铂类配合物抗肿瘤药物研究进展
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铂类配合物抗肿瘤药物研究进展
1.前言 2.新抗肿瘤铂配合物的设计
2.1 具有空间位阻的铂配合物 2.2 Pt（Ⅳ）配合物 2.3 反式铂配合物 2.4 多核铂配合物
O
H2N
O
Pt
H2N
O O
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1.前 言
关于铂类抗肿瘤配合物的研究要追溯到上个世纪六十年代。 1969年，Rosenberg偶然发现铂类化合物可以抑制细胞的分裂， 经鉴定顺-二氯二氨合铂(1)和顺-四氯二氨合铂(2)应对此现象负 责。随后，Rosenberg及其合作者用患有肉瘤180和白血病L1210 的小鼠做实验，得出铂类配合物可以用于癌症治疗的结论。最 终导致顺-二氯二氨合铂（即顺铂）于1971年进入Ⅰ期临床试验。 1978年批准顺铂为睾丸肿瘤和卵巢癌的治疗药物。现在，顺铂 是全球三大广泛应用的抗肿瘤药物之一，每年的销售额为5亿美 圆。除对睾丸肿瘤和卵巢癌有特效外，也对口咽癌、支气管源 性癌、子宫颈癌、淋巴瘤、骨肉瘤、黑素瘤、膀胱癌、成神经 母细胞瘤等有治疗作用。
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谷胱甘肽与抗药相关联是通过多药耐药相关蛋白（MRP） 降低药物的累积，或与药物反应形成非活性种类，或提高 DNA的修复等实现的。在免疫组织化学为头颈癌谷胱甘肽S转移酶染色，临床研究显示一个相反关联，对铂基药物化疗 无应答。也有报道关于谷胱甘肽水平与8个人类卵巢癌细胞系 的顺铂、卡铂抗药性间的关联。在接受顺铂治疗的患者尿中， 检测到无活性的铂-巯基化合物为代谢产物。
是，卡铂抗肿瘤谱与顺铂一致，而且仍采用静脉注射给药。最近， Oxaliplatin（TransplatinR、EloxatinR）(4)在法国和其他欧洲国家被批 准为结肠直肠癌的二线治疗，254-S（nedaplatin、AquplaR） (5)和 DWA-2114R（Miboplatin、NeoplatR）(6)在日本获得批准。尽管 Oxaliplatin在预临床实验中与顺铂无交叉抗药性，但仍未显出任何优
剂所扮ห้องสมุดไป่ตู้色尚未被搞懂，它们仍不能用于常规的铂化疗。顺铂虽用于
治疗一些癌症，但抗肿瘤谱仍相对狭窄，有些肿瘤天生具抗药性，有 些在接受初始治疗后产生抗药性。顺铂水溶性不高，采取静脉注射给 药，又给门诊病人带来不便。为了克服抗肿瘤谱窄、抗药性、水溶性 低及毒副作用，推动了铂抗肿瘤药物的发展。
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自从顺铂后，合成了几千个铂配合物并测试抗肿瘤活性，有30种左 右已经进入人体临床试验，但只有卡铂(3)获得全球批准并作为常规 临床使用。卡铂(3)比顺铂毒性低，给药剂量高于顺铂，为一个剂量 2000mg。由于毒性低于顺铂，卡铂(3)获得全球批准和应用。不幸的
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2.1具有空间位阻的铂配合物
目前，在发展新的能克服先天或后天抗药性及扩宽抗瘤谱两 方面，铂类药物进展很小。一些配合物临床表明有希望，但离 上市仍遥远。最近许多工作阐明关于肿瘤对顺铂的根本的抗药 机理。抗药机理主要为以下几方面的结合：（1）降低铂配合 物的运输；（2）通过提高谷胱甘肽和（或）金属硫因的水平， 从而提高细胞质的解毒作用；（3）促进DNA修复；（4）提高 细胞对铂-DNA加合物的耐受力。一些已知抗药机理的顺铂抗 药细胞系已经被应用于新配合物的鉴定和评估。例如： 41McisR，HX/155cisR42（抗药机理为降低铂配合物的累积）， GCT27cisR43和CH1cisR44（抗药机理为促进铂-DNA加合物的离 去 ， 和 / 或 提 高 对 铂 -DNA 加 合 物 的 忍 受 性 ） ， A2780cisR45 ， SKOV-346（抗药机理为通过提高谷胱甘肽的水平、减少铂配合 物的摄入、以及提高DNA修复而解毒）。
述最近10年新配合物的设计和人类临床试验的最新进展。
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2.新抗肿瘤铂配合物的设计
新的抗肿瘤活性配合物多数遵循1973年Cleare和Hoeschele总结的构效关 系。该构效关系表明：显示活性的铂(Ⅱ)、铂(Ⅳ)配合物应为顺式结构， 通用分子式为cis-[PtX2(Am)2]，cis-[PtX2Y2(Am)2]，X是离去基团，Am 是惰性胺，N上至少要有一个H原子。X是一价负性基团，与铂有中等 束缚力，有微弱的反式效应以避免活化胺。如果X为不稳定的离去基团 ClO4-、NO3-，则毒性大；如果X为惰性离去基团如SCN-，通常无活性。 该构效关系统治了铂配合物的设计20多年，直到最近依然有效。目前 所有进入临床试验的铂配合物遵循该指导路线。但很明显，较之已有 药物，纯粹的顺铂、卡铂的类似物或许不能提供任何实质性的临床优 势。 一些研究者采用违反该构效关系的方法合成了一些铂配合物，显 示具有抗肿瘤活性。对有特殊特性的药物进行合理设计，可以口服给 药，或设法避开了已知的抗药机理。
势。所以要进一步设计低毒、口服，与顺铂、卡铂无交叉抗药性的 药物。
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Pt
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(3) Carboplatin
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Pt
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(4) Oxaliplatin 4
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Pt
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(5) 254-S
NH2
Pt NH
O O O
O
(6) DWA-2114R
在发现顺铂后的随后几年里，依据1973年Cleare 和Hoeschele总结的 构效关系，所设计新化合物主要集中在顺铂的类似物。最近，基于对 铂配合物抗药机理的深入了解，人们试图合理设计新的铂配合物。特
殊的化学结构性质被并入新的铂配合物中，人们期望新配合物 的体内行为和作用机理区别于顺铂、卡铂，以克服抗药性，拓宽抗 肿瘤谱。已设计违背原来的构效关系的非经典药物，诸如反式铂配合 物和多核铂配合物。也研究了一些具有口服活性的四价铂配合物。 自从顺铂后，关于铂配合物的研究进展惊人。规律性的出现关于铂 药物的合成、预临床筛选、作用机理、临床实验的综述文章。本文概
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(1) Cisplatin
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Pt
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(2)
但顺铂也有一些不利因素，如毒副作用、抗肿瘤谱窄、抗药性及水溶 性低。严重的毒副作用，诸如肾毒性、神经毒性和呕吐等限制了给药 剂量，典型剂量为100mg/天，可连续五天给药。为了减少肾毒性，已 应用静脉内水合作用和利尿剂，尽管对门诊病人这种治疗是不方便的。 5-羟色胺（血清素）受体拮抗药也有助于缓解一些病人的恶心、呕吐 现象。一些保护救助试剂如美司钠(mesna)、WR-2721，二乙基二硫代 氨基甲酸盐、硫代硫酸盐也被利用来控制顺铂的毒性。但是，这些试
1.前言 2.新抗肿瘤铂配合物的设计
2.1 具有空间位阻的铂配合物 2.2 Pt（Ⅳ）配合物 2.3 反式铂配合物 2.4 多核铂配合物
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1.前 言
关于铂类抗肿瘤配合物的研究要追溯到上个世纪六十年代。 1969年，Rosenberg偶然发现铂类化合物可以抑制细胞的分裂， 经鉴定顺-二氯二氨合铂(1)和顺-四氯二氨合铂(2)应对此现象负 责。随后，Rosenberg及其合作者用患有肉瘤180和白血病L1210 的小鼠做实验，得出铂类配合物可以用于癌症治疗的结论。最 终导致顺-二氯二氨合铂（即顺铂）于1971年进入Ⅰ期临床试验。 1978年批准顺铂为睾丸肿瘤和卵巢癌的治疗药物。现在，顺铂 是全球三大广泛应用的抗肿瘤药物之一，每年的销售额为5亿美 圆。除对睾丸肿瘤和卵巢癌有特效外，也对口咽癌、支气管源 性癌、子宫颈癌、淋巴瘤、骨肉瘤、黑素瘤、膀胱癌、成神经 母细胞瘤等有治疗作用。
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谷胱甘肽与抗药相关联是通过多药耐药相关蛋白（MRP） 降低药物的累积，或与药物反应形成非活性种类，或提高 DNA的修复等实现的。在免疫组织化学为头颈癌谷胱甘肽S转移酶染色，临床研究显示一个相反关联，对铂基药物化疗 无应答。也有报道关于谷胱甘肽水平与8个人类卵巢癌细胞系 的顺铂、卡铂抗药性间的关联。在接受顺铂治疗的患者尿中， 检测到无活性的铂-巯基化合物为代谢产物。
是，卡铂抗肿瘤谱与顺铂一致，而且仍采用静脉注射给药。最近， Oxaliplatin（TransplatinR、EloxatinR）(4)在法国和其他欧洲国家被批 准为结肠直肠癌的二线治疗，254-S（nedaplatin、AquplaR） (5)和 DWA-2114R（Miboplatin、NeoplatR）(6)在日本获得批准。尽管 Oxaliplatin在预临床实验中与顺铂无交叉抗药性，但仍未显出任何优
剂所扮ห้องสมุดไป่ตู้色尚未被搞懂，它们仍不能用于常规的铂化疗。顺铂虽用于
治疗一些癌症，但抗肿瘤谱仍相对狭窄，有些肿瘤天生具抗药性，有 些在接受初始治疗后产生抗药性。顺铂水溶性不高，采取静脉注射给 药，又给门诊病人带来不便。为了克服抗肿瘤谱窄、抗药性、水溶性 低及毒副作用，推动了铂抗肿瘤药物的发展。
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自从顺铂后，合成了几千个铂配合物并测试抗肿瘤活性，有30种左 右已经进入人体临床试验，但只有卡铂(3)获得全球批准并作为常规 临床使用。卡铂(3)比顺铂毒性低，给药剂量高于顺铂，为一个剂量 2000mg。由于毒性低于顺铂，卡铂(3)获得全球批准和应用。不幸的
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2.1具有空间位阻的铂配合物
目前，在发展新的能克服先天或后天抗药性及扩宽抗瘤谱两 方面，铂类药物进展很小。一些配合物临床表明有希望，但离 上市仍遥远。最近许多工作阐明关于肿瘤对顺铂的根本的抗药 机理。抗药机理主要为以下几方面的结合：（1）降低铂配合 物的运输；（2）通过提高谷胱甘肽和（或）金属硫因的水平， 从而提高细胞质的解毒作用；（3）促进DNA修复；（4）提高 细胞对铂-DNA加合物的耐受力。一些已知抗药机理的顺铂抗 药细胞系已经被应用于新配合物的鉴定和评估。例如： 41McisR，HX/155cisR42（抗药机理为降低铂配合物的累积）， GCT27cisR43和CH1cisR44（抗药机理为促进铂-DNA加合物的离 去 ， 和 / 或 提 高 对 铂 -DNA 加 合 物 的 忍 受 性 ） ， A2780cisR45 ， SKOV-346（抗药机理为通过提高谷胱甘肽的水平、减少铂配合 物的摄入、以及提高DNA修复而解毒）。
述最近10年新配合物的设计和人类临床试验的最新进展。
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2.新抗肿瘤铂配合物的设计
新的抗肿瘤活性配合物多数遵循1973年Cleare和Hoeschele总结的构效关 系。该构效关系表明：显示活性的铂(Ⅱ)、铂(Ⅳ)配合物应为顺式结构， 通用分子式为cis-[PtX2(Am)2]，cis-[PtX2Y2(Am)2]，X是离去基团，Am 是惰性胺，N上至少要有一个H原子。X是一价负性基团，与铂有中等 束缚力，有微弱的反式效应以避免活化胺。如果X为不稳定的离去基团 ClO4-、NO3-，则毒性大；如果X为惰性离去基团如SCN-，通常无活性。 该构效关系统治了铂配合物的设计20多年，直到最近依然有效。目前 所有进入临床试验的铂配合物遵循该指导路线。但很明显，较之已有 药物，纯粹的顺铂、卡铂的类似物或许不能提供任何实质性的临床优 势。 一些研究者采用违反该构效关系的方法合成了一些铂配合物，显 示具有抗肿瘤活性。对有特殊特性的药物进行合理设计，可以口服给 药，或设法避开了已知的抗药机理。
势。所以要进一步设计低毒、口服，与顺铂、卡铂无交叉抗药性的 药物。
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(3) Carboplatin
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(4) Oxaliplatin 4
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(5) 254-S
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(6) DWA-2114R
在发现顺铂后的随后几年里，依据1973年Cleare 和Hoeschele总结的 构效关系，所设计新化合物主要集中在顺铂的类似物。最近，基于对 铂配合物抗药机理的深入了解，人们试图合理设计新的铂配合物。特
殊的化学结构性质被并入新的铂配合物中，人们期望新配合物 的体内行为和作用机理区别于顺铂、卡铂，以克服抗药性，拓宽抗 肿瘤谱。已设计违背原来的构效关系的非经典药物，诸如反式铂配合 物和多核铂配合物。也研究了一些具有口服活性的四价铂配合物。 自从顺铂后，关于铂配合物的研究进展惊人。规律性的出现关于铂 药物的合成、预临床筛选、作用机理、临床实验的综述文章。本文概
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但顺铂也有一些不利因素，如毒副作用、抗肿瘤谱窄、抗药性及水溶 性低。严重的毒副作用，诸如肾毒性、神经毒性和呕吐等限制了给药 剂量，典型剂量为100mg/天，可连续五天给药。为了减少肾毒性，已 应用静脉内水合作用和利尿剂，尽管对门诊病人这种治疗是不方便的。 5-羟色胺（血清素）受体拮抗药也有助于缓解一些病人的恶心、呕吐 现象。一些保护救助试剂如美司钠(mesna)、WR-2721，二乙基二硫代 氨基甲酸盐、硫代硫酸盐也被利用来控制顺铂的毒性。但是，这些试