健择耐药的胰腺癌二线化疗方案——进展与思考

S-1（Grade A）
健择+厄洛替尼（Grade A） 健择+尼妥珠单抗 推荐参加临床研究
健择是胰腺癌一线治疗基石
胰腺癌综合诊治中国专家共识（CSCO 2016 年版）
健择耐药 二线化疗方案如何选择？
概
要
晚期胰腺癌治疗概况
健择耐药胰腺癌二线治疗现状 健择耐药胰腺癌二线治疗新探索
S-1单药回顾分析
2.1m
5.8m
有一定效果，耐受好
Jpn J Clin Oncol 2010;40(6)567–572
S-1/奥沙利铂二线治疗：回顾性研究
入组30例含健择方案一线治疗失败的≥2线治疗晚期胰腺癌患者
ORR、DCR分别为10%和50%
Cancer Chemother Pharmacol (2013) 72:985–990
2016 CSCO: 胰腺癌中国专家共识
一线治疗方案： 对体能状况良好者
健择+白蛋白结合型紫杉醇（Grade A） FOLFIRINOX方案（Grade A） 健择单药 （Grade A） 健择+S-1（Grade A）
对体能状况较差者： •
•
健择单药
氟尿嘧啶类单药，S-1 、卡培他滨
PFS OS
Nal-IRI+FU/FA N PFS (m) OS (m) 117 3.1 6.1
FU/FA 149 1.5 4.2
P (Nal-IRI+FU/FA
vs FU/FA)
0.0001 0.012
Oettle et al, JCO. 2014, 32(23):2423-9.
NAPOLI-1研究结论
34项已发表研究的综合分析
• 2000-2012期间发表或报告的健择治疗失败后晚期胰腺癌
二线治疗研究，共1503例患者
t：临床试验数 a：研究组数 n：患者例数
Annals of Oncology 24: 1972–1979, 2013
34项已发表研究的综合分析
• 健择联合铂类：Rr方面较其他方案改善
主要研究终点OS达到统计学差异 (6.1m vs 4.2m)
次要研究终点PFS也达到统计学差异 (3.1m vs 1.5m)
最常见毒副作用：中性粒细胞减少、疲劳、腹泻、呕吐 2015年10月FDA批准脂质体伊立替康联合5-FU+FA作为
一线健择治疗失败后转移性胰腺癌二线方案
Oettle et al, JCO. 2014, 32(23):2423-9.
JAMA Oncol. doi:10.1001/jamaoncol.2016.5383
靶向：Ruxolitinib(JAK-STAT抑制剂)
• JAKs是一种家族激酶 包括JAK1、 JAK2、JAK3和 TYK2 • JAKs通过激活STAT转录因子介导激酶信号 • Ruxolotinib 是一种 JAK1 和JAK2 抑制剂，阻滞通过许多炎症因子的信 号通路 • Ruxolotinib可减少炎症因子水平，在临床试验中改善骨髓纤维化患者 的症状和OS
• • • • • 5-FU/LV/奥沙利铂 S-1单药 S-1/奥沙利铂 卡培他滨单药 卡培他滨/奥沙利铂
不同：S-1单药S-1/奥沙利铂

参加临床研究
胰腺癌综合诊治中国专家共识（CSCO 2016 年版）
胰腺癌综合诊治中国专家共识
对体能状况较差者，二线治疗方案：
二线化疗比最佳支持治疗更有效（Grade B） 可选择健择或氟尿嘧啶为基础的单药化疗 最佳支持治疗
靶向：卡培他滨+厄洛替尼
J Clin Oncol. 2007 Oct 20;25(30):4787-92.
靶向：Capecitabine+Lapatinib
有反应无反应：生存？
Cancer Chemother Pharmacol (2015) 76:1309–1314
靶向：联合抑制MEK与PI3K/AKT
FF
84 2.0 3.3
P
0.019 0.010
Oettle et al, JCO. 2014, 32(23):2423-9.
CONKO-003研究结论
奥沙利铂联合5-FU/FA VS. 5-FU/FA
显著延长总生存期、显著延缓疾病进展时间
奥沙利铂联合5-FU/FA可作为健择治疗后进展胰腺癌二线
治疗标准方案
Oettle et al, JCO. 2014, 32(23):2423-9.
S-1单药
两项日本的II期研究
年份 研究者 入组标准 含健择方 案一线化 疗失败的 PAC 含健择方 案一线化 疗失败的 PAC 患者数 年龄 中位（范围） 62 (36–74) PS 研究 方案 S-1 口服 ORR mPFS mOS Chigusa Morizane KPS 80-100 2.0月 4.5月
卡培他滨± Ruxolitinib的III期研究 • 主要终点: OS • 次要终点: PFS, ORR, DoR, 安全性/耐受性
一线化疗失败的晚期胰腺癌患者 (JANUS-1: 计划入组 N = 310) (JANUS-2: 计划入组 N = 270)
Ruxolitinib 15 mg BID + 卡培他滨1000 mg/m2 BID Days 1-14 (21-day cycles)
NCCN指南，2017 第二版
NCCN
PC NCCN guideline 2017. V2
NCCN 指南 ：GEM耐药后选择择具体方案
5-FU(希罗达) 、CPT-11、 OXA
PC NCCN guideline 2017. V2
CSCO指南：胰腺癌中国专家共识
一线健择 ，二线治疗方案：
选择以氟尿嘧啶类药物为基础的化疗方案，包括： 纳米脂质体伊立替康+5-Fu/LV（Grade B）
1:1
5-FU/LV 2000/200mg/m2 Weekly× 4, q6w
• 主要研究终点：OS • 次要研究终点：PFS, ORR, CA19-9 反馈及安全性
Lancet. 2016, 387(10018):545-57.
NAPOLI-1研究
一线健择失败后，二线脂质体伊立替康(nal-IRI)± FU/FA
胰腺癌综合诊治中国专家共识（CSCO 2016 年版）
NAPOLI-1研究
一线健择失败后，二线脂质体伊立替康(nal-IRI)± FU/FA
研究设计
• 转移性胰腺癌 • 既往接受健择为基 础化疗进展后患者 • (n=417)
MM-398+5-FU/LV 80 mg/m2 +4000/4ຫໍສະໝຸດ Baidu0 mg/m2 , q2w MM-398 120 mg/m2 q3w
CONKO-003研究
一线接受健择失败后，二线奥沙利铂± FU/FA
研究设计
• 入组人群: n=168 CT/MRT确诊一线 健择后复发 KPS评分≥60 疼痛可控 足够的血液、肝肾 功能 分层因素： 国家 R0 vs R1
FF组 (5-氟尿嘧啶2g/m2，24h+亚叶 酸 200mg/m2，30分钟)
化疗：mFOLFIRI回顾性分析
Med Oncol. 2016 April ; 33(4): 37.
化疗：白蛋白结合紫杉醇
对健择耐药的胰腺癌 单药有获益，但样本量小
J Gastrointest Oncol 2013;4(4):370-373
靶向：厄洛替尼
对健择耐药的胰腺癌
厄洛替尼单药无获益
European Journal of Cancer (2014) 50, 1909– 1915
美国：2014癌症相关死亡最高的五种肿瘤
CA Cancer J Clin. 2017 Jan;67(1):7-30.
2013: 中国癌症相关死亡率
陈万青等，2013年中国恶性肿瘤发病和死亡分析。中国肿瘤2017 年第26 卷第1 期
转移性胰腺癌的治疗现状：化疗是主导
20年：晚期胰腺癌的六大战役
1997 2007 2011 2013 2013
2009
40
15%
2011
Kentaro Sudo
21
64 (32–75)
ECOG PS 0-2
S-1 口服
9.5%
4.1月
6.3月
Cancer Chemother Pharmacol (2009) 63:313–319 Cancer Chemother Pharmacol (2011) 67:249–254
2015
纳米脂质体伊立替康+5-FU/LV 健择联合白蛋白紫杉醇
S-1可作为标准治疗 健择+ S-1一线选择
(nal-IRI)± FU/FA /2015
Gem vs. Gem+nab-PTX MPACT，Von Hoff/2013
Gem vs. S-1 vs. GS GEST，Ueno/2013 FOLFIRINOX, 毒性控制
1:1
D1、8、15、22
分层因素 一线持续时间 临床分期 KPS评分
OFF组 (FF+奥沙利铂 85mg/m2)
D8、22
主要终点 ♦OS
次要终点 ♦PFS, 毒性
Oettle et al, JCO. 2014, 32(23):2423-9.
CONKO-003研究
OFF
N PFS (m) OS (m) 76 2.9 5.9
化疗：S1+亚叶酸 钙
3.8vs2.7 P=0.003
6.3v6.1
对健择耐药的胰腺癌
S-1联合亚叶酸钙改善PFS
Annals of Oncology 27: 502–508, 2016
化疗：S1+伊立替康
3.5vs1.9
6.8v5.8
对健择耐药的胰腺癌
PFS：IRIS有趋势与S-1单药相比
Br J Cancer. 2017 Feb 14;116(4):464-471.
• 1996-2010年疗效变迁
– RR及PFS：有下降趋势 – OS无变化
OS
Annals of Oncology 24: 1972–1979, 2013
概
要
晚期胰腺癌治疗概况
健择耐药胰腺癌二线治疗现状 健择耐药胰腺癌二线治疗新探索
化疗：S1+亚叶酸钙
对健择耐药的胰腺癌
S-1联合亚叶酸钙无获益
S-1/奥沙利铂II期临床
2.8vs3.7
6.9vs7.4
Br J Cancer 2015;112(9):1428-34.
卡培他滨/奥沙利铂
II期研究，入组41例含健择方案一线治疗失败的晚期胰腺癌患者
中位OS和PFS分别为：23周和9.9周
6个月和1年生存率分别为44%和21%
Cancer. 2008 Oct 15;113(8):2046-52.
Annals of Oncology 24: 1972–1979, 2013
34项已发表研究的综合分析
PFS
• 健择联合铂类较其他方 案有改善PFS趋势
OS
• 不同方案之间OS无差异
Annals of Oncology 24: 1972–1979, 2013
34项已发表研究的综合分析
RR
PFS
无论如何：二线治疗，方案疗效有限
健择耐药的胰腺癌二线化疗方案
—进展与思考
郑宇 浙江大学附属邵逸夫肿瘤内科
PP-GC-CN-0354
概
要
晚期胰腺癌治疗概况
健择耐药胰腺癌二线治疗现状 健择耐药胰腺癌二线治疗新探索
概
要
晚期胰腺癌治疗概况
健择耐药胰腺癌二线治疗现状 健择耐药胰腺癌二线治疗新探索
胰腺癌：危及生命之恶性肿瘤
2014 ASCO Abs 4000
靶向：卡培他滨 ± Ruxolitinib
Ruxolitinib n=64 （15mg BID, 1-21天） 卡培他滨 （1000mg/m2 BID,1-14天）
入组患者 •组织学确定为转移性 PDAC •KPS ≥60 •健择治疗失败
随 机 化
1:1
安慰剂 （BID，1-21天） 卡培他滨 n=63 （1000mg/m2BID,1-14天）
• 首要终点：OS • 次要终点：临床获益反应（包括疼痛，KPS，镇痛剂使用，体重）， ORR(RECIST,确定反应（4周），PFS，QoL,安全性
2014 ASCO Abs 4000
靶向：卡培他滨 ± Ruxolitinib
ITT患者OS无显著改善
CRP>13mg/L的患者OS显著改善
Hurwitz H, et al. J Clin Oncol. 2015;33:4039-4047.
Gem vs. FOLFIRINOX Conroy/2011
Gem vs. Gem+erlotinib Moore/2007 5-FU vs. Gem Burris/1997
健择联合厄洛替尼统计学阳性
健择单药成为一线标准
2017 NCCN 指南：美国乃至世界
健择是胰腺癌一线治疗基石
PC NCCN guideline 2017. V2