CYP2C19基因野生型氯吡格雷抵抗1例分析
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文 章 编 号 ：１００７— ４２８７（２０１８）１０— １８４４—０ｇ
ＣＹＰ２ Ｃ１ ９基 因野 生 型氯 吡格 雷抵 抗 １例 分 析
李 宏 洋 ，谷 东旭 ，刘铁梅
（吉 林 大学 中 日联 谊 医 院 输 血 科 ，吉 林 长 春 ｌ３００３３）
１ 临 床 资 料
药 无 效 ，停 止 以 上 药 物 治 疗 。经 ＣＹＰ２Ｃ１９基 因 多
性 的前体 药物 。在 人体 外 不 具 有 活 性 ，需 要 经 过 人
相 关检 查结 果 肝 功 ：谷 氨 酸 脱氢 酶 （ＧＩ ＤＨ） 体 肝脏 Ｐ４５０酶 系转 化 为 活性 代 谢 产 物ｅ ，选 择性 、
１１．１０ Ｕ／Ｉ ，白球 比例 Ａ／Ｇ １．１７。便 常 规 、乙肝 两 对半 、心 肌肌 钙蛋 白、凝 血 四项 未见 明显 异常 。糖 化 血 红 蛋 白 ６．５ 。尿 常 规 ：葡 萄 糖 ３＋ 。葡 萄 糖
唐某 某 ，男 ，６４岁 ，２０１７年 １１月 １５日人住 吉 林 态性 检 测结 果 为 ［＊１／＊１（６８１ＧＧ，６３６ＧＧ）］阳性 ，
大学 中 日联 医院 神经 内二科 。三个 月前 无 明显诱 因 提示氯 吡 格雷抵 抗 低风 险 。可见 两种 检测结 果 不相
出现易 困倦 ，无 意识 障碍 。发 现血 压 、血 糖升 高一 个 符 。
月 ，血 压 最 高 １６ｏ／９ｏ ｒｎｍＨｇ，口服 苯磺 酸 氨 氯地 平 ２ 讨 论
片 ５ ｍｇ １／日，倍 他 乐克 ４７．５ ｍｇ １／日；餐 前 口服 二
氯 吡格雷 ，属 于噻 吩吡 啶类衍 生 物 ，是 一种 无 活
甲双胍 ０．５ｇ ２／日，餐 后 口服 三消平 丸 ；控制 尚好 。
ＣＹＰ２Ｃ１９存在 于肝微 粒体 中 ，其基 因位于 人类 第 １０
号染色体 ｑ２４．１－ｑ２４．３位点 “，ＣＹＰ２Ｃ１９＊１为 编 码
诊 断为 脑供 血不 足 ，脑梗 死 ，左 侧颈 内动 脉起 始 部 中度 狭 窄 、高 血 压 病 ２级 （很 高 危 ）、２型 糖 尿 病 。 治疗 原则 为 抗血 小 板 聚 集 ，改 善 循 环 ，营养 神 经 ，降 压 ，调糖 等对 症 支 持 治 疗 。 临床 依 次 给 予 了 氯 吡格 雷 、西 洛他 唑 、替格瑞 洛治疗 后 ，患者病 情 未见好 转 。 凶 此 进 行 血 栓 弹 力 图 以 及 基 因 多 态 性 检 测 。结 果 经 血 栓 弹力 图 仪 检 测 抑 制 率 均 为 ０ ；提 示 抗 血小 板
不 可逆 地 与血小 板膜 表 面的 Ｐ２Ｙ１２受体 结合 ，减 少 ＡＤＰ的结 合源自文库 点 ，阻 断 ＡＤＰ 对 腺 苷 酸 环化 酶 的抑 制作用 ，促 进环 磷 酸腺苷 （ｃＡＭＰ）依 赖 的 、前列 腺 素
１１．７１ ｍｍｏｌ／Ｉ 。放 射线 检查 提示 ，右侧 颈 内动脉 近 端 管壁 混合 斑块 形 成 ，相 应管 腔 轻 度 狭 窄 。左 侧 颈 内动脉 近段 管壁 非 钙 化 斑 块形 成 ，相 应 管 腔 中 度狭 窄 。左 侧 锁骨下 动 脉 近 段 管 壁 非 钙 化斑 块 形 成 ，相 应 管 腔 轻一中度 狭 窄 。 主 动 脉 弓 管 壁 增 厚 ，混 合 斑 块 、非 钙 化 斑 块 形 成 ，管 腔 未 见 明 显 狭 窄 。左 侧 顶 叶 异常 灌注 区 ，考虑 脑缺 血失 代偿 期 。左 侧额 、顶 叶脑 梗死 ，左 侧侧 脑 室前 角 旁不 排 除 腔 隙性 脑 梗死 。超 声提 示 ，双侧 颈部 动 脉 内 中膜 局 限 性 增 厚伴 斑 块 形 成 （多发 ），左 侧 颈 内 动 脉 起 始 处 狭 窄 （７０ 一９９ ）， 右 侧颈 内动脉起 始 处 狭 窄 ＜ ５Ｏ ，右 侧 椎 动 脉 椎 间 隙段呈 低 流速 高 阻力 血 流 信 号 改 变 ，考 虑 颅 内段 或 人颅段 闭 塞或 重 度 狭 窄 。双 侧 髂 动 脉 、股 总 动 脉 粥 样 硬 化 斑 块 形 成 。
Ｅ１（ＰＧＥ１）刺 激 的 舒 血 管 物 质 ，刺 激 磷 酸 蛋 白 （ＶＡＳＰ）磷酸 化 ，阻 断血 小 板 ＧＰ１１ ｂ／１１Ｉ ａ受 体 的 纤 维 蛋 白原结 合 位 点 ，减 少 由 ＡＤＰ引 起 的血 小 板 活 化 ，从而 抑 制 了血 小 板 聚集 。随 着 氯 吡 格 雷在 临 床 上 的广 泛使 用 ，个体 问 的疗效 差异 Ｅｔ趋 明显 ，很 多研 究 表 明 ，部 分患 者在 治疗 过程 中未 达 到预期 的效 果 ， 表现 为对 氯 吡格雷 的低 反应 或无 反应 ，称 为“氯 吡格 雷抵抗 ”［２］。即患 者 长 期 按 时 服用 标 准 剂 量 氯 吡 格 雷但 仍会 发 生缺 血 事 件 ；或 通 过 血 栓 弹 力 图检 测 血 小 板受 氯吡 格雷 抑 制 程 度 ，把 二 磷 酸 腺 苷诱 导 的血 小 板抑 制 率 （ＡＤＰ）＜ ３０ 称 氯 吡 格 雷 抵 抗 。］。 已 有 研 究 认 为 这 种 抵 抗 与 多 种 因 素 相 关 ，如 药 物 之 间 的相互作 用 患者 服 药情 况 ，基 础疾 病 ，高血糖 ，高 血 脂 等 ，而 肝脏 Ｐ４５０酶 系 中的 ＣＹＰ２Ｃ１９酶 是 最 重 要 的遗传 性 因素 。
ＣＹＰ２Ｃ１９酶 在氯 吡 格 雷 体 内转 化 为 活 性 产 物 的 过 程 中 发 挥 着 重 要 的 作 用 ，在 第 一 步 氧 化 过 程 中 有 ４５ 的作 用 受 ＣＹＰ２Ｃ］９基 因编 码 的蛋 白质 介 导 ，在 第 二步 氧 化 中有 ２ｏ 作 用 受 ＣＹＰ２Ｃ１９基 因 编 码 的蛋 白质 介 导 【，因 此氯 吡格 雷 药 物 的疗 效 在 很 大 程 度 上 受 ＣＹＰ２Ｃ１９ 基 因 多 态 性 的 影 响 。
ＣＹＰ２ Ｃ１ ９基 因野 生 型氯 吡格 雷抵 抗 １例 分 析
李 宏 洋 ，谷 东旭 ，刘铁梅
（吉 林 大学 中 日联 谊 医 院 输 血 科 ，吉 林 长 春 ｌ３００３３）
１ 临 床 资 料
药 无 效 ，停 止 以 上 药 物 治 疗 。经 ＣＹＰ２Ｃ１９基 因 多
性 的前体 药物 。在 人体 外 不 具 有 活 性 ，需 要 经 过 人
相 关检 查结 果 肝 功 ：谷 氨 酸 脱氢 酶 （ＧＩ ＤＨ） 体 肝脏 Ｐ４５０酶 系转 化 为 活性 代 谢 产 物ｅ ，选 择性 、
１１．１０ Ｕ／Ｉ ，白球 比例 Ａ／Ｇ １．１７。便 常 规 、乙肝 两 对半 、心 肌肌 钙蛋 白、凝 血 四项 未见 明显 异常 。糖 化 血 红 蛋 白 ６．５ 。尿 常 规 ：葡 萄 糖 ３＋ 。葡 萄 糖
唐某 某 ，男 ，６４岁 ，２０１７年 １１月 １５日人住 吉 林 态性 检 测结 果 为 ［＊１／＊１（６８１ＧＧ，６３６ＧＧ）］阳性 ，
大学 中 日联 医院 神经 内二科 。三个 月前 无 明显诱 因 提示氯 吡 格雷抵 抗 低风 险 。可见 两种 检测结 果 不相
出现易 困倦 ，无 意识 障碍 。发 现血 压 、血 糖升 高一 个 符 。
月 ，血 压 最 高 １６ｏ／９ｏ ｒｎｍＨｇ，口服 苯磺 酸 氨 氯地 平 ２ 讨 论
片 ５ ｍｇ １／日，倍 他 乐克 ４７．５ ｍｇ １／日；餐 前 口服 二
氯 吡格雷 ，属 于噻 吩吡 啶类衍 生 物 ，是 一种 无 活
甲双胍 ０．５ｇ ２／日，餐 后 口服 三消平 丸 ；控制 尚好 。
ＣＹＰ２Ｃ１９存在 于肝微 粒体 中 ，其基 因位于 人类 第 １０
号染色体 ｑ２４．１－ｑ２４．３位点 “，ＣＹＰ２Ｃ１９＊１为 编 码
诊 断为 脑供 血不 足 ，脑梗 死 ，左 侧颈 内动 脉起 始 部 中度 狭 窄 、高 血 压 病 ２级 （很 高 危 ）、２型 糖 尿 病 。 治疗 原则 为 抗血 小 板 聚 集 ，改 善 循 环 ，营养 神 经 ，降 压 ，调糖 等对 症 支 持 治 疗 。 临床 依 次 给 予 了 氯 吡格 雷 、西 洛他 唑 、替格瑞 洛治疗 后 ，患者病 情 未见好 转 。 凶 此 进 行 血 栓 弹 力 图 以 及 基 因 多 态 性 检 测 。结 果 经 血 栓 弹力 图 仪 检 测 抑 制 率 均 为 ０ ；提 示 抗 血小 板
不 可逆 地 与血小 板膜 表 面的 Ｐ２Ｙ１２受体 结合 ，减 少 ＡＤＰ的结 合源自文库 点 ，阻 断 ＡＤＰ 对 腺 苷 酸 环化 酶 的抑 制作用 ，促 进环 磷 酸腺苷 （ｃＡＭＰ）依 赖 的 、前列 腺 素
１１．７１ ｍｍｏｌ／Ｉ 。放 射线 检查 提示 ，右侧 颈 内动脉 近 端 管壁 混合 斑块 形 成 ，相 应管 腔 轻 度 狭 窄 。左 侧 颈 内动脉 近段 管壁 非 钙 化 斑 块形 成 ，相 应 管 腔 中 度狭 窄 。左 侧 锁骨下 动 脉 近 段 管 壁 非 钙 化斑 块 形 成 ，相 应 管 腔 轻一中度 狭 窄 。 主 动 脉 弓 管 壁 增 厚 ，混 合 斑 块 、非 钙 化 斑 块 形 成 ，管 腔 未 见 明 显 狭 窄 。左 侧 顶 叶 异常 灌注 区 ，考虑 脑缺 血失 代偿 期 。左 侧额 、顶 叶脑 梗死 ，左 侧侧 脑 室前 角 旁不 排 除 腔 隙性 脑 梗死 。超 声提 示 ，双侧 颈部 动 脉 内 中膜 局 限 性 增 厚伴 斑 块 形 成 （多发 ），左 侧 颈 内 动 脉 起 始 处 狭 窄 （７０ 一９９ ）， 右 侧颈 内动脉起 始 处 狭 窄 ＜ ５Ｏ ，右 侧 椎 动 脉 椎 间 隙段呈 低 流速 高 阻力 血 流 信 号 改 变 ，考 虑 颅 内段 或 人颅段 闭 塞或 重 度 狭 窄 。双 侧 髂 动 脉 、股 总 动 脉 粥 样 硬 化 斑 块 形 成 。
Ｅ１（ＰＧＥ１）刺 激 的 舒 血 管 物 质 ，刺 激 磷 酸 蛋 白 （ＶＡＳＰ）磷酸 化 ，阻 断血 小 板 ＧＰ１１ ｂ／１１Ｉ ａ受 体 的 纤 维 蛋 白原结 合 位 点 ，减 少 由 ＡＤＰ引 起 的血 小 板 活 化 ，从而 抑 制 了血 小 板 聚集 。随 着 氯 吡 格 雷在 临 床 上 的广 泛使 用 ，个体 问 的疗效 差异 Ｅｔ趋 明显 ，很 多研 究 表 明 ，部 分患 者在 治疗 过程 中未 达 到预期 的效 果 ， 表现 为对 氯 吡格雷 的低 反应 或无 反应 ，称 为“氯 吡格 雷抵抗 ”［２］。即患 者 长 期 按 时 服用 标 准 剂 量 氯 吡 格 雷但 仍会 发 生缺 血 事 件 ；或 通 过 血 栓 弹 力 图检 测 血 小 板受 氯吡 格雷 抑 制 程 度 ，把 二 磷 酸 腺 苷诱 导 的血 小 板抑 制 率 （ＡＤＰ）＜ ３０ 称 氯 吡 格 雷 抵 抗 。］。 已 有 研 究 认 为 这 种 抵 抗 与 多 种 因 素 相 关 ，如 药 物 之 间 的相互作 用 患者 服 药情 况 ，基 础疾 病 ，高血糖 ，高 血 脂 等 ，而 肝脏 Ｐ４５０酶 系 中的 ＣＹＰ２Ｃ１９酶 是 最 重 要 的遗传 性 因素 。
ＣＹＰ２Ｃ１９酶 在氯 吡 格 雷 体 内转 化 为 活 性 产 物 的 过 程 中 发 挥 着 重 要 的 作 用 ，在 第 一 步 氧 化 过 程 中 有 ４５ 的作 用 受 ＣＹＰ２Ｃ］９基 因编 码 的蛋 白质 介 导 ，在 第 二步 氧 化 中有 ２ｏ 作 用 受 ＣＹＰ２Ｃ１９基 因 编 码 的蛋 白质 介 导 【，因 此氯 吡格 雷 药 物 的疗 效 在 很 大 程 度 上 受 ＣＹＰ２Ｃ１９ 基 因 多 态 性 的 影 响 。