第九章 生殖毒性和发育毒性及其评价

10只孕鼠继续接触受试物至分娩 和哺乳结束
分娩后，幼仔体重、性别、有 无畸形
4d后 调整到相同幼仔数
称第4、7、14、21日体重， 记录成活情况
（二）第二阶段——致畸作用和胚胎毒性的评定 （三）第三阶段——围产期及出生后发育情况试验
二、两代生殖毒性试验 （一）实验程序
（二）结果评定 受孕率=妊娠雌性动物数÷交配雌性动物数×100% 妊娠率=妊娠出生活胎的鼠数÷受孕的鼠数×100% 出生活仔率=出生活仔鼠数÷胎仔总数×100% 出生存活率=出生后4d仔鼠存活数÷胎仔总数×100% 哺乳存活率=21d断乳时的仔鼠存活数÷胎仔总数×100% 三、人群调查
体表检查 骨骼检查 内脏检查
（五）结果评定
致畸指数=
雌鼠LD50 最小致畸剂量
比值愈大，致畸作用愈强。＜10为不致畸，10~100 为致畸，＞100为强致畸。
最大不致畸剂量 致畸危害指数=
最大可能摄入量
比值愈大，化学物对机体的危害性愈小。 ＞300危害小，100~300为中等，小于100为大。
二、外源化学物对生殖发育损害的作用特点
1、生殖发育过程对外源化学物的损伤较为敏感
2、外源化学物对生殖发育过程影响的范围较为广泛和 深远
第三节 化学致畸作用
一、影响致畸作用的因素 1、致畸敏感期：器官形成期
某些哺乳动物器官形成期时间
物种
器官形成期
妊娠时间长度
小鼠
6~15
19
大鼠
6~15
22
家兔
照）。
（三）给药途径和时期 致畸试验日程
交配 着床期 染毒时期 处死时期
大鼠
小鼠
兔
90~120天 60~90天 成年未交配过的
孕4~5天 孕5~6天
孕7~8天
孕7~16天 孕6~15天
孕6~18天
孕20天
孕18天
孕29天
（四）操作步骤
1、动物交配：雌雄按1：1或2：1同笼交配
2、染毒：器官形成期染毒，每日一次。 染毒期间每3天称体重1次。
人类先天缺陷的原因
1、遗传因素 2、环境因素 3、原因不明的因素 我国将9月12日定为“中国预防出生缺陷日”
第一节 生殖毒性和发育毒性的基本概念
一、孕体的主要发育阶段
孕体：卵子受精后不断发育直至出生为止，都称为 孕体。 孕体的主要发育阶段： 1、着床前期
2、胚泡着床、植入和原肠形成
3、器官形成期：胚胎发育的关键期 结构畸形的敏感期
四、畸形、畸胎和致畸物
器官功能的异常称为畸形。
畸胎：存在畸形的胚胎称为畸胎。
致畸物：在一定 剂量下，能通过母体对胚胎正常发育 过程造成干扰，使子代出生后具有畸形的化学物称为 致畸物，或致畸原。
五、胚胎毒性 六、母体毒性
第二节 生殖毒性与发育毒性的靶器官及作用特点
一、生殖毒性和发育毒性的靶器官 1、性腺毒性 2、胎盘毒性 3、胚胎毒性
第四节 生殖和发育毒性的评价
一、生殖毒性和发育毒性的三阶段一代试验 （一）第一阶段试验——生育力和生殖功能试验
（一）第 一阶段试 验——生 育力和生 殖功能试 验
♂10只：接触60d后
交配
♀20只：接触14d后
妊娠14d后
10只孕鼠处死剖取 子宫：观察记录黄 体数、着床数、吸 收胎数
断乳后处死：内脏畸形
3、观察及检查：体征、死亡、体重、体重改变、摄食 量和在其他毒性研究中已证实的重要靶效应。
致畸试验记录内容
动物交配给受试物期 解剖检查时
胎仔检查
动物编号 动物种、品系 交配时周龄
确认怀孕 临床症状 进食进水量 受试物及溶剂
剂量 给样途径 给样期限
母体解剖所见 卵巢重量 黄体数 着床数 胎盘重量
胎仔子宫内位置 死胎数 活胎数 胎仔重
4、胎儿期
二、生殖毒性
生殖毒性：指对雄性和雌性生殖功能或能力的损害和 对后代的有害影响。 妊娠期、妊娠前期、哺乳期
三、发育毒性
发育毒性：指在到达成体之前诱发的任何有害影响， 包括在胚胎期和胎儿期，以及在出生后诱发或显示的 影响。
具体表现： 1、生长迟缓 2、结构异常：致畸作用 3、功能缺陷 4、发育生物体死亡：流产、死产、死胎
第九章 生殖毒性和发育毒性及 其评价
概述
生殖发育
生殖细胞发生、受精、着床、植入、 胚胎形成、胚胎发育、器官发生、分娩 和哺乳 （新生儿期、哺乳期直至性成熟 期）
生殖毒性：生殖毒性试验 发育毒性：发育毒性试验
检验受试物或其 代谢产物对成年哺 乳动物的生殖功能 和生育力的影响
研究外源化学物 对胚胎发育、胎仔 发育以及出生幼仔 发育的影响
6~18
~33
猴子
20~45
164
人
2 4、其他：化学物的理化性质、染毒途径
二、化学致畸作用的评价 要点： （一）动物选择
首选为大鼠。其次可选小鼠和家兔。 大鼠、小鼠为12~20只受孕动物，家兔为8~12只受孕动物
（二）剂量分组 至少应设3个剂量组，另设对照组（阴性对照、阳性对