创新药物不同研发阶段的考虑及技术要求教学提纲

之间的相关性
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其他方面的考虑
对于应用新技术或复杂技术的IND，药学方面可能需要 更详细的研究和控制
IND I期临床试验制剂？ IND阶段的稳定性研究 稳定性研究平行开展且持续至整个临床试验阶段 各项考察指标在计划进行的临床研究期间应符合要求
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PHASE I申请
稳定性、无菌制剂的生产条件和灭菌/除菌方法等
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II/III期临床申请
✓ 临床专业是评价的核心
✓ 药学审评依然是关注与安全性相关的问题，包括持续更 新的与安全性相关的杂质、稳定性等方面的数据，以及 可能影响药物安全性的各类变更，例如导致杂质谱发生 变化的原料药合成工艺变更、可能影响生物利用度的制 剂处方工艺变更、无菌制剂灭菌方法的变更等
审评部门 ➢未按照创新药研发不同时 期区分关注的重点，早期临 床阶段对药学部分的技术资 料要求过多 ➢创新药技术管理和风险控 制经验
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临床前研究
临床试验
NDA
上市后
IND
Safety
NDA
APPROVAL
Safety&efficacy
Safety,efficacy&consistency
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前言 创新药药学研究与评价的考虑 创新药不同研发阶段药学研究技术要求 相关配套措施 结语
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创新药研发有其自身规律和研发思路，研究工作应 按照其规律有序开展，审评应遵循其规律采取不同策略
研发者 ➢未按照创新药不同研发时 期开展研究，研发早期过分 强调药学方面研究 ➢委托式研究，缺乏系统研 发策略和计划，研发目标不 明确；研究者风险识别能力 和控制能力不足
同时，药理毒理和临床研究之间脱节
——人体首剂最大安全起始剂量MRSD的估算.FDA/JULY/2008
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A队 原料药合成工艺研究
B队 质量分析方法研究 委托 长毒试验—原料药混悬液
C队 制剂处方工艺研究
委托 药代研究—片剂颗粒
原料药CMCMA混悬液 VS 片剂颗粒 相对生物利 用对比 30%
➢ 临床研究批次产品的杂质控制，应得到动物安 全性评价试验用样品的杂质数据支持
➢ 用于临床前动物试验、临床试验等不同试验的 药物质量具有可比性
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其他方面的考虑
临床试验用药物应当在符合GMP的车间制备，制 备过程应当严格执行GMP的要求
——《药品注册管理办法》第三十五条
临床试验样品的保存—所有样品
型/给药途径/给药剂量等） 已暴露的和潜在的风险
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创新药药学研究中应注意试验数据的持续、翔 实记录，特别注意关键数据的记录和积累（如 批分析报告/图谱，批生产记录等）
——用于评价各研究阶段获得数据之间的相关性， 及研究阶段数据和拟上市药品之间的相关性
——用于支持产品上市时建立完善的质量控制体系 （如过程控制，质量标准的论证）
CMC and Drug Development Cycle
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创新药的药学研究的深度和广度是随着药物开发进 程不断延伸的，不同阶段药学研究目的不同。药学 审评要充分考虑创新药研发的渐进性和不确定性， 审评所把握的技术要求应与研发阶段相适应
I期临床申请 ✓ 药理毒理专业是评价的核心 ✓ 药学审评重点关注和安全性相关的问题，包括杂质、
PHASE II/III申请 NDA申请
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PHASE I申请不需要提供完整的CMC信息？
这一阶段重点关注安全性问题——临床前毒理试验 I期临床试验受试者数量通常较少 I期临床试验受试者暴露时间通常较短 CMC方面的不确定性。剂型和/或处方尚未确定，原料药
生产工艺，制剂生产工艺均可能随研究进展而发生变化 生产批次有限 I期临床试验受试者给药在严格监护下进行 I期临床试验样品生产在符合GMP的车间制备
or withdrawal of the IND application. —guidance for industry: cGMP for phase 1 investigational drugs. FDA/july/2008
——用于评价各研究阶段获得数据之间的相关性，及研究阶段数据和拟上市药品
➢ 首次用于人体试验，目的是研究药物的药代动力学 /药效学特征、药物耐受等，根据研究结果再确定 详细的研发方案
➢ 药学审评重点关注和安全性相关的问题，包括杂质、 稳定性、无菌制剂的生产条件和灭菌/除菌方法等
➢ 不需要提供完整的CMC信息 ➢ 因对安全性问题产生担忧或数据不足以进行安全性
评价，延缓临床试验的情况
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CMC方面可能因为以下对安全性问题产生担忧或数据不足 以进行安全性评价，延缓临床试验（CLINICAL HOLD）
由未知或不纯组分制造的产品 产品化学结构具有已知毒性或极可能具有毒性 产品的杂质特征显示具有潜在毒性或未充分确定杂质特征及评估
Phase samples :both API and phase 1 IND drug We recommend appropriately store and retain the samples for at least two years following clinical trial termination,
NDA申请
✓ 临床/药学专业是评价的核心
✓ 药学审评要基于历史批次的生产数据和批分析数据对所 建立的药品质量控制体系进行全面评价
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根据药物开发总体研发策略制定相应药学研究计 划，协调开展相关工作，避免药学研究与其他研 究割裂进行
分别委托不同单位进行研究 研究之间没有沟通 药理毒理各项研究之间，临床各期研究之间脱节；
长毒试验 VS 受试者暴露？
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创新药各研发阶段应提交充足的药学研究信息， 其数量和深度因以下因素存在差异，重点集中 在风险控制和临床试验用药品的质量
临床研究阶段 临床试验类型和持续时间 受试者（志愿者/患者，人群，数量） 疾病的性质和严重性 产品的性质（药物结构/作用机制的新颖性/剂