构型构象分析.ppt

R1
ROH 2C O
H5a H5b CH 2N+(CH3)3 H4
Mosher法的原理及应用
1. 前言 2. Mosher法的原理 3. Mosher法的发展过程 4. 改进Mosher法的应用 5. 应用改进Mosher法应注意的问 6. Mosher试剂与其它手性试剂的比较 7. Mosher试剂的合成
若样品为柔性分子，相对于核磁共振的时标，这样的 分子在溶液中存在着较快的构象互变，NOE测定的 是个平均的结果，因而无法得到具体的构象信息。
变温实验 加入使溶液变稠的物质，使构象转换的速率变低 将样品分子进行化学修饰，以便测得NOE
ROH 2C
R1 O
H5a H5b CH 2N+(CH3)3 H4
H-20 H +20
Me H
H -60 -155
H
-10
R-MTPA
O CO
NH
X
L3L2 H
L3
L2
Eta
Me
n-Hex
Me
i-Pra
Me
t-Bu
Me
CF3
Me
Ph
CF3
CH2NMe2 Me
COOEt Me
Ph
t-Bu
S-MTPA
O CO
NH
Y
L3L2 H
X-Y (L3) X-Y (L2)
0.07
-0.07
0.08
-0.08
0.08
-0.08
Mosher法的原理
将光学纯的R-和S-MTPA分别与已知构型的仲醇(或 伯胺)反应，得到两个非对映异构体X和Y(表1)。仲醇 (或伯胺)中的另外两个基团分别被指定为L2和L3，将 X和Y中L2、L3基团的化学位移分别相减(X-Y），可 以看出，对L3来说， X-Y总为正值，而L2的 X-Y总 为负值。也就是说， L2、L3总是出现“高场-低场” 模式。
测定绝对构型的方法
NMR谱学方法测定构型构象 Mosher 法 ORD 法 CD 法 CD激发态手征性方法 X-ray 衍射法
NMR核磁共振方法
化学位移
13C化学位移
取代基的-旁式效应将使-位置的碳原子产生高场位移
H3C H
CH 3 H
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H3C H H CH3
O Ha Ph Hb
O
Jab0 (90 degree)
O Ha Hb Ph
O
Jab4-9 (45 degree)
NOE
为测NOE，需对样品的1H NMR有准确的指认； NOE的测定有一维和二维图谱； （灵敏度差，有假峰） NOE的具体数值除和研究的分子相关外，也和仪器、实
验条件等有关，因而准确性和相互可比性不够好；
平面的右侧，所有的负的值都在MTPA平面的左侧 值的绝对值与该质子到MTPA平面的距离成反比 值与样品的浓度无关。用C6D6为溶剂时， 的分布与
现有的方法不符。所以这方法到目前只能用CDCl3和 CD3OD为溶剂
改进Mosher法的应用
0
H
+15
Me
-15
H
-15
H Me-50
: 5 ppm
H
15.1 ppm
H
23.7 ppm
HOOC
HOOC
O
OH OH
Prostacyclin
6a
7
OH OH

6a
异构体1
35.9
异构体2
41.2
HOOC
6a
7
OH OH
7 38.7 32.5
核磁共振方法
偶合常数(邻位偶合）
Ha
He He
Ha
Ha~Ha偶合，a~a=180 0, 3JHH=8~12 Hz Ha~He偶合，a~a=60 0, 3JHH=1~5 Hz He~He偶合，e~e=60 0, 3JHH=0~4 Hz
NOE信息的价值与两个相关的磁核跨越的化学键的数目 有关。当两核越是跨越了多根化学键还显示NOE时，这 越能排除相当多的（构型、构象）可能性，因而提供较重 要的立体化学信息。
在应用NOE时，常有某些预定的分子模型，根据NOE的 结果可以从中作出明确的抉择。
NOE
NOE最适合应用于刚性分子。在这种情况下，核组 之间具有确定的距离。根据NOE可以得到分子的立 体化学信息。
(OMe) (Ph)------(R)-MTPA
Hc Hb Ha
Ph OMe------(S)-MTPA
C C C O
C C C H
O
CF3 MTPA plane
Hx Hy Hz
Hx
Hy <<00 Hz
OMTPA Hc
>>00 Hb
H
Ha
改进的 Mosher法
尽可能多地归属非对映异构体的质子信号 算出这些质子的=S-R值 将正的值放在模型的右边，负的值放在模型的左边 建立化合物的分子模型，确定所有的正的值都在MTPA
Mosher法的发展过程
测1H NMR的Mosher法 upfield relative to
L2 MeO
R
L3
CF3
HO
downfield relative to
L2 L3
H
A
OMe S CF3
O
B
Mosher法的发展过程
对未知构型的手性仲醇(或伯胺)可以用Mosher法来确 定绝对构型
Mosher法的原理
测定一对醇或胺的酯或酰胺的非对映异构体的NMR 数据，可知其NMR谱有着某种不等同性。这些不等 同性被广泛地用于定量测定手性醇及胺的对映组成和 构型测定。
用纯的过量的R-(+)-MTPA-Cl与7.8%-(-)对映体过量( 通过旋光计算）的甲基-叔丁基反应，生成R,R和R,S 两个非对映的混合物，测定该混合物的NMR谱，可 知非对映异构体的NMR信号是不同的。
将手性醇转化成MTPA酯的两个非对映体。 测定这两个非对映体的NMR谱，算出L2、L3的X-Y，与表
1中的“高场-低场”模式进行对照，就可以指定未知手性 醇的L2、L3的位置。 根据Cahn-Ingold-Prelog命名规则，得到该手性醇的构型
改进的Mosher法
随着超导核磁的出现， H. Kakisawa等改进了Mosher法
0.07
-0.07
0.12
-0.41
---b
-0.33
0.05
-0.11
-0.09
---b
-0.05
a在乙基、 异丙基中 ，为末端 甲基的化 学位移；b 化学位移 被重叠， 无法识别
Mosher法的原理
Mosher等推测芳基电子云的各向异性作用使得非对 映异构体中的L2、L3基团受不同程度的屏蔽作用，因 此导致化学位移的差别。