胰腺癌化疗的常用方案
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2021/4/18
Standard Infusion versus Fixed Dose Rate Gemzar
• Randomized phase II study in chemonaive patients with stage IV disease
– Arm A: Gemzar 1200 mg/m2 as 30 min inf – Arm B: Gemzar 1500 mg/m2 at constant
2021/4/18
作用机制
细胞周期特异性药物，主要作用于DNA合成期—S期细 胞： dFdC
核甘激酶
dFdCDP dFdCTP 抑制核甘酸还原酶的活性 DNA合成 掺入DNA链，抑制其继续延长
2021/4/18
健择比较5-FU治疗初治的胰腺癌
多中心、单盲、随机对照 剂量：
健择：1000 mg/m2 (30 min i. v.)，每周 1 次，连续7 周， 随后休息1周。第2个周期起，第1, 8, 15天各1次
27
同上
临床受益 率(%)
55 38.5
NA
NA
有效率 中位生 (%) 存期(月)
16
10.4
NA
NA
11.5
8.3
36.4
7.4
2021/4/18
Two-Drug Combinations Phase II Data
# Trials N
Gem/5-FU -/+ LV 10 282
Gem/Cisplatin
2021/4/18
Scope of the problem
Pancreatic Cancer
Operable 10-20%
Locally Advanced 40%
Metastatic 40%
2021/4/18
80% recur locally or with distant
metastases
治疗目标
3 75
Gem/Docetaxel
5 107
Gem/Irinotecan
2
65
Gem/Epirubicin
2
78
Gem/Capecitabine 1 18
RR CBR MST
14 50 7.5 35 NR NR 14 NR NR 18 NR NR 22 44 7.8 33 NR NR
2021/4/18
最终目标： 消除肿瘤，延长生命；
目前目标： 防治复发和转移，最大限度地提高疗效，减少痛苦、提高生活质量。
2021/4/18
临床受益反应（Clinical Benefit Response, CBR）标准
（1）至少下列一项指标好转（持续≥4周），并 且无任一指标恶化：
• 镇痛药用量减少≥50% • 疼痛强度减轻≥50% • 体力状况改善（KPS）≥20分
2021/4/18
#Trials
N
3
97
1
39
3
83
2
66
1
36
4
178
1
17
1
42
1
14
2
35
1
64
RR (Median)
15 8 6 9-28 9 15 0 5 0 0 0
研究者
H. Cortes-Funes et al. 1998
Cascinu et al. 1997
Heinemann et al 1999
Philip et al. 1999
健择与其他药物的联合
病人数 方 案
GEM 700-1100 mg/m2
26
Weekly×3, q 4wks
5-FU 200 mg/m2/d
13
GEM 1000mg/m2
5-FU 600mg/m2 weekly ×3, q 4wks
41
GEM 1000mg/m2
d1, 8, 15 q 28 DDP 50mg/m2 d1, 15 q 28
， 每28天为1个周期
5-FU：600 mg/m2(30 min i. v.)，每周1次
主要观察项：临床受益反应(CBR) 次要观察项：生存期；疾病进展时间；肿瘤缓解率
2021/4/18
Moore et al. Proc Am Soc Clin Oncol 1995; 14: abs 473
健择比较5-FU治疗初治的胰腺癌
病人，健择仍有疗效
2021/4/18
新药治疗胰腺癌Ⅱ期临床
Docetaxel -/+ G-CSF Paclitaxel + G-CSF Topotecan Irinotecan Rubitecan Gemzar Oxaliplatin Raltitrexed UFT Liposomal doxorubicin Marimastat
健择比较5-FU治疗初治的胰腺癌
结果
临床受益率 中位生存期(月) 疾病进展时间(月) 病人存活率 %
6 个月 9 个月 1年
健择 24% 5.7 2.1
46 24 18
5-FU 5% 4.2 0.9
29 5 2
P值 0.0022 0.0025 0.0013
2021/4/18
Moore et al. Proc Am Soc Clin Oncol 1995; 14: abs 473
（2）镇痛药用量、疼痛强度及体力状况稳定， 体重增加≥7%（非液体潴留），持续≥4周。
2021/4/18
胰腺癌术前放、化疗
胰腺癌术前放化疗
Wolff 报道（ ASCO 2002 ） 86例，局部进展期胰腺癌患者术前 GEM
400mg/m2，1/W×7，+30GY，71例进行剖腹探查 术，73%接受了成功的胰十二指肠切除术，病 理检查证实59%的标本发现肿瘤细胞坏死超过 50%，且2例标本未发现肿瘤细胞。
流行病学
占全部恶性肿瘤的1-2% 有明显的地区差异：
欧美高，呈上升趋势；亚洲低，但也是明显上升趋势 死亡率率/发病率=0.99 近年我国城市发病率大幅度上升，死亡率上升到第5位。 多发生在50岁以上，2/3患者>65岁，近年年轻患者明显增加趋势 男女比 1.6-1.9：1
2021/4/18
18.4% • Objective response rate: 12%
– 95% CI 10-14%; 118/982 pts with measurable disease; 14 CRs
• Median survival: 4.8 months – 1-year survival, 15%
Storniolo et al, Cancer 1999, 85: 1261-8
胰腺癌：www.yixianaijx.com
2021/4/18
CPT-11+OXA+5FU/LV
OXA 85mg/m2 d1
CPT-11 180 mg/m2 d1
LV
400 85mg/m2 d1
5-FU 400 85mg/m2 d1
5-FU 2400 85mg/m2 22h civ
q2w
CR+PR+SD about 50%
胰腺癌化疗的副作用表现在：病人身体衰弱、免疫功能下降、食欲下降、饮 食量减少、恶心、呕吐、腹胀、腹痛、腹泻或便秘等。另外骨髓造血系统功 能障碍、白血球下降、血小板减少等，这是最常见的副作用之一。严重者会 引起脱水，致使营养"入不敷出"，出现疲乏无力、精神萎靡不振等。
这些主要原因就是化疗药物对人体侵害所造成，可通过提高免疫力达到缓解 的目的。16.2%含量的人参皂苷Rh2（护命素）不但能实现提高免疫力，减轻 体内残留化疗药物对病人身体器官侵害的作用，更是具有抗肿瘤的功效，能 抑制癌细胞生长、诱导癌细胞凋亡和分化，达到增效减毒的效果。
2021/4/18
胰腺癌术前化疗
Palmer 等 (2004 ASCO)
GC vs G (24/26)化疗后手术切除率 38% vs 69% , 1年 生存率46% vs 61%
2021/4/18
胰腺癌术前放化疗
◆ 提高手术根治率 ◆ 放化疗结合常用药物目前：GEM、5-FU类，放疗剂量
35-50GY ◆ 术前化疗：GEM+DDP/OXA，TAX/DOC 有潜能 ◆ 有增加围手术期危险性的可能 ◆ 术前放化疗对生存期的影响仍不明确 ◆ 缺乏随机对照研究结果
2021/4/18
胰腺癌术后放化疗
2021/4/18
胰腺癌术后放化疗
541例胰腺癌
手术+术后放化疗组256例 单纯手术组285例
手术+放化疗
手术+化疗
研究分析发现58%病人在随访的10个月内死亡，联合放 化疗无益于降低死亡率(-4%, p=0.71），而化疗有益于 减低死亡率（35%, p〈0.001 ）。
GEM+DDP 治疗胰腺癌多中心临床研 究
Heinemann总结Ⅱ-Ⅲ临床研究： 健择联合顺铂治疗晚期胰腺癌患者：
症状改善20-30%， 中位生存期7.4-8.3个月， 1年生存率28%. 健择联合5FU，中位生存期5.5-13个月。
2021/4/18
以健择为基本药物的联合方案治疗晚期胰 腺癌的Ⅱ-Ⅲ 期临床试验，客观有效率 多在20%以上，临床受益率、毒性反应 虽较过去化疗有所提高，但生存期仍 无明显改善。
rate of 10 mg/m2/min – Weekly x 3 q 4 wks
2021/4/18
Tempero et al, Proc ASCO 1999, 18: 1048
小结
健择与5-FU比较，能显著
延wk.baidu.com胰腺癌患者的生存期
健择与5-FU比较，能有效
改善临床症状，提高生活质量 对于先期5-FU治疗无效的
Gemcitabine治疗胰腺癌
• 823 Hospitals • Total of 3023 patients with advanced pancreas cancer
– Stage IV, 2522 (80%); KPS <70, 2452 (84%) • In 2471 patients ，Disease-related symptom improvement:
作者 文献 例数 药物 RR
TTP OS 1-Y (%) (m) (m)
Van Cutsem等 7
2178 GEM
10%±
2-3.8
5.0-6.7 11-25%
Colucci等 4
175 GEM DDP
9-26.4% 3.6-5.4 5.6-8.2 ?
2021/4/18
胰腺癌化疗是胰腺癌的主要方法之一，多数情况下作为辅助手术治疗手段使 用，因此胰腺癌化疗副作用很大，并且对对患者造成多方面的影响，增加病 人的疼痛。
2021/4/18
Dunn 2002 ASCO
胰腺癌术后放化疗
◆ 胰腺癌术后化疗有助于提高患者生存期 ◆ 术后放疗、化疗还是放化疗联合更有助于提高疗效，改善患者生存期，
尚需进一步随机对照研究
2021/4/18
Response Rate of Conventional Agents
Single Agents
临床特点
➢ 早诊率低
无症状或缺乏特异性症状，早诊难，发现时 多已属晚期；
➢ 转移率高
胰腺与周围重要脏器关系密切，易侵犯神经、 发生区域淋巴结转移和远处转移。
2021/4/18
临床特点
➢ 手术率低
仅10%-20%患者能作根治手术，且手术切除范围受限， 术后复发率高达80%以上
➢ 死亡率高
1年生存率不到10%，5年生存率低于4%，晚期胰腺癌中位 生存期仅为3个月左右。近年来5年生存率较前明显提高 （20-25%）
病人分组情况
剂量 病人数 平均年龄 (岁) 年龄范围 IV期病人数 KPS评分 <70
健择 1000 mg/m2
63 62 37-79 71% 70%
5-FU 600 mg/m2
63 61 36-77 76% 68%
Moore et al. Proc Am Soc Clin Oncol 1995; 14: abs 473 2021/4/18
2021/4/18
Conroy ASCO 2002
晚期胰腺癌多中心Ⅲ期临床研究(ASCO 2003)
GEM/OXA vs GEM
健择与5-FU比较治疗胰腺癌
临床研究的设计
初治病人1 随机对照
对5-Fu无效2 开放性
病人 临床受益率 中位生存期(月) 1年存活率 (%)
健择 24% 5.7 18
5-FU 5% 4.2 2
健择 27％ 3.9
4
2021/4/18
1. Burris et al. JCO 1997; 15,6,2403-2413 2. Rothenberg et al. Ann Oncol 1996; 7: 347-353
5-FU (F) Mitomycin C (M) Doxorubicin (A) Epirubicin Gemcitabine
Response Rates
(Schnall et al 1996)
15 - 26% 27% 13%
13 - 37% 11 - 27%
2021/4/18
胰腺癌化疗(-2002)
Standard Infusion versus Fixed Dose Rate Gemzar
• Randomized phase II study in chemonaive patients with stage IV disease
– Arm A: Gemzar 1200 mg/m2 as 30 min inf – Arm B: Gemzar 1500 mg/m2 at constant
2021/4/18
作用机制
细胞周期特异性药物，主要作用于DNA合成期—S期细 胞： dFdC
核甘激酶
dFdCDP dFdCTP 抑制核甘酸还原酶的活性 DNA合成 掺入DNA链，抑制其继续延长
2021/4/18
健择比较5-FU治疗初治的胰腺癌
多中心、单盲、随机对照 剂量：
健择：1000 mg/m2 (30 min i. v.)，每周 1 次，连续7 周， 随后休息1周。第2个周期起，第1, 8, 15天各1次
27
同上
临床受益 率(%)
55 38.5
NA
NA
有效率 中位生 (%) 存期(月)
16
10.4
NA
NA
11.5
8.3
36.4
7.4
2021/4/18
Two-Drug Combinations Phase II Data
# Trials N
Gem/5-FU -/+ LV 10 282
Gem/Cisplatin
2021/4/18
Scope of the problem
Pancreatic Cancer
Operable 10-20%
Locally Advanced 40%
Metastatic 40%
2021/4/18
80% recur locally or with distant
metastases
治疗目标
3 75
Gem/Docetaxel
5 107
Gem/Irinotecan
2
65
Gem/Epirubicin
2
78
Gem/Capecitabine 1 18
RR CBR MST
14 50 7.5 35 NR NR 14 NR NR 18 NR NR 22 44 7.8 33 NR NR
2021/4/18
最终目标： 消除肿瘤，延长生命；
目前目标： 防治复发和转移，最大限度地提高疗效，减少痛苦、提高生活质量。
2021/4/18
临床受益反应（Clinical Benefit Response, CBR）标准
（1）至少下列一项指标好转（持续≥4周），并 且无任一指标恶化：
• 镇痛药用量减少≥50% • 疼痛强度减轻≥50% • 体力状况改善（KPS）≥20分
2021/4/18
#Trials
N
3
97
1
39
3
83
2
66
1
36
4
178
1
17
1
42
1
14
2
35
1
64
RR (Median)
15 8 6 9-28 9 15 0 5 0 0 0
研究者
H. Cortes-Funes et al. 1998
Cascinu et al. 1997
Heinemann et al 1999
Philip et al. 1999
健择与其他药物的联合
病人数 方 案
GEM 700-1100 mg/m2
26
Weekly×3, q 4wks
5-FU 200 mg/m2/d
13
GEM 1000mg/m2
5-FU 600mg/m2 weekly ×3, q 4wks
41
GEM 1000mg/m2
d1, 8, 15 q 28 DDP 50mg/m2 d1, 15 q 28
， 每28天为1个周期
5-FU：600 mg/m2(30 min i. v.)，每周1次
主要观察项：临床受益反应(CBR) 次要观察项：生存期；疾病进展时间；肿瘤缓解率
2021/4/18
Moore et al. Proc Am Soc Clin Oncol 1995; 14: abs 473
健择比较5-FU治疗初治的胰腺癌
病人，健择仍有疗效
2021/4/18
新药治疗胰腺癌Ⅱ期临床
Docetaxel -/+ G-CSF Paclitaxel + G-CSF Topotecan Irinotecan Rubitecan Gemzar Oxaliplatin Raltitrexed UFT Liposomal doxorubicin Marimastat
健择比较5-FU治疗初治的胰腺癌
结果
临床受益率 中位生存期(月) 疾病进展时间(月) 病人存活率 %
6 个月 9 个月 1年
健择 24% 5.7 2.1
46 24 18
5-FU 5% 4.2 0.9
29 5 2
P值 0.0022 0.0025 0.0013
2021/4/18
Moore et al. Proc Am Soc Clin Oncol 1995; 14: abs 473
（2）镇痛药用量、疼痛强度及体力状况稳定， 体重增加≥7%（非液体潴留），持续≥4周。
2021/4/18
胰腺癌术前放、化疗
胰腺癌术前放化疗
Wolff 报道（ ASCO 2002 ） 86例，局部进展期胰腺癌患者术前 GEM
400mg/m2，1/W×7，+30GY，71例进行剖腹探查 术，73%接受了成功的胰十二指肠切除术，病 理检查证实59%的标本发现肿瘤细胞坏死超过 50%，且2例标本未发现肿瘤细胞。
流行病学
占全部恶性肿瘤的1-2% 有明显的地区差异：
欧美高，呈上升趋势；亚洲低，但也是明显上升趋势 死亡率率/发病率=0.99 近年我国城市发病率大幅度上升，死亡率上升到第5位。 多发生在50岁以上，2/3患者>65岁，近年年轻患者明显增加趋势 男女比 1.6-1.9：1
2021/4/18
18.4% • Objective response rate: 12%
– 95% CI 10-14%; 118/982 pts with measurable disease; 14 CRs
• Median survival: 4.8 months – 1-year survival, 15%
Storniolo et al, Cancer 1999, 85: 1261-8
胰腺癌：www.yixianaijx.com
2021/4/18
CPT-11+OXA+5FU/LV
OXA 85mg/m2 d1
CPT-11 180 mg/m2 d1
LV
400 85mg/m2 d1
5-FU 400 85mg/m2 d1
5-FU 2400 85mg/m2 22h civ
q2w
CR+PR+SD about 50%
胰腺癌化疗的副作用表现在：病人身体衰弱、免疫功能下降、食欲下降、饮 食量减少、恶心、呕吐、腹胀、腹痛、腹泻或便秘等。另外骨髓造血系统功 能障碍、白血球下降、血小板减少等，这是最常见的副作用之一。严重者会 引起脱水，致使营养"入不敷出"，出现疲乏无力、精神萎靡不振等。
这些主要原因就是化疗药物对人体侵害所造成，可通过提高免疫力达到缓解 的目的。16.2%含量的人参皂苷Rh2（护命素）不但能实现提高免疫力，减轻 体内残留化疗药物对病人身体器官侵害的作用，更是具有抗肿瘤的功效，能 抑制癌细胞生长、诱导癌细胞凋亡和分化，达到增效减毒的效果。
2021/4/18
胰腺癌术前化疗
Palmer 等 (2004 ASCO)
GC vs G (24/26)化疗后手术切除率 38% vs 69% , 1年 生存率46% vs 61%
2021/4/18
胰腺癌术前放化疗
◆ 提高手术根治率 ◆ 放化疗结合常用药物目前：GEM、5-FU类，放疗剂量
35-50GY ◆ 术前化疗：GEM+DDP/OXA，TAX/DOC 有潜能 ◆ 有增加围手术期危险性的可能 ◆ 术前放化疗对生存期的影响仍不明确 ◆ 缺乏随机对照研究结果
2021/4/18
胰腺癌术后放化疗
2021/4/18
胰腺癌术后放化疗
541例胰腺癌
手术+术后放化疗组256例 单纯手术组285例
手术+放化疗
手术+化疗
研究分析发现58%病人在随访的10个月内死亡，联合放 化疗无益于降低死亡率(-4%, p=0.71），而化疗有益于 减低死亡率（35%, p〈0.001 ）。
GEM+DDP 治疗胰腺癌多中心临床研 究
Heinemann总结Ⅱ-Ⅲ临床研究： 健择联合顺铂治疗晚期胰腺癌患者：
症状改善20-30%， 中位生存期7.4-8.3个月， 1年生存率28%. 健择联合5FU，中位生存期5.5-13个月。
2021/4/18
以健择为基本药物的联合方案治疗晚期胰 腺癌的Ⅱ-Ⅲ 期临床试验，客观有效率 多在20%以上，临床受益率、毒性反应 虽较过去化疗有所提高，但生存期仍 无明显改善。
rate of 10 mg/m2/min – Weekly x 3 q 4 wks
2021/4/18
Tempero et al, Proc ASCO 1999, 18: 1048
小结
健择与5-FU比较，能显著
延wk.baidu.com胰腺癌患者的生存期
健择与5-FU比较，能有效
改善临床症状，提高生活质量 对于先期5-FU治疗无效的
Gemcitabine治疗胰腺癌
• 823 Hospitals • Total of 3023 patients with advanced pancreas cancer
– Stage IV, 2522 (80%); KPS <70, 2452 (84%) • In 2471 patients ，Disease-related symptom improvement:
作者 文献 例数 药物 RR
TTP OS 1-Y (%) (m) (m)
Van Cutsem等 7
2178 GEM
10%±
2-3.8
5.0-6.7 11-25%
Colucci等 4
175 GEM DDP
9-26.4% 3.6-5.4 5.6-8.2 ?
2021/4/18
胰腺癌化疗是胰腺癌的主要方法之一，多数情况下作为辅助手术治疗手段使 用，因此胰腺癌化疗副作用很大，并且对对患者造成多方面的影响，增加病 人的疼痛。
2021/4/18
Dunn 2002 ASCO
胰腺癌术后放化疗
◆ 胰腺癌术后化疗有助于提高患者生存期 ◆ 术后放疗、化疗还是放化疗联合更有助于提高疗效，改善患者生存期，
尚需进一步随机对照研究
2021/4/18
Response Rate of Conventional Agents
Single Agents
临床特点
➢ 早诊率低
无症状或缺乏特异性症状，早诊难，发现时 多已属晚期；
➢ 转移率高
胰腺与周围重要脏器关系密切，易侵犯神经、 发生区域淋巴结转移和远处转移。
2021/4/18
临床特点
➢ 手术率低
仅10%-20%患者能作根治手术，且手术切除范围受限， 术后复发率高达80%以上
➢ 死亡率高
1年生存率不到10%，5年生存率低于4%，晚期胰腺癌中位 生存期仅为3个月左右。近年来5年生存率较前明显提高 （20-25%）
病人分组情况
剂量 病人数 平均年龄 (岁) 年龄范围 IV期病人数 KPS评分 <70
健择 1000 mg/m2
63 62 37-79 71% 70%
5-FU 600 mg/m2
63 61 36-77 76% 68%
Moore et al. Proc Am Soc Clin Oncol 1995; 14: abs 473 2021/4/18
2021/4/18
Conroy ASCO 2002
晚期胰腺癌多中心Ⅲ期临床研究(ASCO 2003)
GEM/OXA vs GEM
健择与5-FU比较治疗胰腺癌
临床研究的设计
初治病人1 随机对照
对5-Fu无效2 开放性
病人 临床受益率 中位生存期(月) 1年存活率 (%)
健择 24% 5.7 18
5-FU 5% 4.2 2
健择 27％ 3.9
4
2021/4/18
1. Burris et al. JCO 1997; 15,6,2403-2413 2. Rothenberg et al. Ann Oncol 1996; 7: 347-353
5-FU (F) Mitomycin C (M) Doxorubicin (A) Epirubicin Gemcitabine
Response Rates
(Schnall et al 1996)
15 - 26% 27% 13%
13 - 37% 11 - 27%
2021/4/18
胰腺癌化疗(-2002)