial endocarditis) 肺结核(tuberculosis) 伤寒(typhoid fever) 维生素缺乏(vitamin deficiency)
•1860年，Niemann分离获得了可卡因(cocaine)，并发现能麻木他的舌头； 1879年Von Arep发现 皮下注射可卡因有麻醉作用，1wenku.baidu.com84年Hall将其用于拔牙麻 醉；1885年Halstead用于研究神经阻滞作用。
•古代，毒扁豆(Calabar bean)被非洲人用于检验是否有罪－如果吃了以后呕吐， 就认为征兆消失，被审判者无罪。1864年分离获得了毒扁豆碱。
13世纪，威尼斯培养了第一批药剂师。中世纪，人们根据发源于希腊、发展于 阿拉伯的方法选取药材，并且开始在园林中种植草药。1635年，路易斯三世 在他的医生的建议下，建立了专门种植草药的皇家植物园，进行药物的理论和 实践研究。
人们逐渐地掌握了比较精确的草药治疗方法，1882年法国出了一部药典，其 中描述了52中草药的性质。
西药发展的历程
谈到西药发展的历程，不得不谈一谈19世纪现代化学，特别是有机化学发展的历史
•拉瓦锡(1743-1794,法国化学家, 氧发现者)奠定了现代化学基础，到19世纪化学获 得了飞速发展，特别是分析化学和有机化学。
•1845年Kolbe合成了乙酸，1856年Berthelot合成了甲烷，奠定了合成化学基础
• 生药学(pharmacognosy)被生理化学代替－目的不是从全世界大量的植物中寻找 药剂，而是从特定的药用植物中发现活性成分，植物化学得到发展。
•1803年，德国药剂师Friedrich Sertürner从鸦片中提取获得了吗啡，这是第一个 获得的纯生物碱。
•1816年，法国药剂师Pierre Pelletier从吐根树中提取获得吐根碱(emetine，用作 催吐剂,祛痰剂和杀阿米巴剂)。
new药物设计
一、概 述
药物（Drugs): Chemicals that prevent disease or assistant in restoring health to diseased individuals. 药物化学（Medicinal chemistry）： Branch of science that provides these drugs either through discovery or through design.
可以缓解的疾病
哮喘(asthma) 糖尿病(diabete) 心脏病(hert disease) 精神分裂症(schizophrenia) 梅毒和其他性病(syphilis, venereal)
没有根本解决方案的疾病
艾滋病(AIDS) 老年性痴呆(Alzheimer’s disease) 关节炎(Arthritis) 癌症(cancer) 硬化病(cirrhosis) 感冒(common cold) 生殖疱疹性咽峡炎(genital herps) 亨廷登硬化症(huntingdon’s sclerosis) 流行性感冒(influenza) 多样的硬化症(multiple sclerosis) 帕金森症(parkinson’s disease) 肺部纤维化(pulmonary fibrosis) 老龄化问题(Senility, geriatrin)