艾坦胃癌肝癌肠癌临床研究

注：PFS为敏感性PFS，目前共死亡8例，OS以2012.11.1为截尾时间计算。 研究单位：复旦大学附属肿瘤医院；PI，李进 教授
合并Ⅰ期结果
ORR 500 mg N=24 750 mg N=35 total N=69 Regerofenib N=505/255 西妥昔/安慰剂 N=287/285 帕尼/安慰剂 N=427 三线 1/0.4% 17%/0 45/15% 51%/12% 4% 2.8% DCR 58% 57% PFS 84d 61d 72d 1.9/1.7m 2.4m差别很 小 12.4/7.4w OS 245d 219d 231d 6.4/5.0m 6.1/4.6m -
在FAS集阿帕替尼显著延长 晚期胃癌患者无进展生存时间
存 活 率
无疾病进展期（月）
FAS：全分析方案集
ASCO 2014.Abstract #4003
在PPS集阿帕替尼显著延长 晚期胃癌患者无进展生存时间
PPS：符合方案集
ASCO 2014.Abstract #4003
阿帕替尼有效控制肿瘤进展 显著优于安慰剂组
阿帕替尼
阿帕替尼作用机制示意图
Catherine Delbaldo, et al. Ther Adv Med Oncol. 2012 January;4(1):9-18.
与同类小分子酪氨酸激酶抑制剂相比 阿帕替尼对VEGFR-2具有高度选择性
IC50（nM）* 作用靶点 VEGFR-1 VEGFR-2
胃癌组织中VEGFR-2高表达 且与患者生存密切相关
VEGFR-2在胃癌中广
VEGFR-2表达与患者
泛表达1
血管内皮生长因子（VEGF) 血管内皮生长因子受体(VEGFR)
生存期密切相关2
1.World J Gastroenterol 2002;8(6):994-998；2.APMIS. 2013 Feb;121(2):95-104.
阿帕替尼药物简介1
• 通用名称：甲磺酸阿帕替尼片 • 商品名称：艾坦®
• 分子式：C25H27N5O4S
• 分子量：493.58 • 作用机制：高度选择性竞争细 胞内VEGFR-2的ATP结合位点， 阻断下游信号转导，抑制肿瘤
甲磺酸阿帕替尼化学结构式
组织新血管生成
1.阿帕替尼说明书
阿帕替尼高度选择性竞争细胞内 VEGFR-2的ATP结合位点
Ⅲ-Ⅴ度不良事件n(%)
8(11.4) 7(13.7) 8(11.4) 8(15.7) 3(4.3) 7(13.7) 1(1.4) 2(3.9) 13(18.6) 5(9.8) 4(5.7) 4(7.8) 6(8.6) 7(13.7) 3(4.3) 2(3.9) 2(2.9) 2(3.9) 4(5.7) 3(5.9)
血小板计数降低
白细胞计数降低 乳酸脱氢酶升高 中性粒细胞计数降低
目 录
• 公司介绍
• 研究背景 • 临床研究
– 晚期胃癌III期临床研究 – 晚期肝癌II期临床研究 – 晚期肠癌II期临床研究
• 总结
阿帕替尼治疗晚期结直肠癌II期研究
• 复旦大学附属肿瘤医院的晚期肠癌Ⅱ期临床研究 • 入组人群：二线治疗失败后的晚期结直肠癌患者 • 本研究分两个剂量组：700mg 组、 500mg组
晚期肝癌患者显著获益
两组病人有效性结果的比较（FAS） 组别 mTTP（月） mOS（月） ORR（%） DCR（%）
850 mg 750 mg
4.2 3.3
9.7 9.8
8.6 0.0
48.6 37.3
常见不良事件
不良事件 转氨酶升高 胆红素升高 高血压 蛋白尿 谷氨酰胺转移酶升高 手足综合征 组别
满足治疗需求
• 肠型/弥漫型，贲门/胃体/幽门 • 晚期胃癌患者传统化疗中位总生存时
间仅为7-11个月2
个体化治疗是未来发源自文库趋势3
• 选择性高 • 毒性低
1.GLOBOCAN2012(IARC). 2.NEng J Med2008;358:36-46 3.Blanco et al. Molecular Oncology. 2011; 5: 492-503
中位总生存时间为7.6个月， 较对照组延长2.6个月，死 亡风险下降接近40% 安全 方便 阿帕替尼的3/4级不良反应发生率与安慰剂相当 胃癌靶向药物中唯一一个口服制剂，极大提高患
者依从性
ASCO 2014.Abstract #4003
总 结
• 阿帕替尼--精准强效 全球首个晚期胃癌的抗血 管生成药物
13.07% 10.23% 15.82% 13.64%
15.38%
8.79% 13.19% 17.58% 14.29%
0.4081
0.4202 0.5404 0.7297 0.8544
γ-谷氨酰转肽酶升高
16.48%
16.48%
1.0000
ASCO 2014.Abstract #4003
Ⅰ-Ⅳ级血液学不良反应发生率
Ⅲ / Ⅳ级不良反应发生率
不良反应 手足综合征 转氨酶升高 非血液学 不良反应 高血压 蛋白尿 总胆红素升高 试验组(n=176) 对照组(n=91) 8.52% 7.95% 4.55% 2.27% 7.39% 0.00% 4.40% 0.00% 0.00% 6.59% P值 0.0032 0.3155 0.0542 0.3028 1.0000
阿帕替尼治疗晚期胃癌III期研究— 来自中国的突破性研究
ASCO 2014.Abstract #4003
在FAS集阿帕替尼显著延长 晚期胃癌患者总生存时间
FAS：全分析方案集
ASCO 2014.Abstract #4003
在PPS集阿帕替尼显著延长 晚期胃癌患者总生存时间
PPS：符合方案集
ASCO 2014.Abstract #4003
腹泻
胆红素升高 食欲减退 乏力 转氨酶升高
11.36%
24.43% 14.77% 20.45% 27.84%
3.30%
14.29% 8.79% 14.29% 21.98%
0.0361
0.0582 0.1810 0.2459 0.3763
碱性磷酸酶升高
低蛋白血症 乳酸脱氢酶升高 腹痛 便潜血
19.89%
• 总结
阿帕替尼治疗晚期肝癌II期研究
• 随机、开放、多中心Ⅱ期临床研究
• 入组人群：经一线系统化疗失败的晚期肝细胞癌患者 • 本研究分两个试验组：850mg 组（n=70)、 750mg组(n=51)
• 主要研究终点：TTP(肿瘤进展时间)
• 次要研究终点：OS（总生存期）、ORR（客观缓解率）、DCR（疾 病控制率）、AFP(甲胎蛋白）、生活质量和安全性
1. Li et al. BMC Cancer 2010, 10:529 2.Wilhelm SM, et al. Cancer Res. 2004:64;7099-7109. 3.Mendel DB, et al. Clin Cancer Res, 2003, 9(1), 327-337. 4.Harris PA, et al. J Med Chem. 2008, 51(15), 4632-4640.
阿帕替尼1
70 2
索拉非尼2
-90
舒尼替尼3
2 10
帕唑帕尼4
10 30
VEGFR-3
PDGFR-β c-kit FGFR-1 FLT-3
-537 420 >10000 --
--68 580 58
17
8 ----
47
84 74 ---
*抑制某生物过程，功能或其中组成物50%时所需的药物或抑制剂的浓度
– 阿帕替尼对VEGFR-2具有高度选择性，强效抗血管生
成
– 二线治疗失败后，晚期胃癌患者在阿帕替尼组的中位总 生存时间为7.6个月， 较对照组延长2.6个月，死亡风险 下降接近40% – 阿帕替尼的不良反应可预期、可耐受，可控制、可逆转
目 录
• 公司介绍
• 研究背景 • 临床研究
– 晚期胃癌III期临床研究 – 晚期肝癌II期临床研究 – 晚期肠癌II期临床研究
• 主要研究终点：ORR（客观缓解率）、
• 次要研究终点：OS（总生存期）、 TTP(肿瘤进展时间) 、生活质量 和安全性
PI：李进教授
阿帕替尼治疗晚期结直肠癌II期研究
ORR 500 mg N=20 750 mg N=20 total N=40 0 5% 2.5% DCR 55% 45% 50% PFS 140 71 84 OS 269 280 269
不良事件
试验组 (n=176)
40.34% 37.50% 25.00% 25.00%
对照组 (n=91)
8.79% 9.89% 6.59% 24.18%
P值
白细胞减少 中性粒细胞减少 血小板下降 血红蛋白降低
<0.0001 <0.0001 0.0002 1.0000
ASCO 2014.Abstract #4003
III期临床研究显示艾坦组疾病控制率显著高于对照组
ASCO 2014.Abstract #4003
Ⅰ-Ⅳ级非血液学不良反应发生率
非血液学 蛋白尿 高血压 手足综合症 试验组 (n=176) 47.73% 35.23% 27.84% 对照组 (n=91) 16.48% 5.49% 2.20% P 值 <0.0001 <0.0001 <0.0001
纳入1期500/750mg患者19例一起分析，其中14例无死亡日期以PFS日期作为截 尾日期，因此OS的估算很保守。
谢 谢！
850mg 750mg 850mg 750mg 850mg 750mg 850mg 750mg 850mg 750mg 850mg 750mg 850mg 750mg 850mg 750mg 850mg 750mg 850mg 750mg
不良事件n(%)
44(62.9) 25(49.0) 44(62.9) 24(47.1) 36(51.4) 25(49.0) 33(47.1) 24(47.1) 30(42.9) 6(31.4) 29(41.4) 15(29.4) 27(38.6) 23(45.1) 21(30.0) 17(33.3) 19(27.1) 6(11.8) 18(25.7) 16(31.4)
粒细胞减少 血液学 不良反应 血红蛋白降低
5.68%
6.25%
1.10%
4.40%
0.1045
0.7799
ASCO 2014.Abstract #4003
阿帕替尼治疗晚期胃癌III期研究结论
• 阿帕替尼为二线治疗失败晚期胃癌患者提供新的治 疗选择
有效 二线治疗失败后，晚期胃癌患者在阿帕替尼组的
艾坦®临床研究数据解读
III
恒心致远
. 瑞颐人生 III
主要内容
• 研究背景
• 临床研究
– 晚期胃癌III期临床研究
– 晚期肝癌II期临床研究
– 晚期肠癌II期临床研究
• 总结
胃癌治疗生存获益有限 个体化治疗成为新希望
胃癌发病率高，死亡率高
• 在中国胃癌发病率位于第二位，死亡 率位于第三位1
胃癌异质性强，传统化疗无法