化学药物原料药制备和结构确证研究技术指导原则

指导原则编号：

【H】G P H2-1

化学药物原料药制备和结构确证研究技术指导原则

（第二稿）

二ΟΟ四年三月二十日

目 录

一、化学药物原料药制备研究的技术指导原则 ¨¨¨¨¨¨3

（一）、概述 ¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨ 3 （二）、原料药制备研究的一般过程¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨ ４ （三）、原料药制备研究的一般内容¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨ ５

1、工艺的选择 ¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨５

2、起始原料、试剂的要求 ¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨６

3、工艺数据的积累 ¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨７

4、中间体的研究及质量控制 ¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨８

5、工艺的优化与中试放大¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨10

6、杂质的分析¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨11

7、“三废”处理 ¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨ 12

8、工艺的综合分析¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨12 （四）、名词解释¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨ 12 （五）、参考文献 ¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨13 （六）、起草说明 ¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨13 （七）、附件 ¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨20 二、化学药物原料药结构确证研究的技术指导原则¨¨¨¨21 （一）、概述 ¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨21 （二）、原料药结构确证研究的一般过程 ¨¨¨¨¨¨¨¨21 （三）、原料药结构确研究的基本内容 ¨¨¨¨¨¨¨¨¨23

1、研究方案的制订¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨22

2、测试样品的要求¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨26

3、结构确证一般内容¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨26

4、参考文献和对照品对结构确证的意义¨¨¨¨¨¨¨¨¨34

5、综合解析¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨35

6、药物的命名、结构式及理化常数¨¨¨¨¨¨¨¨36 （四）、名词解释 ¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨37 （五）、参考文献 ¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨38 （六）、起草说明 ¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨38 三、著者 ¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨42

一、化学药物原料药制备研究的技术指导原则

（一）、概述

原料药的制备是药物研究和开发的基础，是药物研发的起始阶段，其主要目的是为药物研发过程中药理毒理研究、制剂研究、临床研究提供合格的原料药，为质量研究提供详细的信息，通过对工艺全过程的控制保证生产工艺的稳定、可行，为上市药品的生产提供符合要求的原料药。

本指导原则是按照药品管理法的有关要求，遵循药物研发的规律，借鉴国外指导原则的理念和经验，结合国内药物研发的实际情况，并考虑药品评价中存在的实际问题而制订的，旨在用药品管理法的有关要求分析原料药制备研究中存在的具体技术问题，力求反映出原料药制备研究的基本规律并按照该规律进行原料药的研发，确定一个符合药品管理法要求的、科学的基本技术标准，为药物研发者在原料药制备研究中提供一个基本的技术指导，同时使药物研发者对在药品评价过程中所需要关注的问题有一个清楚的认识, 并有助于我国具有自主知识产权药物的研发。

本指导原则分为概述、一般过程、研究的一般内容、名词解释、参考文献、起草说明、附件等七部分。概述部分就本指导原则起草的目的意义、适用范围等方面进行介绍；一般过程部分为药物研发者提供一个原料药制备研究的通用规律，使药物研发者对整个药物研发过程有一个整体的认识；一般研究内容主要对工艺的选择、起始原料和试剂的要求、工艺数据的积累、工艺的优化与中试放大研究、中间体的要求、杂质的分析、工艺的综合分析、“三废”的处理等方面进行了阐述，其研究内容基本上是按照原料药制备的研发过程进行设置的，从实验室阶段到工业生产阶段均进行了相应的要求，强调了对工艺过程控制的重要性，目的是使药物研发者按照以上要求进行研究可以得到一个合理、可行

的生产工艺；名词解释部分是对本指导原则中涉及的专有名词进行解释，以免引起歧义；参考文献部分给出本指导原则所采用的文献依据。

本指导原则是一个通用的原则，适用于经化学全合成或半合成以及从动、植物中提取的原料药的研制，包括新药、进口药和已有国家标准的药物，经微生物发酵得到的药物也可参考该指导原则的要求。

需要说明的是，在药物研发过程中，由于药物自身的特性，存在很多特殊情况，并且随着学科的发展，新技术和新方法不断出现，会遇到很多目前难以预料的问题，因此本指导原则只是给予药物研发者原料药制备研究中应关注的基本问题，药物研发者不必拘泥于此，可根据原料药研发的实际情况，采用其他更有效的方法和手段，但是必须符合药物研发的规律，能够科学、合理地解释和处理药物研发中的问题。

（二）、原料药制备研究的一般过程

原料药制备研究是一个复杂的过程，存在很多特殊的情况和问题，但是无论其如何复杂和特殊，都遵循一般规律性的要求，即：工艺要可行、稳定，能够工业化生产，同时必须能制备出质量合格的原料药。因此原料药制备的研究必然要遵循一个共有的原则，以实现共同的目的。本部分的目的就在于阐明原料药研发过程中共有的、基本的规律，为药物研发者提供一个原料药制备的通用规则，使研发者通过阅读本部分内容不仅对原料药制备研究的全过程有一个整体的认识，而且对其中每一阶段的目的有一个清晰的认识，以便于在药物研发中做到有的放矢、科学稳妥、高效快捷地开展研究并获得符合要求的原料药。

原料药制备研发过程一般包括以下六个阶段：

1、确定目标化合物：通过文献调研、药效学筛选实验或其它有关基础研究工作，确定所需要进行研发的化合物。

2、设计合成路线：根据目标化合物的结构特性，参考国内外相关文献，综合分析，确定一条工艺简单、成本合理、收率相对较高、终产品易于纯化的合成路线。

3、制备目标化合物：通过化学反应、生物发酵或其他方法制备出质量符合要求的目标化合物，为产品进行结构确证、质量控制等药学方面的研究，以及药理毒理研究和临床研究提供合格的样品。

4、结构确证：经过物理或化学的方法，准确无误地确证目标化合物的结构（包含立体结构）（参考原料药结构确证研究的技术指导原则）。

5、工艺优化：综合考虑工艺路线的反应条件、环保情况、产品精制与纯化的可行性、原材料获得的难易程度等对生产工艺进行优化。

6、中试放大研究、工业化生产：通过对中试、工业化生产工艺路线的研究，确定稳定、可行的工艺，为药物的制剂生产提供符合要求的原料药。

（三）、原料药制备研究的一般内容

1、工艺的选择

药物制备工艺选择的目的是通过对拟合成的目标化合物物进行文献调研，设计或选择合理的合成路线;对所选择的路线进行初步分析，对该化合物的国内外研究情况、知识产权状况有一个总体的认识;对所采用的工艺有一个初步的评价，也为药物的评价提供可靠依据，这个阶段是原料药制备工艺研究的必然阶段。

对于新的化学实体，根据其结构特征，综合考虑起始原料获得的难易程度、合成步骤的长短、收率的高低以及反应的后处理、反应条件是否符合工业生产、环保要求等因素后，确定合理的合成路线；或者根据国内外对类似结构化合物的文献报道，进行综合分析，确定适宜的合成方法。

对于通过微生物发酵获得的原料药或者从动、植物中提取获得的原料药，经对原材料和工艺过程的可控性分析，综合考虑成本、环保情况等，确定一条可以确保产品质量可控、收率较高的工艺路线。

对于结构已知的药物，通过文献调研，对有关该药物制备的研究情况有一个全面的了解;对所选择的路线从收率、成本、“三废”处理、起始原料是否易得、是否适合工业化生产等方面进行综合分析，选择相对合理的合成路线。若所选择的路线为创新路线，通过对现有的路线进行分析，与文献报道路线进行比较，说明采用该路线的理由；若使用文献报道的路线，也要对文献报道路线进行全面的比较、分析，这样有利于研发者对此路线有较深入的理解和认识。

2、起始原料、试剂的要求

在原料药制备工艺研究的过程中，起始原料、反应试剂的质量直接关系到终产品的质量以及工艺路线的稳定，也可以为质量研究提供有关的杂质信息，同时也涉及到工业生产中的劳动保护问题，起始原料、试剂的质量是原料药制备研究工作的基础，因此在药物制备中需要对起始原料和反应试剂提出一定的要求。

主要分为起始原料的选择，溶剂、试剂的选择，内控标准等三部分。

2.1起始原料的选择原则：一般情况下起始原料应质量稳定、可控，应有来源、标准和供货商的检验报告，必要时应根据合成工艺的要求建立内控标准。对由起始原料引入的杂质、异构体，必要时应进行相关的研究并提供质量控制方法，对具有手性中心的起始原料，应制订作为杂质的对映体异构体或非对映异构体的限度，同时应对该起始原料在制备过程中可能引入的杂质有一定的了解。

2.2溶剂、试剂的选择：一般来说应选择毒性较低的试剂；有机溶剂的选

择一般避免使用一类溶剂，控制使用二类溶剂，同时应对所用试剂、溶剂的毒性进行说明，这样有利于在生产过程中进行控制，也有利于劳动保护。有机溶剂选择的详细内容请参阅化学药物有机溶剂残留量研究的技术指导原则。

2.3内控标准：在药物的制备工艺中，起始原料、试剂可能存在着某些杂质，若在反应过程中无法将其去除或者参与了副反应，对终产品的质量有一定的影响，因此需要对其进行控制，制定相应的内控标准。一般要求对产品质量有一定影响的起始原料、试剂制订内控标准，同时还应注意在工艺优化和中试放大过程中起始原料和重要试剂规格的改变对产品质量的影响。

一般来说内控标准应重点考虑以下几个方面：（1）对名称、化学结构、理化性质要有清楚的描述；（2）要有具体的来源，包括生产厂家和简单的制备工艺；（3）提供证明其含量的数据，对所含杂质情况（包含有毒溶剂）进行定量或定性的描述；（4）如果需要采用起始原料或试剂进行特殊反应，对其质量应有特别的要求，如：对于必须在干燥条件下进行的反应，需要对起始原料或试剂中的水分含量进行严格的要求和控制；若起始原料为手性化合物，需要对对映异构体或非对映异构体的限度有一定的要求；（5）对于不符合内控标准的起始原料或试剂，应对其精制方法进行研究，这样有利于对工艺和终产品的质量进行控制。

通常，在工艺路线稳定的条件下，所采用的起始原料、试剂的质量也应相对稳定。

3、工艺数据的积累

在药物研发过程中，原料药的制备工艺研究是一个不断探索和完善的动态过程，药物研发者需要对制备工艺不断地进行试验，反复进行优化，以达到获得一个可行、稳定、收率较高、成本合理并适合工业化生产的工艺路线。在这

个重复完善的过程中，积累充足的实验数据对判断工艺路线的可行性、稳定性具有重要意义，同时也可以为质量研究提供有关信息。因此，在药物研发过程中，研发者应积极主动收集有关的工艺研究数据，并尽可能提供充分的原料药制备数据的报告，并对此进行科学的分析，作出合理的结论，充分的数据报告也将有利于药品评价者对原料药制备工艺的评价，需要说明的是，数据的积累贯穿药物研发的整个过程。

工艺数据的报告一般从以下几个方面考虑：对工艺有重要影响的参数、投料量、产品收率及质量检验结果（包括外观、熔点、沸点、比旋度、晶型、结晶水、有关物质、异构体、含量等），并说明样品的批号、生产日期、制备地点。工艺数据报告一般分为临床研究和生产研究两个阶段，可采用表格的形式进行汇总，参考式样见附件。

4、中间体的研究及质量控制

在原料药制备研究的过程中，中间体的研究和质量控制是不可缺少的部分，其结果对原料药制备工艺的稳定具有重要意义，也可以为原料药的质量研究提供重要信息，同时也可以为结构确证研究提供的重要依据，对中间体结构进行确证，可以为终产品的结构确证起辅助作用（详见原料药结构确证研究的技术指导原则）。

一般来说，由于关键中间体对终产品的质量和安全性有一定的影响，因此对其质量进行控制有较大意义。对于新结构中间体，由于没有文献报道，因此其结构研究对于认知该化合物的特性、判断工艺的可行性和对终产品的结构确证具有重要作用。对关键中间体、新结构中间体质量进行控制，对工艺的稳定性、终产品的质量研究具有重要的意义。对于一般中间体的质量要求可相对简单，对其质量可以进行定量控制。有时，因终产品结构确证研究的需要，有必

要对已知结构中间体的结构进行研究。

4.1已知结构的关键中间体

一般情况下应对其理化常数、质量（定性、定量）进行研究，根据结构确证研究的需要，提供相应的结构研究资料。

理化常数研究一般应包括：熔点、沸点、比旋度、溶解性等，并与文献报道的有关数据进行比较。

质量控制一般包括：性状、异构体（对于具有立体异构的化合物）、有关物质、含量等。

结构研究：如果因终产品结构确证的需要，应对其结构进行确证，并应与有关的文献资料进行比较。

4.2新结构的中间体

一般情况下应对其结构进行确证，并对理化常数、质量控制（定性、定量）进行研究。

结构研究：一般来说应进行红外、紫外、核磁共振（碳谱、氢谱，必要时进行二维相关谱研究）和质谱（包括高分辨质谱）等的研究，以确证该中间体的结构。

理化常数研究一般包括：熔点、沸点、比旋度、溶解性等。

质量研究一般包括：性状、异构体（对于具有立体异构的化合物）、有关物质、含量等。

4.3已知结构的一般中间体

一般情况下应对其理化常数进行研究，并与文献资料进行比较，同时还应对其质量进行研究，并根据结构确证研究的需要，提供相应的结构研究资料。

理化常数研究一般包括：熔点、沸点、比旋度、溶解性等。

质量研究一般包括：采用TLC、HPLC 、GC等方法，对其在反应过程中进行定量或定性控制。

结构研究：如果由于终产品结构确证研究的需要，应对其结构进行确证，并应与有关的文献资料进行比较。

4.4中间体的再精制

一般情况下应对中间体的精制方法进行详细的研究，但是对于不符合标准的中间体，应对其再精制的方法进行研究。

5、工艺的优化与中试放大

在原料药的工艺研究中，工艺的优化与中试放大是原料药制备从实验室阶段过渡到工业化阶段不可缺少的环节，也是该工艺能否工业化的关键，同时对评价工艺路线的可行性、稳定性具有重要的意义。

原料药制备工艺优化与中试放大的主要任务是：（1）考核实验室提供的工艺路线在工艺条件、设备、原材料等方面是否有特殊的要求，是否适合工业化生产；（2）确定所用起始原料、试剂或有机溶剂的规格或标准；（3）验证小试工艺是否成熟合理，主要经济指标是否接近生产要求；（4）进一步考核和完善工艺条件，对每一步反应和单元操作均应取得基本稳定的数据；（5）根据中试研究资料制订或修订中间体和成品的质量标准、分析方法；（6）根据原材料、动力消耗和工时等进行初步的技术经济指标核算；（7）提出“三废”的处理方案；（8）提出整个合成路线的工艺流程，各个单元操作的工艺规程。一般来说，中试所采用的原料、试剂的规格应与工业化生产时一致。

通过动、植物中提取的有效单体、通过微生物发酵得到的原料药的实验室研究、中试与合成药物基本相似，仅用提取、分离、纯化等工序代替各步化学反应。

在工艺优化和放大过程中，中试规模的工艺在药物评价中具有非常重要的意义，该阶段是连接实验室研究和工业化生产的重要部分，是评价原料药制备工艺可行性、真实性的关键，是质量研究的基础，药物研发者应特别重视原料药的中试放大研究，需要说明的是中试规模工艺的设备、流程应与工业化生产一致。

原料药的工艺优化过程是一个动态的过程，随着工艺路线的不断优化，反应条件、所使用的起始原料、试剂或溶剂的规格等会发生改变，研发者应注意这些改变对产品的晶型或者质量的影响，因此应对重要的变化，如：所使用的起始原料、关键试剂的种类或规格、重要的反应条件、产品的精制方法等发生改变前后对产品晶型的影响以及可能引入新的杂质情况进行说明，并对变化前后产品的质量进行比较。

6、杂质的分析

原料药制备过程中产生的杂质是原料药杂质的主要来源，该方面的工作是质量研究的基础。通过对工艺过程中产生的杂质进行详细的研究、分析，药物研发者可以对工艺过程中产生的杂质有一个全面的认识，为终产品的质量研究可以提供十分有用的信息。需要说明的是，这里所述的杂质是指原料药制备过程中由于副反应产生的杂质、所用的起始原料引入的杂质以及有机溶剂等，不包括降解产物。杂质的研究可参阅化学药物杂质研究的技术指导原则。

制备过程中产生的杂质一般要从以下几个方面考虑：

（1）、起始原料引入的杂质

（2）、副反应产生的杂质

（3）、异构体

（4）、残留溶剂、试剂、中间体

（5）、痕迹量的催化剂

（6）、无机杂质

7、“三废”处理

在原料药制备研究的过程中，“三废”的处理应符合国家对环境保护的要求，这一点也是药物研发者应考虑的。在工艺研究中需对工艺过程中可能产生的“三废”问题进行考虑，尽可能避免使用有毒、污染环境的溶剂或试剂，在确定合成路线时尽可能避免采用可能会对环境造成污染的路线，并需要结合生产工艺制订合理的“三废”处理方案。

8、工艺的综合分析

在原料药制备研究的过程中，工艺的综合分析也是一个重要的方面，通过综合分析可以使药物研发者对整个工艺的利弊有一个明确的认识，同时也有利于药品评价工作。

药物研发者在以上研究的基础上，经对实验室工艺、中试工艺、工业化生产工艺这三个阶段的深入研究，应对整个工艺有一个全面的认识，对原料药的制备工艺从工艺路线、反应条件、产品质量、经济效益、环境保护、劳动保护等方面进行综合评价。

（四）、名词解释

起始原料:起始原料是指稳定的、批量生产的化合物，其质量应是可控的。

中间体：在原料药化学合成中产生的、需要进一步的结构改造才能生成原料药的化合物。

关键中间体：对终产品的质量或安全性有影响的物质，其中也包括对产品质量、安全性有影响的试剂或起始原料。

已知结构中间体：是指已有文献报道的中间体。

新结构中间体：是指尚没有文献报道的中间体。

试剂：一种与起始物或溶剂不同的物质，在原料药的制备中使用。

溶剂：在原料药制备中用于制备溶液或混悬液的无机或有机液体。

杂质：是在合成或发酵工艺中由于原料、试剂、溶剂或副反应引入的与终产品结构不一样的任何一种成分。

内控标准：是指根据工艺路线的要求，生产企业或研发单位制订的某一化合物的质量控制标准。

（五）、参考文献

1、ICH Q3a Impurities In New Drug Substances

2、FDA Guidance for Industry Drug Product Chemistry，Manufacturing，and Controls Information

3、EMEA Note For Guidance On Chemistry of The New Active Substance

4、郑筱萸. 《化学药品和治疗用生物制品研究指导原则（试行）》.中国医药科技出版社

（六）、起草说明

1、起草背景

原国家药品监督管理局曾出版过原料药的制备研究技术指导原则，原指导原则是根据当时药品管理法的要求制定的，对于引导当时原料药开发的方向、规范原料药制备研究起到了重要的指导作用。随着新的药品管理法的实施，特别是新药概念的变化，药物研发者在新形势下对原料药制备研究认识的不断深入，且随着原料药制备技术和手段的不断发展，国内的原料药研发水平有了很大的提高，原指导原则对新形势下原料药制备的研究有所不适应，因此制订出适应新形势的、系统化的、更加符合原料药研发规律的原料药制备研究技术指

导原则具有重要的意义，同时本指导原则的制订也希望能有利于国内创新药物的研发。

（1）本指导原则是按照《药品管理法》、《药品注册管理办法》（试行）的有关要求起草的，是一个原料药制备研究通用的规则。其次，本指导原则是遵循了原料药研发的规律，针对原料药制备过程中存在的问题进行了探讨，目的是为原料药的研发提供指导，引导药物研发者按照原料药研发的自身规律并结合所研发药物的特点进行研究。

（2）在本指导原则的起草过程中，借鉴了国内外相关指导原则和技术要求的先进理念和合理的部分。随着我国对外开放的不断深化，我国的原料药也参与了国际竞争，因此我国原料药的研发和生产水平要赶超国外发达国家的水平是非常迫切的问题。此次指导原则的起草也尝试与国外发达国家进行接轨，吸取其先进、合理的部分，并结合国内的实际情况，同时考虑了原料药研发的发展趋势，以引导我国原料药制备研究朝着更合理、更科学的方向发展。本指导原则主要参考了FDA、欧盟、ICH有关的指导原则和技术要求，采用了原指导原则合理的部分，并结合药品审评、原料药研发和生产过程中存在的问题制订的。

（3）本指导原则的制订也充分考虑了我国的国情。改革开放的二十年时间，我国医药事业有了很大的发展，但是与发达国家相比仍有不少差距，体现在原料药的制备方面，主要表现为我国原料药生产工艺水平不是很高，在实际工作中往往是实验室规模可行，但是工业化生产就会出现问题甚至不能工业化，其中主要原因之一对中试规模的研究不是很透彻，因此在指导原则中强调了中试规模的研究以及对生产过程的控制；同时我国的药物研发水平也参差不齐，低水平重复较多等等，因此本指导原则的制订必须基于这一现状。

(4)在本指导原则（草稿）的制订过程中，充分听取了各方面的意见，本课题研究组的成员，包括药品审评专家、药物研发单位、生产单位、药品注册方面的专家，通过2003年11月15－17日在重庆召开的“2003年度药物研究技术指导原则课题研究组讨论会”（以下简称“重庆会议”），进行了充分的讨论，形成第二稿（草案），经药审中心的内部讨论，形成此稿。

2、本指导原则内容设置的考虑：

本指导原则的内容基本按照原料药制备过程的规律进行设置的，共分为概述、一般过程、研究的一般内容、名词解释、参考文献、起草说明、附件等七部分。

概述部分主要对本指导原则制订的目的、意义、基本内容，以及各部分着重强调的重点问题进行了阐明，目的是让药物研发者对本指导原则制订的宗旨以及应用范围有一个整体的认识。

第二部分内容阐明了原料制备研究的一般过程，该部分内容设置的目的是为药物研发者提供一个原料药制备研究的基本规律，使其对整个原料药制备的研发过程有一个整体的认识，同时也有助于深入的理解本指导原则。

一般研究内容是该指导原则的重点，该部分内容的设置分为工艺的选择，起始原料、试剂的要求，工艺数据的积累，中间体的研究及质量控制，工艺的优化与中试放大，杂质的分析，“三废”的处理，工艺的综合分析等八个部分，基本上是按照原料药研发过程设置的。

在该部分内容中强调了原料药制备工艺过程的优化、中试放大的重要性。目前我国原料药制备工艺研究中之所以存在实验室规模可行工业化生产存在问题、甚至不能工业化，主要原因就是对中试规模的工艺研究不够，因此在本指导原则中强调了工艺要通过中试规模的重要性，中试是连接实验室与生产不可

缺少的环节，是生产工艺能否工业化的关键。

在该部分内容中说明了原料药制备工艺是一个动态的过程，工艺数据的积累具有重要意义。在药物研发过程中，原料药的制备工艺是一个不断进行优化、改进的过程，但是无论工艺如何改进，都必须是稳定、可行、成本相对合理，而由该工艺生产的原料药也必须符合要求，同时根据不同阶段工艺数据的积累情况可以判断工艺是否可行、稳定程度如何，也可以为原料药的质量研究奠定扎实的基础。

阐明了原料药制备工艺的研发过程具有阶段性。原料药制备工艺的不同研发阶段所要解决的问题不同，因此不同阶段所需要关注的问题各不相同，但各个阶段所要实现的总目标是一致的：即在保证原料药制备工艺可行、稳定的前提下,为药物研发提供质量合格的原料药。为了实现该目标，原料药的制备工艺从起始原料开始，对中间体、终产品进行全过程的控制，以保证原料药的质量，保证原料药制备工艺的可行、稳定。

本部分内容也对起始原料、试剂以及中间体的质量提出了要求，因为它们直接影响到原料药的质量和反应的进程，因此对其进行控制，具有重要的意义。

此次指导原则的制订充分考虑了综合分析在原料药制备研究的重要性。原料药的制备研究是药物研发最基础的工作，该阶段涉及工艺控制、环境保护、劳动保护、经济效益等方面，它们之间既相互依存、又相互矛盾，只有处理好这些关系，才能得到一个相对合理、可行的生产工艺，也可以使药物研发得以顺利进行，因此药物研发者应充分重视原料药制备研究的综合分析，同时也有利于药物的评价工作。

名词解释部分是对本指导原则涉及的专有名词进行了解释。

参考文献中列出所引用的参考文献，方便读者的查找。

起草说明中对本指导原则内容的设置、存在的问题进行了说明，可以使读者深入理解本指导原则。

3、需要说明的有关问题：

（1）本指导原则是一个原料药制备研究的基本技术要求。由于原料药制备的工艺过程是一个复杂的过程，有很多不同情况和特点，一个指导原则不能把所有的情况全部包含进去，在实际工作中，药物的研发者应根据所研究药物本身的特点，选择合适的方法，而不能机械照搬照抄指导原则。

（2）微生物发酵药物暂时参考其中相关的要求，在后续的技术指导原则会涉及。放射性药物、生化药物由于其特殊性，暂时没有作要求。

（3）本指导原则强调了原料药工艺的全过程控制，旨在要求药物研发者认识到原料药工艺全过程的控制对原料药工业化生产的重要性。因此在本指导原则中对起始原料的选择，中间体的质量控制、杂质的分析、工艺过程中数据积累进行了重点的要求，从而强调了药物生产过程的质量管理。

（4）在起草本指导原则第一稿(草案)中，工艺选择部分强调了对工艺路线的机理进行分析，目的使研发者对合成工艺有一个深入的理解，同时也有利于药品的评价。经 “重庆会议”的讨论，认为对于自行设计或对文献资料作出较大改进的工艺路线，对反应机理做初步分析有利于提高我国药物合成的工艺水平，但因有机合成反应某些反应机理本身尚难以判定，故可暂不进行要求。

（5）本指导原则对起始原料进行了要求，强调了起始原料的选择原则，并要求提供相关的内控标准。主要考虑到目前在国内原料药制备工艺的研发中，研发者对起始原料的选择、质量的要求重视程度不够，对其在原料药的生产工艺和质量研究中的重要性、目的和意义认识不清，因此对此进行了一定的要求。起始原料的选择原则和内控标准主要参考了FDA、EMEA有关的指导原则和技

术要求，同时结合我国现有的研发水平制订的。经过“重庆会议”的讨论，认为上述要求对控制终产品的质量、保证生产工艺的稳定具有重要的意义，同时会议对起始原料的概念、相关的质量要求进行了修订。

（6）工艺数据的积累部分为新增加的部分。主要考虑到在实际研究工作中，药物研发者往往不重视这方面的工作，事实上这方面的内容对于评价工艺的可行性、稳定性、真实性具有重要的意义，对工业化生产和药物的质量研究工作也有一定的指导意义，因此在此次的指导原则中增加这部分内容，以引导研发者重视这方面的工作。需要说明的是工艺数据的积累过程是贯穿整个研发的始终，从实验室研究开始到工业化生产，药物研发者应尽可能多的对这方面的数据进行积累。本指导原则没有对批次进行要求，主要考虑药物研发者应根据药物研发实际情况,积累充分的数据,这些数据要能够有效地判断工艺的稳定性，能为质量研究提供充分的信息。在“重庆会议”中，与会的课题研究组成员对此均给与认可，认为很有必要。

（7）中间体研究及质量控制部分在本指导原则中进行了详细的要求，按照对终产品的质量和安全性的影响程度，对不同的中间体进行了不同的要求。重点对关键中间体、新结构中间体的质量进行控制，如研发者能对所有的中间体进行质量控制则更有益于药物的研发与评价。经“重庆会议”讨论，会议认为，引入关键中间体的概念对于实现药物全过程的质量控制是非常必要的，并对关键中间体的概念进行了修订；同时建议取消关键起始原料、关键试剂的概念，对终产品的质量、安全性有影响的关键试剂、起始原料可统一纳入关键中间体中。

（8）本指导原则强调了中间体结构研究对终产品结构确证的重要性，这部分内容在原指导原则中没有。在结构确证研究中，往往可以通过对中间体的

结构确认，以达到间接证明终产品结构的目的。

（9）在工艺优化与中试放大部分，强调了中试研究的重要性，对原料药制备的中试规模进行了探讨。原料药的中试的规模问题一直存在争议，主要是因为不同药物规模的要求应该是不同的。经过“重庆会议”的讨论，会议一致认为，应根据不同药物（创新药物、发酵药物、提取药物以及剂量较小的药物等）的特点，可分别采用下述之一为中试规模的要求：（a）单剂量的10000倍以上；（b）终产品达到公斤级；（c）单元反应器体积不小于20升。一般来说，对于创新药物、剂量较小的药物（如：单剂量为微克级的药物）可采用（a）的要求；对于发酵、提取的药物可采用（b）的要求；一般的合成药物可采用（b）或（c）的要求。会后，药审中心内部又进行了多次讨论，认为中试规模涉及其他的指导原则，建议在药学分论中统一要求，因此在本指导原则中不再赘述。

（10）杂质分析部分是本指导原则中新增加的内容。在本部分内容中要求对工艺中产生的杂质进行初步分析，为质量研究提供有效的信息。制订该部分内容主要考虑到在药物研发的过程中，原料药的制备研究和质量研究经常脱节，质量研究人员对工艺中产生的杂质不是十分了解，不能与原料药制备的研究人员进行有效的沟通，缺少对杂质的全面分析，并进行有效的研究，增加此部分内容目的是使质量研究人员了解工艺的全过程，确定有针对性的质量研究内容，制订可行的产品质量控制标准。

（11）工艺的综合评价也是新增加的内容。目的是使药物研发人员对工艺过程有一个综合认识，对工艺研究有一个全面的认识，同时也有利于对工艺有一个客观的评价。

（12）在名词解释部分对本指导原则涉及的专有名词进行了解释。经“重庆会议”的讨论,认为鉴于已制订了关键中间体的概念,可以取消关键试剂、关