用新中间体合成头孢曲松钠
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© 1995-2006 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved.
— 514 —
合 成 化 学
Vol. 13, 2005
DAMA
1
Schem e 1
1. 2 合成 (1) 72ACT的合成 在三口烧瓶中加入乙腈 100 g, 72ACA 40 g
氧酰胺 2乙酸钠盐 (DAMA )代替 AE 活性酯 ,与 72 ACT进行缩合反应生成 1 (Scheme 1) ,其收率和质量 都令人满意 。
1 实验
1. 1 仪器与试剂 美国尼高利 AVATAR330型红外光谱仪 ( KB r
压片 ) ;日本岛津 LC210ATVP型高效液相色谱仪 [流动相 : V ( 0. 84%四庚基溴化铵乙腈溶液 ) ∶V (水 ) ∶V ( pH 7. 0 磷酸盐缓冲溶液 ) ∶V ( pH 5. 0 枸橼酸盐缓冲溶液 ) = 500 ∶440 ∶55 ∶5 ];瑞士万 通 701型微量水分测量仪 。
头孢曲松钠 (1, Ceftriaxone)是瑞士 Roche公司 1982年上市的广谱长效抗菌素 ,其使用剂量小、毒副 作用少、血药半衰期长达 8 h。临床上主要用于革兰 氏阳性和阴性需氧菌以及某些厌氧菌引起的呼吸道
感染 ,肾脏及尿路感染 ,败血症 ,脑膜炎 ,骨及关节、 软组织、皮肤及伤口感染 ,腹膜炎 ,胆管及肠胃道感 染等疾病的治疗和手术前预防感染 ,是目前临床上 应用广泛的第三代头孢菌素。
中图分类号 : R914. 5
文献标识码 : A
文章编号 : 100521511 (2005) 0520513203
Syn thesis of Ceftr iaxone Sod ium from a New In term ed ia te
LΒ Ying, YAN G J in2xian
(L ivzon Syntpharm Co. , LTD. , Zhuhai 519030, China)
1的合成路线 [1～4]较多 ,现在生产中大多采用活 性酯法 ,即采用 72氨基头孢烷酸 (简称 72ACA)与三 嗪环 (简称 TTA)反应 ,生成中间体 (6R , 7R ) 272氨基 2 32{ [ (62羟基 222甲基 252氧代 22, 52二氢 21, 2, 42三嗪 232 基 )硫杂 ]甲基 }282氧代 252硫杂 212氮杂双环 [ 4, 2, 0 ] 辛 222烯 222羧酸 (简称 72ACT) , 72ACT再与 S 222甲氧 亚氨基 222(22氨基 242噻唑基 )硫代乙酸苯并噻唑酯 (简称 AE活性酯 )缩合生成 1。本文采用新中间 体 ———二乙基硫代磷酰 2( Z ) 2(22氨基噻唑 242基 ) 2甲
2. 2 中间体对产品质量稳定性的影响 以 AE活性酯或 DAMA 为中间体 ,生产出的
1均符合《中国药典 》2000 版的质量要求 。但头 孢类品种一般稳定性较差 ,主要集中在色级这一 指标变化较快 ,因此我们将此项指标做为重点稳 定性考察指标 。实验数据见表 1。由表 1 可见 , 以 DAMA 为中间体的 1存放 24个月后 , 1的含量 平均下降 0. 4% ,色级平均下降 0. 5 号 ;以 AE活 性酯为中间体的 1存放 24个月后 , 1的含量平均 下降 1. 4% ,色级平均下降 2. 2号 。显然以 DAMA 为中间体生产的 1质量稳定性更好 。
adiazoles [ J ]. Synthetic Communications, 1990, 20 (12) : 1811 - 1817. [ 2 ] M ichael J Hearn, Phet2Yoon Chanyaputhipong. Prepa2 ration and spectroscop ic of 32acyl - 1, 3, 4 - oxadiazo2 lines[ J ]. Heterocyclic Chem , 1995, 32: 1647 - 1649. [ 3 ] 杨骏 ,花文廷. 2, 52二取代 21, 3, 42 二唑类化合物 的合成 [ J ]. 化学通报 , 1996, (9) : 18226. [ 4 ] 董恒山 ,张自义. 22芳氨基 2[ 5′2氨基 21′2( 4′′2氯苯 基 ) 21′, 2′, 3′2三 唑 24′2基 ] 21, 3, 42 二 唑 的 合 成 [ J ]. 1998, 18 (3) : 253 - 258. [ 5 ] 刘方明 ,于建新. 2, 52二取代基 21, 3, 42 二唑及 唑啉类化合物的合成 [ J ]. 有机化学 , 1999, 19 ( 3 ) :
< Y4
参考文献
[ 1 ] 许思忠. 头孢三嗪 [ J ]. 国外医药抗生素分册 , 1993, 14 (4) : 273 - 275.
[ 2 ] 许思忠 , 陆履康 , 蒋以棣 , 等. 头孢三嗪合成研究 [ J ]. 中国抗生素杂志 , 1994, 19 (2) : 124 - 127.
[ 3 ] 国家医药管理局医药工业情报中心站编. 世界新药 [M ]. 北京 :中国医药科技出版社 , 1987.
(147 mmol) , TTA 40. 4 g ( 254 mmol) ,用少量乙 腈冲洗瓶壁 ,搅拌下降温至 10 ℃以下加入 BF3 乙腈溶液 [ w (BF3 ) = 18% ] 150 mL ,升温至 30 ℃ 反应 30 m in。于 15 m in内加入纯化水 300 mL ,升 温至 10 ℃～20 ℃反应 2 h,加入氨水将反应液调 至 pH 1. 6～2. 0,降温至 10 ℃ ±1 ℃。过滤 ,滤饼 用乙腈 - 水 、水洗涤 ,干燥得 72ACT 48 g,重量收 率 1. 2 [ m ( 72ACT ) /m ( 72ACA ) ] , 摩 尔 收 率 85. 71% [ n (72ACT) / n (72ACA ) ×100% ]。
72ACA,工业品 ,福抗药业 ; AE活性酯 ,工业品 , 浙江普洛化学有限公司 ; TTA,工业品 ,山东金城医药 化工有限公司 ; DAMA,工业品 ,韩国 LG化学品公 司 ;纯化水 ,本厂自制 ,符合《中国药典 》2000版要求 ; 其它试剂均为工业品 。
3 收稿日期 : 2005206201;修订日期 : 2005206220 作者简介 : 吕莹 (1968 - ) ,女 ,汉族 ,天津人 ,主要从事药物合成的研究 。
0305211
92. 5
= Y4
DAMA 0305212
92. 2
< Y3
0305213
92. 5
< Y3
92. 4
< Y4
92. 2
< Y3
92. 3
< Y3
按《中国药典 》2000版储存条件留样 :温度 < 20 ℃, 45% <相对湿度 < 65%
91. 8
< Y5
92. 0
< Y3
91. 9
(2) 1的合成 方法一 (以 AE活性酯为中间体 ) :在三口烧瓶 中加入混合溶剂 [V (水 ) ∶V ( THF) = 1 ∶2 ] 300 mL, 72ACT 48 g ( 128 mmol) 和 AE 活 性 酯 45 g ( 128 mmol) ,在 0 ℃～2 ℃反应 2 h,加入三乙胺至反应液 呈碱性后再反应 7 h。1 h内加入含异辛酸钠 250 g (502 mmol)的丙酮溶液 170 mL。升温至 25 ℃～27 ℃反应 2. 5 h,加入丙酮 720 mL, 1 h 内 降温 至 15 ℃ ±1 ℃。过滤、滤饼用丙酮洗涤、干燥得 1 78 g (118 mmol) ,重量收率 1. 63 [m (1) /m (72ACT) ],摩 尔收率 92. 18% [ n (1) / n (72ACT) ×100% ]。 方法二 (以 DAMA 为中间体 ) :在三口烧瓶中 加入混合溶剂 [ V (异丙醇 ) ∶V (水 ) ∶V (乙酸乙 酯 ) = 1 ∶4 ∶2 ] 350 mL , 72ACT 48 g (128 mmol)和 DAMA 60 g (169 mmol) ,于室温搅拌下加入三乙 胺至反应液呈碱性 ,反应 1. 0 h～1. 5 h后加入醋 酸钠 ,再在 1. 5 h内滴加异丙醇 200 mL 至晶体完 全析出 ,过滤 、滤饼用异丙醇洗涤 、干燥得 1 80 g, 重量收率 1. 66, 摩尔收率 94. 53% , 纯度 99. 58% (HPLC 法 ) 。 IR ν: 3431, 3275, 1740, 1649,
2005年第 13卷 第 5期 , 513～515
·研究简报 ·
合成化学 Chinese Journal of Synthetic Chem istry
用新中间体合成 头孢曲松钠3
Vol. 13, 2005 No. 5, 513～515
吕 莹 , 杨景贤
(丽珠合成制药有限公司 ,广东 珠海 519030)
第 5期
吕莹等 :用新中间体合成头孢曲松钠
— 515 —
中间体
批号
A E活性酯
0305203 0305204 0305205
表 1 中间体对 1质量稳定性的影响 Table 1 Effect of intermediates on the guality stability of 1
1 (初时 )
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
1 (12个月 )
1 (24个月 )
含量 / %
色级
含量 / %
色级
含量 / %
色级
92. 4 92. 6 92. 5
< YG4 < YG4 < YG4
92. 0 91. 9 92. 0
< YG5 < YG5 < YG4
91. 4 90. 9 91. 1
= YG6 < YG6 < YG6
[ 4 ] L im S K, Moou S K, Lee G S. Process of p reparing
cephem derivatives[ P ]. Eur Pat App l, 175 814, 1984.
(上接第 466页 )
参考文献
[ 1 ] A l Talib, Hasan Tashtoush, Sasakik. A convenient synthesis of alkyl and aryl substituted bis21, 3, 42ox2
3 结论
以 DAMA 为新中间体合成头孢曲松钠具有 反应时间短 、反应条件温和 、产品质量稳定等优 点 ,值得采纳 。但由于 DAMA 本身较不稳定 ,不 易储存 ,且价格较贵 ,因此还需进一步研究 DAMA 自身的合成工艺优化 ,以降低成本 ,且使其能够得 到广泛应用 。
© 1995-2006 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved.
摘要 : 以二乙基硫代磷酰 2( Z ) 2( 22氨基噻唑 242基 ) 2甲氧酰胺 2乙酸钠盐为中间体合成了头孢曲松钠 ,收 率
94. 77%。保存 2年后头孢曲松钠的含量平均下降 0. 4% ,色级平均下降 0. 5号 ,质量稳定性较好 。
关 键 词 : 头孢曲松钠 ; 中间体 ; 合成 ; 质量稳定性
1603 cm - 1 。1的 IR 谱图与中检所标准品对比测 试结果一致 。
2 结果与讨论
2. 1 中间体对反应条件的影响 以 AE活性酯为中间体时 ,温度跨度为 0 ℃～30
℃,且有降温 →升温 →降温过程 ,操作复杂 ;反应时 间为 7 h,整个过程需 12 h～14 h。以 DAMA为中间 体 ,整个反应均在室温 (20 ℃～25 ℃)进行 ,反应时 间为 1. 0 h～1. 5 h,整个反应过程仅需 7 h～8 h,反 应时间缩短近一半 ,反应非常容易控制。
Abstract: Ceftriaxone sodium in yield of 94. 77% was synthesized from a new intermediate. Ceftriax2 one sodium exhibits a good stability that the average content decreased 0. 4% , and the gradation of tone droped 0. 5 after it was stored for 2 years. Keywords: ceftriaxone sodium; intermediate; synthesis; guality stability
— 514 —
合 成 化 学
Vol. 13, 2005
DAMA
1
Schem e 1
1. 2 合成 (1) 72ACT的合成 在三口烧瓶中加入乙腈 100 g, 72ACA 40 g
氧酰胺 2乙酸钠盐 (DAMA )代替 AE 活性酯 ,与 72 ACT进行缩合反应生成 1 (Scheme 1) ,其收率和质量 都令人满意 。
1 实验
1. 1 仪器与试剂 美国尼高利 AVATAR330型红外光谱仪 ( KB r
压片 ) ;日本岛津 LC210ATVP型高效液相色谱仪 [流动相 : V ( 0. 84%四庚基溴化铵乙腈溶液 ) ∶V (水 ) ∶V ( pH 7. 0 磷酸盐缓冲溶液 ) ∶V ( pH 5. 0 枸橼酸盐缓冲溶液 ) = 500 ∶440 ∶55 ∶5 ];瑞士万 通 701型微量水分测量仪 。
头孢曲松钠 (1, Ceftriaxone)是瑞士 Roche公司 1982年上市的广谱长效抗菌素 ,其使用剂量小、毒副 作用少、血药半衰期长达 8 h。临床上主要用于革兰 氏阳性和阴性需氧菌以及某些厌氧菌引起的呼吸道
感染 ,肾脏及尿路感染 ,败血症 ,脑膜炎 ,骨及关节、 软组织、皮肤及伤口感染 ,腹膜炎 ,胆管及肠胃道感 染等疾病的治疗和手术前预防感染 ,是目前临床上 应用广泛的第三代头孢菌素。
中图分类号 : R914. 5
文献标识码 : A
文章编号 : 100521511 (2005) 0520513203
Syn thesis of Ceftr iaxone Sod ium from a New In term ed ia te
LΒ Ying, YAN G J in2xian
(L ivzon Syntpharm Co. , LTD. , Zhuhai 519030, China)
1的合成路线 [1～4]较多 ,现在生产中大多采用活 性酯法 ,即采用 72氨基头孢烷酸 (简称 72ACA)与三 嗪环 (简称 TTA)反应 ,生成中间体 (6R , 7R ) 272氨基 2 32{ [ (62羟基 222甲基 252氧代 22, 52二氢 21, 2, 42三嗪 232 基 )硫杂 ]甲基 }282氧代 252硫杂 212氮杂双环 [ 4, 2, 0 ] 辛 222烯 222羧酸 (简称 72ACT) , 72ACT再与 S 222甲氧 亚氨基 222(22氨基 242噻唑基 )硫代乙酸苯并噻唑酯 (简称 AE活性酯 )缩合生成 1。本文采用新中间 体 ———二乙基硫代磷酰 2( Z ) 2(22氨基噻唑 242基 ) 2甲
2. 2 中间体对产品质量稳定性的影响 以 AE活性酯或 DAMA 为中间体 ,生产出的
1均符合《中国药典 》2000 版的质量要求 。但头 孢类品种一般稳定性较差 ,主要集中在色级这一 指标变化较快 ,因此我们将此项指标做为重点稳 定性考察指标 。实验数据见表 1。由表 1 可见 , 以 DAMA 为中间体的 1存放 24个月后 , 1的含量 平均下降 0. 4% ,色级平均下降 0. 5 号 ;以 AE活 性酯为中间体的 1存放 24个月后 , 1的含量平均 下降 1. 4% ,色级平均下降 2. 2号 。显然以 DAMA 为中间体生产的 1质量稳定性更好 。
adiazoles [ J ]. Synthetic Communications, 1990, 20 (12) : 1811 - 1817. [ 2 ] M ichael J Hearn, Phet2Yoon Chanyaputhipong. Prepa2 ration and spectroscop ic of 32acyl - 1, 3, 4 - oxadiazo2 lines[ J ]. Heterocyclic Chem , 1995, 32: 1647 - 1649. [ 3 ] 杨骏 ,花文廷. 2, 52二取代 21, 3, 42 二唑类化合物 的合成 [ J ]. 化学通报 , 1996, (9) : 18226. [ 4 ] 董恒山 ,张自义. 22芳氨基 2[ 5′2氨基 21′2( 4′′2氯苯 基 ) 21′, 2′, 3′2三 唑 24′2基 ] 21, 3, 42 二 唑 的 合 成 [ J ]. 1998, 18 (3) : 253 - 258. [ 5 ] 刘方明 ,于建新. 2, 52二取代基 21, 3, 42 二唑及 唑啉类化合物的合成 [ J ]. 有机化学 , 1999, 19 ( 3 ) :
< Y4
参考文献
[ 1 ] 许思忠. 头孢三嗪 [ J ]. 国外医药抗生素分册 , 1993, 14 (4) : 273 - 275.
[ 2 ] 许思忠 , 陆履康 , 蒋以棣 , 等. 头孢三嗪合成研究 [ J ]. 中国抗生素杂志 , 1994, 19 (2) : 124 - 127.
[ 3 ] 国家医药管理局医药工业情报中心站编. 世界新药 [M ]. 北京 :中国医药科技出版社 , 1987.
(147 mmol) , TTA 40. 4 g ( 254 mmol) ,用少量乙 腈冲洗瓶壁 ,搅拌下降温至 10 ℃以下加入 BF3 乙腈溶液 [ w (BF3 ) = 18% ] 150 mL ,升温至 30 ℃ 反应 30 m in。于 15 m in内加入纯化水 300 mL ,升 温至 10 ℃～20 ℃反应 2 h,加入氨水将反应液调 至 pH 1. 6～2. 0,降温至 10 ℃ ±1 ℃。过滤 ,滤饼 用乙腈 - 水 、水洗涤 ,干燥得 72ACT 48 g,重量收 率 1. 2 [ m ( 72ACT ) /m ( 72ACA ) ] , 摩 尔 收 率 85. 71% [ n (72ACT) / n (72ACA ) ×100% ]。
72ACA,工业品 ,福抗药业 ; AE活性酯 ,工业品 , 浙江普洛化学有限公司 ; TTA,工业品 ,山东金城医药 化工有限公司 ; DAMA,工业品 ,韩国 LG化学品公 司 ;纯化水 ,本厂自制 ,符合《中国药典 》2000版要求 ; 其它试剂均为工业品 。
3 收稿日期 : 2005206201;修订日期 : 2005206220 作者简介 : 吕莹 (1968 - ) ,女 ,汉族 ,天津人 ,主要从事药物合成的研究 。
0305211
92. 5
= Y4
DAMA 0305212
92. 2
< Y3
0305213
92. 5
< Y3
92. 4
< Y4
92. 2
< Y3
92. 3
< Y3
按《中国药典 》2000版储存条件留样 :温度 < 20 ℃, 45% <相对湿度 < 65%
91. 8
< Y5
92. 0
< Y3
91. 9
(2) 1的合成 方法一 (以 AE活性酯为中间体 ) :在三口烧瓶 中加入混合溶剂 [V (水 ) ∶V ( THF) = 1 ∶2 ] 300 mL, 72ACT 48 g ( 128 mmol) 和 AE 活 性 酯 45 g ( 128 mmol) ,在 0 ℃～2 ℃反应 2 h,加入三乙胺至反应液 呈碱性后再反应 7 h。1 h内加入含异辛酸钠 250 g (502 mmol)的丙酮溶液 170 mL。升温至 25 ℃～27 ℃反应 2. 5 h,加入丙酮 720 mL, 1 h 内 降温 至 15 ℃ ±1 ℃。过滤、滤饼用丙酮洗涤、干燥得 1 78 g (118 mmol) ,重量收率 1. 63 [m (1) /m (72ACT) ],摩 尔收率 92. 18% [ n (1) / n (72ACT) ×100% ]。 方法二 (以 DAMA 为中间体 ) :在三口烧瓶中 加入混合溶剂 [ V (异丙醇 ) ∶V (水 ) ∶V (乙酸乙 酯 ) = 1 ∶4 ∶2 ] 350 mL , 72ACT 48 g (128 mmol)和 DAMA 60 g (169 mmol) ,于室温搅拌下加入三乙 胺至反应液呈碱性 ,反应 1. 0 h～1. 5 h后加入醋 酸钠 ,再在 1. 5 h内滴加异丙醇 200 mL 至晶体完 全析出 ,过滤 、滤饼用异丙醇洗涤 、干燥得 1 80 g, 重量收率 1. 66, 摩尔收率 94. 53% , 纯度 99. 58% (HPLC 法 ) 。 IR ν: 3431, 3275, 1740, 1649,
2005年第 13卷 第 5期 , 513～515
·研究简报 ·
合成化学 Chinese Journal of Synthetic Chem istry
用新中间体合成 头孢曲松钠3
Vol. 13, 2005 No. 5, 513～515
吕 莹 , 杨景贤
(丽珠合成制药有限公司 ,广东 珠海 519030)
第 5期
吕莹等 :用新中间体合成头孢曲松钠
— 515 —
中间体
批号
A E活性酯
0305203 0305204 0305205
表 1 中间体对 1质量稳定性的影响 Table 1 Effect of intermediates on the guality stability of 1
1 (初时 )
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
1 (12个月 )
1 (24个月 )
含量 / %
色级
含量 / %
色级
含量 / %
色级
92. 4 92. 6 92. 5
< YG4 < YG4 < YG4
92. 0 91. 9 92. 0
< YG5 < YG5 < YG4
91. 4 90. 9 91. 1
= YG6 < YG6 < YG6
[ 4 ] L im S K, Moou S K, Lee G S. Process of p reparing
cephem derivatives[ P ]. Eur Pat App l, 175 814, 1984.
(上接第 466页 )
参考文献
[ 1 ] A l Talib, Hasan Tashtoush, Sasakik. A convenient synthesis of alkyl and aryl substituted bis21, 3, 42ox2
3 结论
以 DAMA 为新中间体合成头孢曲松钠具有 反应时间短 、反应条件温和 、产品质量稳定等优 点 ,值得采纳 。但由于 DAMA 本身较不稳定 ,不 易储存 ,且价格较贵 ,因此还需进一步研究 DAMA 自身的合成工艺优化 ,以降低成本 ,且使其能够得 到广泛应用 。
© 1995-2006 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved.
摘要 : 以二乙基硫代磷酰 2( Z ) 2( 22氨基噻唑 242基 ) 2甲氧酰胺 2乙酸钠盐为中间体合成了头孢曲松钠 ,收 率
94. 77%。保存 2年后头孢曲松钠的含量平均下降 0. 4% ,色级平均下降 0. 5号 ,质量稳定性较好 。
关 键 词 : 头孢曲松钠 ; 中间体 ; 合成 ; 质量稳定性
1603 cm - 1 。1的 IR 谱图与中检所标准品对比测 试结果一致 。
2 结果与讨论
2. 1 中间体对反应条件的影响 以 AE活性酯为中间体时 ,温度跨度为 0 ℃～30
℃,且有降温 →升温 →降温过程 ,操作复杂 ;反应时 间为 7 h,整个过程需 12 h～14 h。以 DAMA为中间 体 ,整个反应均在室温 (20 ℃～25 ℃)进行 ,反应时 间为 1. 0 h～1. 5 h,整个反应过程仅需 7 h～8 h,反 应时间缩短近一半 ,反应非常容易控制。
Abstract: Ceftriaxone sodium in yield of 94. 77% was synthesized from a new intermediate. Ceftriax2 one sodium exhibits a good stability that the average content decreased 0. 4% , and the gradation of tone droped 0. 5 after it was stored for 2 years. Keywords: ceftriaxone sodium; intermediate; synthesis; guality stability