第四章+毒性作用机理

次黄嘌呤+H2O2+2O2 黄嘌呤+H2O2+2O2
黄嘌呤+2O-2·+2H+ 尿酸+2O-2·+2H+
生物体内自由基的生成
机体在代谢中不断产生的自由基，种类繁多， 其中以活性氧最多。
活性氧的生成
1．活性氧种类： O2可呈现两种状态：
1.单线态（singlet state）又称为激发态，以 1O2 表示； 2.三线态（triplet state），又称为基态，以 3O2表示，3O2可吸收能量变为激发态；
过氧化氢（H2O2）的生成
过氧化氢（H2O2）：H2O2可由O2-的歧 化反应生成，在D-氨基酸氧化酶、L-氨 基酸氧化酶、葡萄糖氧化酶及亚硫酸盐 氧化酶等作用下，把O2作为电子受体， 经两个电子还原生成H2O2，在线粒体 中也能直接生成H2O2。
H2O经放射线照射，一次生成·OH，再 生成H2O2。
研究毒性机制应明确：
毒性效应是由毒物引起正常细胞发生生 理和生化改变的结果
毒性效应的程度除毒物本身外，还与剂 量与靶部位有关。
靶器官和靶组织具有代偿能力，可超常 发挥解毒功能
毒效ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ包括一般毒性效应和特殊毒性效 应
研究中毒机制的步骤
整体动物有无毒性 找出靶器官、靶组织 进一步找出受损的细胞、亚细胞 分子水平：DNA、RNA或蛋白质
可溶性酶：胞内（黄嘌呤氧化酶、髓过氧化氢酶）
胞外（血浆铜蓝蛋白酶）
生物系统产生的自由基
胞浆中的小分子：自氧化促使氧还原， 产生氧自由基
吞噬细胞的吞噬过程及呼吸爆发 线粒体电子传递过程 过氧化酶体系
人体细胞内所含的黄嘌呤氧化酶、髓过氧化 物酶和NADPH氧化酶在酶促反应时，会诱导 产生大量的自由基。
第一节
外源性化学物的增毒 与终毒物的形成
终毒物（ultimate toxicant)
终毒物：指与内源性靶分子（如受体、 酶、DNA等）反应或严重地改变生物 学（微）环境、启动结构和（或）功能 改变 而表现出毒性的物质
终毒物在其作用位点的浓度及持 续时间决定了毒性的效应的强度
增毒
增毒（Toxication)或代谢活化（metabolic activation )：外源性化合物经生物转化使其 毒性增强，甚至可产生致畸、致癌效应的过 程
增毒过程主要是使外源性化学物转变为：
亲电物（electrophiles) 自由基(free radicals) 亲核物(nucleophiles) 氧化还原性反应物（redox-active reductions)
一、亲电物的形成 （formation of eletrophiles)
亲电物：是一类缺少电子而使整个分子 部分或全部带正电的物质
CCl4+e• -电-子-俘→获 CCl3•+Cl-
自由基的特点
顺磁性 化学性质十分活泼 反应性极高，半衰期极短
自由基过多：机体损害作用 自由基适量：发挥重要的生理功能
自由基的类型
人体内以氧形成的自由基最为重要，包括
· 超氧阴离子（O2- ）、 羟自由基（OH ·）、
过氧化氢分子（H2O2）
第四章 毒物作用的机理
( Mechanisms of Toxicity)
研究内容
毒物如何进入机体 怎样与靶分子相互作用 怎样表现出其有毒害作用 机体对损害作用的反应
目的要求
掌握外源性化合物增毒现象 熟悉外源性化合物主要毒性机制 终毒物的种类与形成 终毒物与靶分子的反应 细胞功能障碍与毒性
内容
外源性化学物增毒现象，终毒物类型
亲电子物 自由基 亲核物
解毒途径，解毒过程失效的原因 终毒物与靶分子的反应：类型，毒物对
靶分子的影响
毒物引起的细胞调节功能障碍：基因表 达调节障碍、细胞瞬息活动调节障碍
毒物引起的细胞维持功能改变：细胞内 部维持自身功能的损害、细胞外部维持 功能的损害
· 光离→ R +O2 R+ O2-·
2. 光 光激发 +O2
O2-·
· · 化学因素
1.无机的 M++O2→M2++ O22.有机的 RH+ O2 → R + O2-·+H++→O2R+O2-·
1.非催化的（正铁血红蛋白Fe2+）+ O2→（正铁血红蛋白 Fe3+）+O2-· 生化因素 2.催化的 膜上的酶：线粒体、微粒体、质膜
亲电物可与含电子的亲核物共享电子 常常是外源性化合物经Cpy450或其他
酶氧化成酮、环氧化物、不饱和酮和醛、 醌和酰卤化物 阳性亲电子物常常由化学键断裂而形成
自由基形成 （formation of free radicals)
自由基：指独立游离存在的带有不成对 电子的分子、原子或离子.
主要由化合物的共价键的耗能均裂而产 生，也可以通过俘获电子而产生 CH3:H 均-裂→CH3+•+H+•
H2O2的消除
H鼠 离2肝子O2脏生较中成稳为反定应1，0性-反9M非应）常性，高低对的，机·在O体H体几：内乎浓无度毒也性比；较H低2O，2可（与大铁 H2O2+Fe2++H+→·OH+Fe3++H2O
化学毒物产生毒性的可能途径
化学毒物
吸收、分布、代谢、排泄
毒
与靶分子相互作用
性
细胞功能失调、损伤
毒性机制涉及多个层次和步骤
毒物被转运到一个或多个靶部位 毒物或代谢产物与内源性靶分子相互作用
细胞结构与功能紊乱 启动细胞或分子水平修复 毒物引起的靶分子结构改变或功能紊乱超过修复 能力或修复障碍时，即产生毒性效应
3O2+hυ→1O2
活性氧
氧是一个重要的电子受体，因所得电子数不 同，氧可产生多种还原产物：O2-、·OH及 H2O2，他们的E01均比O2高，具有强的氧化 能力。
O2+e→O2 O2+2e+2H+→H2O2 O2+3e+3H+→·OH+H2O O2-的消除主要经超氧化物歧化酶（SOD）
催化生成O2和H2O2：
· 氢过氧基（ HO2- ） 烷氧基（RO ·）
烷过氧基（ROO ·）、
氢过氧化物（ROOH） 单线态氧（1 O2）
统称为活性氧（active oxygen species）
存在于体内的非氧自由基有氢自由基
（H ·）和有机自由基（R ·）。
机体内活性氧自由基的产生途径
物理因素
1. X-射线→水射解→ H ·+ OH ·+→O2 O2-·