9.盐酸羟考酮缓释片药物特点解析

动物
证据级别 Ⅰa Ⅱa Ⅰb 免疫抑制 + + + + ND + + + +
人类
证据级别 Ⅰb
Ⅰb
备注：++++，免疫抑制程度高；—， 无免疫抑制作用；？,数据无定论；ND，未测定。 证据级别：Ia:证据来自随机对照试验的Meta分析；Ib:证据来自至少1项随机对照试验或者特定产品的产品特性概要（SmPC）；Ⅱa:证据 来自至少1项设计完好的（非随机）对照研究。
300 200 100 0 -100 -200 30 *与安慰剂和吗啡组比较，P<0.05 60 90
时间（min）
Staahl C et al.Scandinavian Journal of Gastroenterology. 2007;42:383-390.
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对于食道的热刺激， 羟考酮的镇痛效果优于吗啡和安慰剂
•受试者均身体健康，无任何长期疼痛病史。医学检查和血常规检测均显示正常
• 随机、对照、双盲、三交叉研究，每位受试者分三次随机给予吗啡30mg、羟考酮
研究方法
15mg或安慰剂，在给药前、口服给药后30分钟、60分钟及90分钟进行疼痛试验 •试验性疼痛模型是多组织（皮肤、肌肉及内脏）和多模式的(机械、热及电刺激) •使用视觉模拟评分法(VAS)来评估疼痛和非疼痛感觉
21
痛觉过敏的表现
100 Hyperalgesia3
痛觉过 敏
80
Pain Sensation
疼 痛 感 知
60
Pain State 疼痛状态 异常性疼痛 Allodynia
Normal 正常
40
20
0
无害的
有害的
痛觉过敏和诱发性疼痛，是 因为正常疼痛处理不佳，而 导致了外周敏化，即引起了 疼痛处理过程的神经可塑 性，从而增加了疼痛治疗的 难度。
癌痛
Citron 1998 Riley 2006 Bruera 1998 Heiskanen 1997 Hagen 1997 Biancofiore 2006 Mucci-Lo Russo 1998
Watson 1998 Sindrup 1999
带状疱疹后 神经痛
神经病理性 疼痛
Gatti 2009
Rang HP, et al. Pharmacology, 5th Edition. . London: Churchill Livingstone, 2003 4
羟考酮受体作用独特性
吗啡，芬太尼 丁丙诺啡 羟考酮 美沙酮 主要通过激活µ受体发挥镇痛作用1,2 µ受体部分激动剂及κ受体拮抗剂4 镇痛作用主要通过κ和µ受体介导5,6 µ受体激动剂，NMDA受体拮抗剂3
盐酸羟考酮缓释片药物特点解析
1
目录
• 盐酸羟考酮缓释片药理学信息回顾
• 盐酸羟考酮缓释片ACROCONTIN®技术
2
盐酸羟考酮缓释片药理特点回顾
• 活性成分：羟考酮 • 生物利用度60-87%，约为吗啡（10%50%）2倍；是吗啡等效镇痛强度的1.52倍。 • 阿片受体完全激动剂：µ、 κ
1. 2.
刺激强度
Woolf CJ, Salter MW. Science 2000;288:1765; Basbaum AI, Jessell TM. The perception of pain. In: Kandel ER, Schwartz JH, et al. eds. Principles of Neural Science. 4 th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2000:479; Cervero F, Laird JMA. Pain 1996;68:13
12
研究背景
• 慢性胰腺炎（CP）——慢性重度内脏痛，其疼痛机制与一些炎性介 质和神经递质的释放有关，会改变外周和脊髓上的阿片受体的表达 和活性，发生疼痛过敏 • 传统的阿片类药物，如μ受体激动剂吗啡，并不能有效的缓解该种
疼痛。本研究拟对伴随CP疼痛的患者进行疼痛试验，分析吗啡和羟
考酮对各种试验刺激痛的镇痛作用
• 对于慢性胰腺炎患者的皮肤、肌肉和食道的各种
疼痛刺激，羟考酮是比吗啡更强效的镇痛剂
Staahl C et al.Scandinavian Journal of Gastroenterology, 2007; 42: 383-390
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羟考酮治疗各种疼痛的疗效
• κ受体激动: 可能 有利于神经病理性 疼痛的治疗
* *
*
30
60 时间（min）
90
Staahl C et al.Scandinavian Journal of Gastroenterology, 2007; 42: 383-390.
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对于肌肉的机械刺激， 羟考酮的镇痛效果优于吗啡和安慰剂
600
500 400
吗啡
羟考酮
安慰剂
＊ ＊ ＊
压力（kPa）
3
3
不同类型阿片受体对应的功能
µ
镇痛--棘上 镇痛--脊髓
镇痛—外周 呼吸抑制 瞳孔收缩 胃肠活动减弱 恶心、呕吐 欣快 镇静 躯体依赖
δ
++
++ ++ -
κ
+
++ + + ++ +
镇 痛 作 用
+++ ++
++ +++ ++ ++ +++ ++ +++
+ 号表示激活作用； – 号代表弱的或无作用
5
羟考酮镇痛机制优势
羟考酮同时激动μ和κ受 体 − 减小了μ受体相关的恶 心呕吐等副反应1 − 同时，研究显示，激动 κ受体在内脏痛的治疗 中具有优势2,3,4
1. Trescot AM et al. Pain Physician. 2008 Mar;11(2 Suppl):S133-53. 3. Simonin F et al. EMBO J 1998;17:886 –97. 2. De Schepper HU et al, Neurogas-troenterol Motil 2004;16:383–94 4. Ross FB et al. Pain 1997;73:151–7.
Staahl C et al. Pain. 2006 Jul;123(1-2):28-36.
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羟考酮对于慢性重度内脏痛的镇痛优势
阿片类药物对慢性胰腺炎患者的不同镇痛作用 一项疼痛试验模型研究
Staahl C et al.Scandinavian Journal of Gastroenterology, 2007; 42: 383-390.
（P<0.05）
* 安慰剂（▲）、吗啡（■）、及羟考酮（◆）给药60min后，食管机械刺激的刺激反应曲线。误差线代表平均值的标准误。
Staahl C et al. Pain. 2006 Jul;123(1-2):28-36.
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研究结论
• 吗啡和羟考酮对皮肤和肌肉均有镇痛作用 • 羟考酮对内脏痛的镇痛作用显著优于吗啡
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机体免疫功能与肿瘤发生发展
• 二十世纪70年代，Burnet提出“免疫监视”理论，认为机体的免疫
系统能够通过细胞免疫机制识别并清除癌变的异常细胞。现在的研 究已经表明，免疫系统对肿瘤存在特异性和非特异性应答。
• 然而，尽管机体有如此多样的抗肿瘤免疫效应，但肿瘤仍可在体内
发生、发展，且随着其进展，反过来可抑制机体的免疫功能，其机 制包括：诱导抑制性细胞的产生；诱导体液抑制因子的分泌；肿瘤 细胞自身分泌一些具有免疫抑制作用的产物，甚至侵犯其引流的淋 巴结导致机体局部（早期）乃至全身（晚期）的免疫功能低下等。
Staahl C et al.Scandinavian Journal of Gastroenterology, 2007; 42: 383-390.
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对皮肤的热刺激， 羟考酮的镇痛效果优于吗啡和安慰剂
吗啡 羟考酮 安慰剂
3.0
*与安慰剂和吗啡组比较，P<0.05
2.5 温度（℃） 2.0 1.5 1.0 0.5 0
糖尿病 神经病变
Hanna 2008 Watson 2003 Gimbel 2003 18
羟考酮无免疫抑制作用
• • 强阿片药物能有效控制疼痛，减少应激，但也有文献记录部分阿片药物本身 会影响免疫系统功能。 研究总结了不同的阿片类药物用于动物和人体的免疫抑制作用。
药物
免疫抑制 吗啡 羟考酮 芬太尼 + + + + + + + +
Staahl C et al. Pain. 2006;123(1-2):28-36.
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对于食道的热刺激： 羟考酮的镇痛效果优于吗啡和安慰剂
*与安慰剂和吗啡组比较，P<0.05
温度时间曲线下面积（AUC）
250 200 改变#（℃/sec.） 150 100 50 0 -50 -100
*
安慰剂
*
吗啡
150
吗啡 羟考酮 安慰剂
＊
100 AUC（Cxsec）
＊
＊
50
0
30
60
90
-50
*与安慰剂和吗啡组比较，P<0.05
-100 时间（min）
Staahl C et al.Scandinavian Journal of Gastroenterology, 2007; 42: 383-390
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研究Baidu Nhomakorabea论
Kalso E. Oxycodone. J Pain Symptom Manage. 2005;29:S47 S56. Bertram K, Masters S, Trevor A. Basic and Clinical Pharmacology, 11 th edn. United States: McGraw-Hill, 2009.
评
估
•观察受试者接受吗啡、羟考酮或安慰剂后，在皮肤、肌肉、内脏不同疼痛模式下对 压力、电流强度和温度的痛阈改变
VAS评分标准
非痛觉强度评分：1 - 模糊感知到轻度感觉；2 - 明确感知到轻度感觉；3 - 模糊感知到中度感觉；4 - 明确感知到中度感觉
痛觉强度评分： 5 - 疼痛检测阈值；6 - 轻微疼痛；7 - 轻中度疼痛；8 - 中等疼痛强度；9 - 剧烈疼痛；10 - 难以忍受的疼痛
1. Wu CL and Raja NS. Lancet. 2011; 377(9784): 2215-2225. 2.Angst MS and Clark JD. Anesthesiology. 2006; 104(3): 570-587. 3. Olesen AE, et al. Br J Clin Pharmacol. 2010;70(2):189-200.
20
羟考酮不会引起痛觉过敏
• 临床数据表明，患者使用阿片类药物后可能对疼痛刺激更加敏感， 从而发生痛觉过敏1，如吗啡、氢吗啡酮、芬太尼、舒芬太尼、瑞芬 太尼，均有文献提及可诱发痛觉过敏2。但是，尚无文献提及羟考酮 会诱发痛觉过敏。 • 在Olesen A.等3的研究中，通过在健康志愿者的食道内注入辣椒素模 拟痛觉过敏模型，在给予羟考酮、吗啡及安慰剂后，分别对皮肤、 肌肉及食道三个部位的疼痛刺激反应进行评估。结果表明，羟考酮 较吗啡能明显减轻痛觉过敏健康志愿者的皮肤、肌肉及食道的疼痛 强度。
羟考酮
*
30
60
90
时间（min）
* 表示药物疗效与安慰剂和吗啡有显著差异（P<0.05）（本研究中吗啡的疗效并不优于安慰剂） # 曲线下面积代表对组织的热能刺激
Staahl C et al. Pain. 2006 Jul;123(1-2):28-36.
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对于食道的机械刺激： 羟考酮的镇痛效果优于吗啡和安慰剂
1. Rang HP et al. Pharmacology. Fifth Edition. 2003. 2. Durogesic Product Information, January 2014. 3. Analgesic Expert Group. Therapeutic Guidelines: Analgesic. Version 6, 2012. 4. NORSPAN® Product Information, March 2013. 5. Gallego AO et al. Clin Transl Oncol 2007;9:298-307. 6. Riley J et al. Curr Med Res Opin 2008;24(1):175-192. 7. Hartrick CT, Rozek RJ. CNS Drugs 2011;25(5):359-370.
6
羟考酮 vs. 吗啡——疼痛试验模型
羟考酮与吗啡用于疼痛试验模型的比较研究
μ、κ 受体激动剂 VS. μ 受体激动剂
Staahl C et al. Pain. 2006 Jul;123(1-2):28-36.
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研究设计
筛选与入组
• 24名初次接受阿片类药物治疗的志愿者，男性12名，女性12名，年龄22-44岁