儿童克罗恩病的治疗
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近年来，有学者提出免疫EN(immune enteral nutrition，IEN)及生态免疫EN治疗(ecological immune enteral nutrition，EIEN)。IEN是在标准EN的基础上添加一些免疫增强剂或使某种营养素达到药理学剂量，从而起到免疫增强效果。包括谷氨酰胺、ω–3脂肪酸(或鱼油)、精氨酸和核苷酸等。所有这些配方的价格昂贵，在儿童中长期应用的效果尚无定论。EIEN即是在免疫营养支持治疗的基础上，添加以益生菌为主的生态制剂来增强营养支持效果，利用肠道有益菌群的生物拮抗作用减少致病菌的过度生长，最终达到维护肠道微生态及肠道屏障功能的目的。近年来，EIEN在危重症、择期大手术中的临床应用价值得到肯定，但治疗CD的相关研究有限，Fujimori等[33]观察了10例联合益生菌(双歧杆菌和乳酸菌)和益生元(车前草)治疗成人活动期CD，发现这种联合治疗安全有效。我国尚无儿童CD使用益生菌和(或)益生元有效性和安全性的研究，如何选择EIEN中的微生态制剂，有待深入研究。
一、治疗方法
1．药物治疗
(1)皮质类固醇：
儿童活动期CD采用皮质类固醇诱导缓解，控制症状迅速，缓解率为70%～90%[1]。但皮质类固醇可减少免疫细胞凋亡数量，降低肠黏膜免疫系统的耐受能力，长期应用出现Cushing综合征，增加死亡的风险，还易导致激素依赖和(或)耐药。因此，皮质类固醇不宜用于维持治疗[2]。新一代皮质类固醇制剂布地奈德(budesonide)具有抗炎作用强、全身副反应少等特点，Otley和Steinhart[3]认为布地奈德对回肠、升结肠活动期儿童CD有效，但疗效较醋酸泼尼松差。Levine等[4]的一项随机双盲对照研究显示，先给予布地奈德诱导剂量12 mg/d连续4周，然后9 mg/d 7周，最后6 mg/d 3周，缓解率较无诱导剂量组高，且未增加激素相关副作用。对于轻中度活动期儿童CD，布地奈德能否完全替代醋酸泼尼松需进一步观察。
抗白细胞黏附分子制剂包括那他丽珠单抗(natalizumab)及vedolizumab(MLN–02，LDP–02)。那他丽珠单抗是基因工程制造的IgG4人–鼠嵌合性的抗整合素α4单克隆抗体，其通过阻断白细胞向肠黏膜组织内浸润，降低肠黏膜炎症发生，主要用于治疗成人顽固性中重度CD，其副作用少，一旦出现进行性多灶性白质脑病预后极差。vedolizumab是整合α4β7的IgG1人–鼠嵌合性单克隆抗体，研究表明，vedolizumab治疗CD有效且耐受性好，但在儿童CD中的作用尚不明确[22]。
PEN对维持缓解和预防复发起着重要作用。Wilschanski等[31]研究显示，28例EEN诱导缓解的CD患儿继续日常饮食联合夜间鼻胃管补充要素配方饮食，另一组19例EEN诱导缓解不联合夜间要素配方饮食，1年后联合夜间喂养组12/28(43%)复发，而不联合夜间喂养组15/19(79%)复发(P<0.02)。PEN患儿的依从性明显提高，且副作用小，值得临床推广，但有学者认为，其可以缓解部分临床症状，但不改变炎症过程，不能达到长期维持缓解的目的[32]。因此，PEN对儿童CD的维持缓解疗效有待长期观察。
目前主张儿童CD诱导缓解阶段采用EEN，Banerjee等[25]对12例接受EEN治疗的CD患儿进行了研究，比较EEN治疗时营养状态恢复和炎症改善的时间关系，结果显示炎症指标第3天恢复正常，营养状态治疗后第14天明显改善，由此推论炎症改善可能不是营养状态改善的结果，而是EEN的直接作用。Buchanan等[26]对114例CD患儿EEN治疗8周，80%达到缓解，体重和BMI Z值明显改善。Werkstetter等[27]研究发现，新发儿童CD EEN治疗3个月骨代谢及肌肉质量明显改善。因此，EEN可作为儿童CD活动期的一线疗法[28,29]。进行EEN治疗，患儿连续数周每天饮用大量EN制剂而不能进食其他食物，其依从性难以保证。Gupta等[30]研究发现，80%～90%热卡通过EN给予，其余热卡通过日常饮食补充，1～4个月后炎症指标及PCDAI均明显改善，65%达到临床缓解，87%有临床应答。这种独特的EN是否优于EEN仍需大样本的临床研究。
(3)生物制剂：
常见的包括抗TNF–α单抗、抗白细胞黏附分子制剂及其他生物制剂。
TNF–α单抗主要有3种，即英夫利西单抗(infliximab)、阿达木单抗(adalimumab)及赛妥珠单抗(certolizumab pegol)，这些生物制剂证实对治疗儿童CD是有效的[10]。英夫利西单抗是一种人鼠嵌合型单克隆抗体。早期对英夫利西单抗安全性和有效性进行报道的是几个非随机对照研究[11,12,13]，发现部分或完全缓解率均优于传统治疗方法。2003年美国开展了一项名为REACH的重要研究[14]，共纳入112例中重度CD患儿，0、2、6周接受英夫利西单抗治疗，症状改善者再随机分成两组，分别每隔8周和12周接受英夫利西单抗治疗1次，共1年。治疗后第10周，88%患儿有临床应答[儿童CD活动指数(pediatric Crohn′s disease activity index，PCDAI)从基线下降≥15分；总分<30分]，55%患儿达到临床缓解(PCDAI <10分)；治疗后第54周，每8周接受1次英夫利西单抗治疗的患儿63%有临床应答，56%达到临床缓解，而每12周接受1次英夫利西单抗治疗的患儿33%临床应答，23%达到临床缓解，两组差异有统计学意义，说明英夫利西单抗对诱导临床应答和缓解有效，对维持缓解也有效。2006年5月美国食品及药物管理局批准英夫利西单抗在儿童中使用，该药开始在儿科中广泛应用[15]。
EN包括完全EN(exclusive enteral nutrition，EEN)和部分EN(partial enteral nutrition，PEN)，EEN是指EN制剂(包括要素配方、半要素配方及多聚体配方)完全替代日常饮食，经口、鼻饲管或造瘘口将营养物质直接送至胃或小肠，达到诱导缓解的营养方式。PEN是指除日常进食外，额外增加营养物质以达到最初营养目标从而改善营养状态或维持缓解的方式。
(2)免疫抑制剂：
包括硫唑嘌呤(azathiopurine，AZA)、6巯基嘌呤(6–mercaptopurine，6–MP)及甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)。AZA、6–MP诱导和维持缓解成人CD有效[5,6]，针对儿童CD的研究较少，Markowitz等[7]的一项儿童随机多中心安慰剂对照研究显示，AZA或6–MP可以减少激素的应用并阻止疾病复发，18个月的维持缓解率为90%。Riello等[8]在一项回顾性研究中发现，AZA对儿童CD维持缓解有效，治疗最初4周可出现胰腺炎，恶心呕吐，皮肤反应及虚弱等副作用，大部分对AZA的耐受良好。亚洲儿童对AZA或6–MP的耐受性个体差异大，可能与体内硫嘌呤甲基转移酶的活力低下导致硫鸟嘌呤堆积出现骨髓抑制有关。AZA维持治疗时间的长短尚无定论，一般认为在青春发育期应坚持用药[9]。AZA维持缓解失败时，应考虑尽早使用MTX。
其他生物制剂包括Th1细胞极化抑制剂如ustekinumab、芳妥珠单抗(fontolizumab)，抗IL–6受体抗体制剂如托珠单抗(tocilizumab)，重组人细胞因子，抗T细胞制剂，生长因子及小分子化合物制剂等[23]。部分生物制剂仍处于临床研究阶段，远期疗效及副作用尚不明确。生物制剂价格昂贵，在我国的使用受到极大限制，且儿童应用经验不足，缺乏多中心大样本研究，对儿童生长发育的影响还需长期临床观察。随着免疫病理学及基因学研究的发展，生物制剂的不断更新，儿童CD生物治疗将会有更广阔的前景。
3．心理治疗：
CD患儿多伴有严重营养不良，青春期发育受到不同程度影响，大便习惯改变、合并肛门病变甚至肠瘘、长期住院治疗等让患儿产生自卑心理，严重影响身心发展。Timmer等[34]研究发现，尚无证据证明心理治疗对成人炎症性肠病有效，但对青春期儿童心理干预是有益的。早期行为干预可以减少病死率和改善生活质量，主要包括患儿自身的教育、家庭宣教、与学校及老师的充分沟通，使其得到周围人群的充分理解和关爱。在条件允许的情况下，每例CD患儿应配备一名专业的心理医生定期随访和咨询。
4．手术治疗：
手术治疗后最初10年常出现疾病复发或需要肠道再切除，儿童患者一般不选择手术治疗，当有危及生命的并发症，如大出血、穿孔、梗阻时可考虑手术治疗。手术切缘尽可能贴近病灶，保留更多的正常组织，在保证最小创伤的前提下，最大程度缓解症状。
二、治疗方案
传统治疗CD多采用升阶治疗(step–up strategy)，即对于新发活动期CD，选用皮质类固醇诱导缓解，早期复发或激素治疗无效或耐药可加用6–MP、AZA或MTX，上述治疗无效或有条件的可使用生物制剂。近年来，这一方案受到严峻挑战。
儿童克罗恩病的治疗
克罗恩病(Crohn′s disease，CD)是一种原因不明的慢性非特异性炎症，临床表现为反复腹痛、腹泻，伴腹部肿块、肠瘘、肛门病变，体重下降和生长发育迟缓，并可发生肠外病变，如关节炎、虹膜睫状体炎等。目前治疗方法包括药物治疗、营养治疗、心理治疗及外科治疗，至今仍无法从根本上治愈该病。儿童作为一个特殊的群体，处于不断生长发育的过程，其生理及心理在青春期都面临巨大变化，因此，儿童CD的治疗目标不仅限于诱导和维持缓解、防止复发，避免长期的并发症，改善生存质量，更重要的是促进儿童生长发育，保持健康的生理和心理状态。
(4)其他：
沙力度胺(反应停、酞胺哌啶酮)20世纪50年代在德国上市，主要用于治疗妊娠恶心呕吐。Felipez等[24]研究显示，沙力度胺对生物Hale Waihona Puke Baidu剂治疗无效的严重难治性CD可能有效。沙力度胺对胎儿有严重的致畸作用，其临床应用尚存在争议，治疗儿童CD的价值尚待进一步研究。
2．营养治疗：
绝大部分CD患儿存在营养缺陷，线性生长受到影响。营养不良不仅导致生长发育迟缓、青春期发育延迟、疾病迁延难愈，严重还可出现免疫功能紊乱等。过去认为，活动期CD应选用全胃肠外营养，但全胃肠外营养使消化系统失去食物机械刺激和直接营养，导致肠黏膜萎缩，肠黏膜屏障功能破坏，肠道内细菌及毒素移位引起内毒素血症甚至全身炎症反应等。肠内营养(enteral nutrition，EN)不仅可以增强患儿的营养状态，直接减少炎症反应，对肠黏膜的生长和增殖及肠屏障功能的维护也有特殊作用。
阿达木单抗是完全人源化的单克隆抗体。Da等[20]在一项系统性回顾研究中发现，阿达木单抗对英夫利西单抗治疗失败的患者有效。Hyams等[21]对192例常规治疗失败的CD患儿用阿达木单抗开放性诱导治疗，第26周33.5%(63/188)的患儿达到临床缓解，缓解率与使用阿达木单抗的剂量无关，说明阿达木单抗对诱导和维持儿童CD临床缓解是安全有效的。但是否可以认为阿达木单抗对英夫利西单抗治疗失败的患儿有效，仍需大样本量的临床研究。
近十年来，随着英夫利西单抗在儿科领域的广泛应用和深入研究，其在儿童CD诱导缓解中的作用及远期疗效得到越来越多学者肯定。Baldassano等[16]在一项多中心开放双盲安慰剂对照研究中发现，英夫利西单抗治疗12周，100%患儿出现临床应答，48%获得临床缓解，PCDAI、红细胞沉降率(ESR)等指标均得到明显改善。Lamireau等[17]对88例儿童及青少年活动期CD采用英夫利西单抗治疗，C反应蛋白和ESR显著下降，英夫利西单抗治疗第90天，49%症状改善，29%达到缓解，53%停用糖皮质激素，92%停用肠外营养，均未发现严重的不良事件。说明对于难治性中重度的儿童及青少年CD，英夫利西单抗短期治疗是安全有效的。另外，Wanty等[18]对英夫利西单抗在儿童CD治疗中的远期疗效进行了观察，1年后对维持缓解有效，2年后对生长发育的改善有轻微促进作用。Crombe等[19]进行了120例CD患儿的队列研究，半数以上患儿治疗32个月仍有效，长期临床应答的患儿需外科干预的机会减少，并且能加快追赶生长。
一、治疗方法
1．药物治疗
(1)皮质类固醇：
儿童活动期CD采用皮质类固醇诱导缓解，控制症状迅速，缓解率为70%～90%[1]。但皮质类固醇可减少免疫细胞凋亡数量，降低肠黏膜免疫系统的耐受能力，长期应用出现Cushing综合征，增加死亡的风险，还易导致激素依赖和(或)耐药。因此，皮质类固醇不宜用于维持治疗[2]。新一代皮质类固醇制剂布地奈德(budesonide)具有抗炎作用强、全身副反应少等特点，Otley和Steinhart[3]认为布地奈德对回肠、升结肠活动期儿童CD有效，但疗效较醋酸泼尼松差。Levine等[4]的一项随机双盲对照研究显示，先给予布地奈德诱导剂量12 mg/d连续4周，然后9 mg/d 7周，最后6 mg/d 3周，缓解率较无诱导剂量组高，且未增加激素相关副作用。对于轻中度活动期儿童CD，布地奈德能否完全替代醋酸泼尼松需进一步观察。
抗白细胞黏附分子制剂包括那他丽珠单抗(natalizumab)及vedolizumab(MLN–02，LDP–02)。那他丽珠单抗是基因工程制造的IgG4人–鼠嵌合性的抗整合素α4单克隆抗体，其通过阻断白细胞向肠黏膜组织内浸润，降低肠黏膜炎症发生，主要用于治疗成人顽固性中重度CD，其副作用少，一旦出现进行性多灶性白质脑病预后极差。vedolizumab是整合α4β7的IgG1人–鼠嵌合性单克隆抗体，研究表明，vedolizumab治疗CD有效且耐受性好，但在儿童CD中的作用尚不明确[22]。
PEN对维持缓解和预防复发起着重要作用。Wilschanski等[31]研究显示，28例EEN诱导缓解的CD患儿继续日常饮食联合夜间鼻胃管补充要素配方饮食，另一组19例EEN诱导缓解不联合夜间要素配方饮食，1年后联合夜间喂养组12/28(43%)复发，而不联合夜间喂养组15/19(79%)复发(P<0.02)。PEN患儿的依从性明显提高，且副作用小，值得临床推广，但有学者认为，其可以缓解部分临床症状，但不改变炎症过程，不能达到长期维持缓解的目的[32]。因此，PEN对儿童CD的维持缓解疗效有待长期观察。
目前主张儿童CD诱导缓解阶段采用EEN，Banerjee等[25]对12例接受EEN治疗的CD患儿进行了研究，比较EEN治疗时营养状态恢复和炎症改善的时间关系，结果显示炎症指标第3天恢复正常，营养状态治疗后第14天明显改善，由此推论炎症改善可能不是营养状态改善的结果，而是EEN的直接作用。Buchanan等[26]对114例CD患儿EEN治疗8周，80%达到缓解，体重和BMI Z值明显改善。Werkstetter等[27]研究发现，新发儿童CD EEN治疗3个月骨代谢及肌肉质量明显改善。因此，EEN可作为儿童CD活动期的一线疗法[28,29]。进行EEN治疗，患儿连续数周每天饮用大量EN制剂而不能进食其他食物，其依从性难以保证。Gupta等[30]研究发现，80%～90%热卡通过EN给予，其余热卡通过日常饮食补充，1～4个月后炎症指标及PCDAI均明显改善，65%达到临床缓解，87%有临床应答。这种独特的EN是否优于EEN仍需大样本的临床研究。
(3)生物制剂：
常见的包括抗TNF–α单抗、抗白细胞黏附分子制剂及其他生物制剂。
TNF–α单抗主要有3种，即英夫利西单抗(infliximab)、阿达木单抗(adalimumab)及赛妥珠单抗(certolizumab pegol)，这些生物制剂证实对治疗儿童CD是有效的[10]。英夫利西单抗是一种人鼠嵌合型单克隆抗体。早期对英夫利西单抗安全性和有效性进行报道的是几个非随机对照研究[11,12,13]，发现部分或完全缓解率均优于传统治疗方法。2003年美国开展了一项名为REACH的重要研究[14]，共纳入112例中重度CD患儿，0、2、6周接受英夫利西单抗治疗，症状改善者再随机分成两组，分别每隔8周和12周接受英夫利西单抗治疗1次，共1年。治疗后第10周，88%患儿有临床应答[儿童CD活动指数(pediatric Crohn′s disease activity index，PCDAI)从基线下降≥15分；总分<30分]，55%患儿达到临床缓解(PCDAI <10分)；治疗后第54周，每8周接受1次英夫利西单抗治疗的患儿63%有临床应答，56%达到临床缓解，而每12周接受1次英夫利西单抗治疗的患儿33%临床应答，23%达到临床缓解，两组差异有统计学意义，说明英夫利西单抗对诱导临床应答和缓解有效，对维持缓解也有效。2006年5月美国食品及药物管理局批准英夫利西单抗在儿童中使用，该药开始在儿科中广泛应用[15]。
EN包括完全EN(exclusive enteral nutrition，EEN)和部分EN(partial enteral nutrition，PEN)，EEN是指EN制剂(包括要素配方、半要素配方及多聚体配方)完全替代日常饮食，经口、鼻饲管或造瘘口将营养物质直接送至胃或小肠，达到诱导缓解的营养方式。PEN是指除日常进食外，额外增加营养物质以达到最初营养目标从而改善营养状态或维持缓解的方式。
(2)免疫抑制剂：
包括硫唑嘌呤(azathiopurine，AZA)、6巯基嘌呤(6–mercaptopurine，6–MP)及甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)。AZA、6–MP诱导和维持缓解成人CD有效[5,6]，针对儿童CD的研究较少，Markowitz等[7]的一项儿童随机多中心安慰剂对照研究显示，AZA或6–MP可以减少激素的应用并阻止疾病复发，18个月的维持缓解率为90%。Riello等[8]在一项回顾性研究中发现，AZA对儿童CD维持缓解有效，治疗最初4周可出现胰腺炎，恶心呕吐，皮肤反应及虚弱等副作用，大部分对AZA的耐受良好。亚洲儿童对AZA或6–MP的耐受性个体差异大，可能与体内硫嘌呤甲基转移酶的活力低下导致硫鸟嘌呤堆积出现骨髓抑制有关。AZA维持治疗时间的长短尚无定论，一般认为在青春发育期应坚持用药[9]。AZA维持缓解失败时，应考虑尽早使用MTX。
其他生物制剂包括Th1细胞极化抑制剂如ustekinumab、芳妥珠单抗(fontolizumab)，抗IL–6受体抗体制剂如托珠单抗(tocilizumab)，重组人细胞因子，抗T细胞制剂，生长因子及小分子化合物制剂等[23]。部分生物制剂仍处于临床研究阶段，远期疗效及副作用尚不明确。生物制剂价格昂贵，在我国的使用受到极大限制，且儿童应用经验不足，缺乏多中心大样本研究，对儿童生长发育的影响还需长期临床观察。随着免疫病理学及基因学研究的发展，生物制剂的不断更新，儿童CD生物治疗将会有更广阔的前景。
3．心理治疗：
CD患儿多伴有严重营养不良，青春期发育受到不同程度影响，大便习惯改变、合并肛门病变甚至肠瘘、长期住院治疗等让患儿产生自卑心理，严重影响身心发展。Timmer等[34]研究发现，尚无证据证明心理治疗对成人炎症性肠病有效，但对青春期儿童心理干预是有益的。早期行为干预可以减少病死率和改善生活质量，主要包括患儿自身的教育、家庭宣教、与学校及老师的充分沟通，使其得到周围人群的充分理解和关爱。在条件允许的情况下，每例CD患儿应配备一名专业的心理医生定期随访和咨询。
4．手术治疗：
手术治疗后最初10年常出现疾病复发或需要肠道再切除，儿童患者一般不选择手术治疗，当有危及生命的并发症，如大出血、穿孔、梗阻时可考虑手术治疗。手术切缘尽可能贴近病灶，保留更多的正常组织，在保证最小创伤的前提下，最大程度缓解症状。
二、治疗方案
传统治疗CD多采用升阶治疗(step–up strategy)，即对于新发活动期CD，选用皮质类固醇诱导缓解，早期复发或激素治疗无效或耐药可加用6–MP、AZA或MTX，上述治疗无效或有条件的可使用生物制剂。近年来，这一方案受到严峻挑战。
儿童克罗恩病的治疗
克罗恩病(Crohn′s disease，CD)是一种原因不明的慢性非特异性炎症，临床表现为反复腹痛、腹泻，伴腹部肿块、肠瘘、肛门病变，体重下降和生长发育迟缓，并可发生肠外病变，如关节炎、虹膜睫状体炎等。目前治疗方法包括药物治疗、营养治疗、心理治疗及外科治疗，至今仍无法从根本上治愈该病。儿童作为一个特殊的群体，处于不断生长发育的过程，其生理及心理在青春期都面临巨大变化，因此，儿童CD的治疗目标不仅限于诱导和维持缓解、防止复发，避免长期的并发症，改善生存质量，更重要的是促进儿童生长发育，保持健康的生理和心理状态。
(4)其他：
沙力度胺(反应停、酞胺哌啶酮)20世纪50年代在德国上市，主要用于治疗妊娠恶心呕吐。Felipez等[24]研究显示，沙力度胺对生物Hale Waihona Puke Baidu剂治疗无效的严重难治性CD可能有效。沙力度胺对胎儿有严重的致畸作用，其临床应用尚存在争议，治疗儿童CD的价值尚待进一步研究。
2．营养治疗：
绝大部分CD患儿存在营养缺陷，线性生长受到影响。营养不良不仅导致生长发育迟缓、青春期发育延迟、疾病迁延难愈，严重还可出现免疫功能紊乱等。过去认为，活动期CD应选用全胃肠外营养，但全胃肠外营养使消化系统失去食物机械刺激和直接营养，导致肠黏膜萎缩，肠黏膜屏障功能破坏，肠道内细菌及毒素移位引起内毒素血症甚至全身炎症反应等。肠内营养(enteral nutrition，EN)不仅可以增强患儿的营养状态，直接减少炎症反应，对肠黏膜的生长和增殖及肠屏障功能的维护也有特殊作用。
阿达木单抗是完全人源化的单克隆抗体。Da等[20]在一项系统性回顾研究中发现，阿达木单抗对英夫利西单抗治疗失败的患者有效。Hyams等[21]对192例常规治疗失败的CD患儿用阿达木单抗开放性诱导治疗，第26周33.5%(63/188)的患儿达到临床缓解，缓解率与使用阿达木单抗的剂量无关，说明阿达木单抗对诱导和维持儿童CD临床缓解是安全有效的。但是否可以认为阿达木单抗对英夫利西单抗治疗失败的患儿有效，仍需大样本量的临床研究。
近十年来，随着英夫利西单抗在儿科领域的广泛应用和深入研究，其在儿童CD诱导缓解中的作用及远期疗效得到越来越多学者肯定。Baldassano等[16]在一项多中心开放双盲安慰剂对照研究中发现，英夫利西单抗治疗12周，100%患儿出现临床应答，48%获得临床缓解，PCDAI、红细胞沉降率(ESR)等指标均得到明显改善。Lamireau等[17]对88例儿童及青少年活动期CD采用英夫利西单抗治疗，C反应蛋白和ESR显著下降，英夫利西单抗治疗第90天，49%症状改善，29%达到缓解，53%停用糖皮质激素，92%停用肠外营养，均未发现严重的不良事件。说明对于难治性中重度的儿童及青少年CD，英夫利西单抗短期治疗是安全有效的。另外，Wanty等[18]对英夫利西单抗在儿童CD治疗中的远期疗效进行了观察，1年后对维持缓解有效，2年后对生长发育的改善有轻微促进作用。Crombe等[19]进行了120例CD患儿的队列研究，半数以上患儿治疗32个月仍有效，长期临床应答的患儿需外科干预的机会减少，并且能加快追赶生长。