第十九章作用于组胺受体及胃酸分泌系统的药物20150602

猜想：存在组胺受体的两个亚型，并把可能在胃 壁细胞存在的有关胃酸分泌的组胺受体叫做H2 受体
1964年，以药理学家Black博士为首的研究小组，开始
了H2受体拮抗剂的研究工作———— 抑制胃酸分泌的抗 胃溃疡的药物
西咪替丁的发现--开辟了抗溃疡药新领域
Lead compound
咪唑环 5位
1
H N
抑制胃酸过量分泌的途径
H2受体拮抗剂、乙酰胆碱受体拮抗剂、胃泌素 受体拮抗剂
质子泵抑制剂 前列腺素类化合物
H2受体拮抗剂
• 40年代，人们就知道内源性组胺涉及变态 反应、损伤和胃酸分泌的生理调节
H N
组胺 （Histamine）
N
NH2
O
N
HCl
盐酸苯海拉明
20世纪40年代出现的抗组胺药物，可有效地减弱 组胺的许多反应，用于抗过敏疾病。但不能拮 抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用
龄儿童受到哮喘的困扰；1/6的儿童得过与过敏反应有关的 皮肤病，特别是湿疹 • 在15年内，全球患过敏疾病的人数将占人口的1/2 • WHO把该类疾病列为“21世纪重点研究和预防的疾病”
组胺H1受体拮抗剂的设计
NH2 HN N
组胺（Histamine） 从组胺的化学结构出发，H1受体拮抗剂应当具有： 与受体结合但没有内在活性的较大的头部 可以与受体结合的带有氨基的侧链
拉呋替丁 (Lafutidine)
西咪替丁的10倍，长效 具粘膜保护作用
三、H2受体拮抗剂的构效关系
1. 碱性芳杂环或碱性基团取代的芳杂环 2. 平面、极性的基团，在生理pH值条件下离子化程度
很低，能和受体形成一个以上的氢键 3. 中间连接链：一条易曲挠旋转的柔性原子链或刚性
环。链的长度为组胺侧链的2倍即4个原子。链的长 度与拮抗性有关
• 3．代谢： S氧化，咪唑环甲基羟基化
HH
N
S
NN
O
HN CH3
N
O
O
奥美替丁
异胞嘧啶基取代氰胍基 脂溶性增加 抑制胃酸分泌增加 H1拮抗副作用
2. 呋喃类（第二代）
HH
H3C
O
NN
N
S
CH3
CH3
NO2
雷尼替丁 (Ranitidine)
Glaxo 1982年上市 me-too drug 抑制胃酸分泌作用是西米替丁的5-8倍，副作用低 打破了咪唑环是H2受体拮抗剂的必要结构的设想
H3C
O
N
CH3
H3C
O
N
CH3
H
H
N
N
S
CH3
NO2
H
H
N
N
S
CH3
O 2N
性质：
1．反式有效，顺式无活性 2. 室温干燥条件稳定
3. 代谢：N-氧化，S-氧化和N去甲基
用途：
☆用于治疗胃及十二指肠溃疡等 ☆副作用较小，无抗雄激素副作用，与 其它药物相互作用小 ☆具有高效、速效、长效的特点
3. 噻唑类（第三代）
组胺H1受体拮抗剂的发展
O N
O
CH3 N
N CH3 CH3
哌罗克生 Piperoxan
N-phenyl-N,N',N'-Triethyl-1,2-ethylenediamine
1933年，巴斯德，第一个有缓解哮喘作用的药物 副作用强：中枢抑制和镇静作用；专一性不强 1937年合成N-phenyl-N,N',N'-triethyl-1,2-ethylenediamine 至今已有百余种抗组胺药问世，在临床使用的有50余种
N CH2 N
N
Cl 克立咪唑
CH2
H
N
N CH2
N
安他唑啉
乙二胺的两个N处于杂环中，依然有效 特点：刺激性小，作为耳、眼、鼻的过敏
抗心律失常
哌嗪类
Cl
CH N
NR
1987年，比利时，西替 利嗪盐酸盐首次上市
R：
CH3 CH2
美克力嗪
高效、低毒、长效，无 中枢作用
第二代
CH2
C（CH3）3
布克力嗪
2
5
1
3N 4
Histamine
NH2
推电子基团
H N
CH3 H2受体激动作用
N
NH2
H
N CH3
S
H
2
N
N-脒基组胺 N
NH
组胺激动拮抗剂
N H
NH2
N
S
N
5
H
甲硫米特
N CH3 H
(Metiamide)
活性是3 的10倍,口服有效
H N
3
布立马胺 N ( Burimamide)
S N N CH3 HH
◆1987年上市 ◆作用为西咪替丁的3-4倍，生物利用度为90-100%
4. 哌啶甲酚醚类
CH3
N
O
H N
NN
N NH2
兰 替丁(Lamtidine)
雷尼替丁的5-10倍 慢性毒性大
H
O
N
N
OH
O
罗沙替丁 (Roxatidine)
1986年上市 西咪替丁的4-6倍 极性平面基团
O N
N
H
N
O
S
OO
H2N
N
S
H2N N S
N SO2NH2 NH2
法莫替丁(Famotidine)
•胍基增加了与受体的结合力
• 1986年，作用最强、选择性最高的H2受体拮抗剂 • 作用是西咪替丁的20倍，是雷尼替丁的6-10倍 • 抑制胃蛋白酶分泌，溃疡的治疗
CH3 N
S
N CH3
S
H
N
NO2
HN CH3
尼扎替丁 (Nizatidine)
CH2CH2OCH2COOH
西替利嗪
不良反应发生率与安慰剂近似，不会影响大脑的警觉性， 对驾驶无影响
2. 氨基醚类（X=CHO）
Ar1 X Ar2
(CH2)n
R1 N
R2
Ar1 CHO Ar2
N R1 R2
苯海拉明 Diphenhydramine
抗过敏，兼有镇静和镇吐作用
H1受体拮抗剂 应用于各种皮炎、湿 疹、荨麻疹、药疹、 过敏性鼻炎等 晕车晕船药 易代谢
S
Cl
CH3 CH3
NCH2CH2
C
H
氯普噻吨（E型）
N CH3 赛庚啶
O S
N CH3 酮替芬
酮替芬
• H1受体拮抗剂 • 抑制过敏介质释放 • 适用于过敏性哮喘，但
有中枢镇静嗜睡作用
三、组胺H1受体拮抗剂的构效关系
结构通式
Ar1 X Ar2
(CH2)n
R1 N
R2
Ar1，Ar2为较大体积的苯核、取代苯核、苄基或吡啶 X为C，N，O等电子等排体 n 一般为2（0.5-0.6nm） NR1R2可以是开链的叔胺，也可以是脂肪杂环
N NH
N
NCH2CH2
OCH3
F
阿司咪唑（息斯敏）
在研究系列苯并咪唑胺类安定药时发现 强效和长效 无中枢镇静作用（对血脑屏障低渗透率） 适应症：枯草热、荨麻疹、过敏性鼻炎和结膜炎 副作用：心脏毒性-尖端扭转型室速的不良反应（撤消） （H1受体结合呈现抗过敏作用，也抑制心脏钾通道，引起心
脏毒性）
3. 苯并氨基咪唑类
结构修饰
R
R
CH3 CHOCH2CH2N
OCH3 甲氧拉明
CH3
Cl 氯苯海拉明
苯环对位引入取代基
CH3
CH3
N
COCH2CH2N
CH3
苯吡拉明（多西拉敏）
吡啶代替苯环
CH3
N
CHOCH2CH2N
Cl
CH3
氯苯吡拉明（卡比沙明）
CHO
N CH3
二苯拉林
氨基置于环中
活性大于苯海拉明
3. 丙胺类（X=CH）
二、非镇静性抗组胺药物
经典的H1受体拮抗剂：
易通过血脑屏障，产生中枢抑制和镇静作用（认知、 执行能力下降） 拟交感、抗胆碱、抗5-羟色胺、局麻、镇痛
20世纪80年代后，着重研发第二代抗组胺药如 西替利嗪，即在结构中引入亲水基团，使药物 难以通过血脑屏障；又如氯雷他定对H1受体有 较高的选择性而避免中枢副作用
1. 氯雷他定及地氯雷他定
Cl
Cl
N
N
N C O O CH3
氯雷他定 （息斯敏）
强效选择性非镇静H1受体拮抗剂
N H
地氯雷他定
前者的活性代谢物 第三代
2. 特非那定和非索非那定
OH
OH
C
NCH2CH2CH2CH
CH3 C CH3 CH3
特非那定
OH
C
NH
OH
OH
C
NCH2CH2CH2CH
CH3 C COOH CH3
H1受体拮抗剂的化学结构类型
• 乙二胺类（X=N）
Ar1 X
• 乙醇氨基醚类（X=CHO）Ar2
(CH2)n
R1 N
R2
• 丙胺类（X=CH） • 三环类
电子等排原理
• （哌啶类）
1. 乙二胺类
Ar1 X Ar2
(CH2)n
R1 N
R2
Ar1 N Ar2
(CH2)n
R1 N
R2
第一个应用
作用更强， 副作用更小
H
CH2 N
吡咯他敏(X165)
吸收迅速
作用时间长
活性高
CH3
N
曲普利啶(X1000)
H N
活性E型大于Z型 E型与H1受体的结合力比Z型的要大
4. 三环类
X NR1R2
Y
X NR1R2
异丙嗪
S
N CH2CHN（CH3）2
CH3 异丙嗪
Y X
NR1R2
H1受体拮抗剂 镇静和安定的 副作用
氯普噻吨
1972, Black.
H N NS
S N N CH3 HH
4
硫代布立马胺
肾损伤及中性粒细胞缺症
H N CH3 NS
CN N N N CH3 HH
抑酸作用是 2 的100倍 口服生物利用度低
(Thiaburimamide) 抑酸活性有所增强
6
西咪替丁
(Cimetidine)
活性强于5,无5 的毒副作用 1977年上市
免疫球蛋白
胃壁细胞的泌酸过程及图抗溃疡药 物作用示意图
第二节 组胺H1受体拮抗剂
抗过敏药物
• 2005年，WHO统计的30个国家、12亿总人口中，22%患有 过敏性疾病
• 美国：20～40％，已成为美国第六大慢性疾病 • 欧洲季节性过敏性鼻炎：为10～20％ • 英国1/3的人会发生过敏反应，1/5的人患有花粉症；1/5的学
抗组胺药临床应用
第一代嗜睡：氯苯那敏、赛庚啶、苯海拉明、 异丙嗪 第二代长效、非镇静：阿斯咪唑、氯雷他定、 西替利嗪 第三代：咪唑斯汀，具有独特的抗组胺和抗其 他炎症介质的双重作用
不良反应
1. 中枢抑制作用：经BBB与中枢的H1受体，嗜睡（一 代）
2. 抗胆碱作用: 多数，口干、舌燥；闭角型青光眼， 眼压↑；前列腺增生患者，尿潴留
HN
N
F
N
N
阿司咪唑
F
O
CYP3A4
CH3
F
HN
N
N
OH
N
去甲阿司咪唑
HN
NH
N N
诺阿司咪唑
代谢产物，具有抗组胺活性，后者对H1受 体选择性更高，作用强度相当于阿司咪唑
的40倍，已开发成新药上市。
F O
HN
N
N
N
N
N
CH3
咪唑斯汀
第三代抗过敏药，强效、高度专一性地作用于H1受体， 具有抑制多种炎性介质产生的过敏，无抗胆碱、抗肾 上腺素和抗5-羟色胺作用。 具有低亲脂性和低心脏组织沉积等特点，对心血管不 良反应较少
3. 心脏毒性：Q-T间期延长，尖端扭转型室性心动过 速（二代，如阿斯咪唑）
4. 增肥：加速胃排空，刺激食欲
5. 转氨酶升高、癫痫、皮疹、过敏性休克、发音不清
6.与某些抗生素（如红霉素、罗红霉素）、咪唑类抗 真菌药（酮康唑）合用时更易发生不良反应
第三节 组胺H2受体拮抗剂
抗溃疡药物
胃壁细胞的泌酸过程及图抗溃疡药 物作用示意图
Ar1 X Ar2
(CH2)n
R1 N
R2
Ar1 CH Ar2
N R1 R2
R
CH3 极性：CH2<NH或O
源自文库
CHCH2CH2N
脂溶性增强；抗组胺作用
CH3
增强，作用时间延长
N
R：
H
Cl
非尼拉敏 氯苯那敏
芳环对位卤素取代，活性增大 （ ×20、右旋体）、毒性 不增
Br
溴苯那敏
不饱和衍生物——丙烯胺
Cl
H N CH3 NS
CN N N N CH3 HH
• 西咪替丁是第一个上市（77年，英国）的H2受体拮 抗剂，一经问世即成为治疗溃疡的首选药物，刚上 市时的价格是20美元/100粒，是第一个年销售额超 过10亿美元的药物，以后在世界上100多个国家获 准上市，“重磅炸弹”
• 存在药物相互作用
• 拮抗雄激素作用
二、H2受体拮抗剂的结构类型
1. 咪唑类（第一代）
CH3
HN
CN
N
N
S
NH
N H
CH3
西咪替丁（cimetidine）
性质
CH3 HN
N
S
CN N
NH
N H
CH3
• 1．咪唑环：弱碱性，饱和水溶液pH～9
• 2．氰基胍：中性，强酸条件下（pH 1）高温 100℃加热2小时，氰基失去；
稀酸溶液中，氰基→氨甲酰胍→加热→胍
第四节 质子泵抑制剂
抗溃疡药物
• H+/K+-ATP酶又称为质子泵，分布在胃壁细胞； • 催化胃酸分泌的第三步即最后一步，具有分泌H+、Cl-，
重吸收K+的作用，向胃腔分泌浓度很高的胃酸
内源性 组胺 胃泌素 乙酰胆碱
+
胃粘膜壁细胞
组胺受体 胃泌素受体 乙酰胆碱能受体
第十九章 作用于组胺受体及胃酸
分泌系统的药物
主要内容
• 组胺受体的生理生化特征 • 组胺H1受体拮抗剂 • 组胺H2受体拮抗剂
第一节 组胺的体内生化途径
酞茂异喹
×
NH2
组胺酸脱羧酶
COOH HN N
Histidine
NH2 HN N
Histamine
储存
组胺
肥大细胞 嗜碱性粒细胞
过敏的发生机制和抗过敏示意图
二苯基-4-哌啶甲醇
羧酸衍生物（活性代谢物）
非索非那定
新型的组胺H1受体拮抗剂，由于有二个羟基难以进入大脑故中 枢镇静作用弱，并与受体结合后解离较缓慢，药效持久
副作用：尖端扭转型室速的不良反应（撤消）
非索非那定，1996年在美国上市（抗组胺活性约为特非那定的 30%，但对心血管系统无不良影响）
3. 苯并氨基咪唑类