药物生殖和发育毒性作用
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外源化学物的生殖和发育毒性作用
二 生殖毒性试验
生殖毒性试验类型
仔的发育情况
3种
致畸试验：孕母暴露于外源化学物，检查出生前胎 一代生殖试验：在配子发生和形成时暴露于外源
化学物，检查对生殖功能的影响
多代生殖（繁殖）试验：对仔代进行多代的观察
二 生殖毒性试验
生殖毒性试验类型
z 选择依据：接触方式、试验目的 z 药物：三段生殖毒性试验 z 食品添加剂、农药以及环境污物：长 期连续反复接触，三段生殖毒性试验+ 多代生殖（繁殖）试验
E
配子生成、释放
A
新生儿适应
E
受精 性腺成熟
B
分娩
D
合子-胚胎转运
B
胎儿发育
D
胚胎植入 胚胎分化 生殖周期
C 生殖和发育毒性
一 概念
生殖毒性(reproductive toxicity)：外源化学物
对生殖过程影响及损害作用，其主要表现为生殖系 统器官（睾丸、附睾、前列腺、卵巢、子宫等）的 变化，动情（月经）周期、性行为和功能的影响， 以及对生育力和生殖（妊娠）结局的影响等。
第三节
发育毒性及其评价
一 母/父源性因素与发育毒性的关系
母体接触毒物
直接作用 间接作用 母源性发育毒性
母体易感因素：年龄、遗传背景、代谢状 态、疾病状态、应激、 营养状态、其它 暴露、 配偶等等 毒 物 胎盘毒性：胎盘缺 陷、 过小、低血流 量、运输改变、代 谢改变 代谢物 直 接 经 胎 盘 转 运
同一时期，全球出现了5850个短肢畸形儿
反 应 停 th a lid o m id e
动物模型复制成功，致畸剂量:1 mg/(kg·d) 时间：末次月经后6-8周，口服200 mg 其他发育毒性：流产，早产和死胎等发生
生殖毒性与发育毒性
感染 风疹 巨细胞病毒感染 单纯性疱疹 梅毒 弓形体病 代谢失调 克汀病 糖尿病 苯丙酮酸尿 男性化肿瘤 高温
药物和化学品 反应停
Abamectin 酒精 氨基蝶呤 雄性激素 麻醉剂 抗甲状腺药物 白消安 咖吲 F 因 氯代联苯类 香豆素抗凝剂 环磷酰胺 二已基乙烯雌酚 敌螨普 三氟氯溴乙烷
异维 A 酸 锂 甲巯咪唑 有机汞化合物 有机溶剂类 苯妥因 腐霉利 四环素 三甲唿唑烷二酮 丙(基)戊酸
Developmental Toxicity
外源化学物对发育过程的不良 影响,包括对胚胎发育、胎仔发育 及出生幼仔发育的损害作用. • 发育生物体死亡 • 结构异常 • 生长、发育迟缓 • 功能缺陷
生殖、发育毒性的靶器官
• 对性腺的损害 • 对胚胎的毒作用-胚胎毒性(embryotoxicity)
生殖毒性与发育毒性
(Reproductive and Developmental Toxicology)
北京大学公共卫生学院毒理学系 郝卫东
Reproductive Toxicity
外源化学物对生殖过程的不良 影响, 主要指对生殖细胞的发生、 卵细胞受精、胚胎形成、妊娠、分 娩和哺乳过程的损害作用.
发育生物体死亡 结构异常 生长、发育迟缓 功能缺陷
• 对胎盘的毒作用
经胎盘致癌作用(transplacental carcinogenesis)
致畸作用 （Terotogenicity)
外源化学物作用于妊娠母体， 干扰胚胎及胎儿的正常发育过程， 使胎儿出现形态结构及功能异常．
已知的人类致畸物
电离辐射 放射治疗 放射性碘 原子武器
学物，对生育力及早期胚胎发育的 接触化学物，对动 触化学物，对母鼠妊娠，仔鼠
药物和化学品 反应停
Abamectin 酒精 氨基蝶呤 雄性激素 麻醉剂 抗甲状腺药物 白消安 咖吲 F 因 氯代联苯类 香豆素抗凝剂 环磷酰胺 二已基乙烯雌酚 敌螨普 三氟氯溴乙烷
异维 A 酸 锂 甲巯咪唑 有机汞化合物 有机溶剂类 苯妥因 腐霉利 四环素 三甲唿唑烷二酮 丙(基)戊酸
Developmental Toxicity
外源化学物对发育过程的不良 影响,包括对胚胎发育、胎仔发育 及出生幼仔发育的损害作用. • 发育生物体死亡 • 结构异常 • 生长、发育迟缓 • 功能缺陷
生殖、发育毒性的靶器官
• 对性腺的损害 • 对胚胎的毒作用-胚胎毒性(embryotoxicity)
生殖毒性与发育毒性
(Reproductive and Developmental Toxicology)
北京大学公共卫生学院毒理学系 郝卫东
Reproductive Toxicity
外源化学物对生殖过程的不良 影响, 主要指对生殖细胞的发生、 卵细胞受精、胚胎形成、妊娠、分 娩和哺乳过程的损害作用.
发育生物体死亡 结构异常 生长、发育迟缓 功能缺陷
• 对胎盘的毒作用
经胎盘致癌作用(transplacental carcinogenesis)
致畸作用 （Terotogenicity)
外源化学物作用于妊娠母体， 干扰胚胎及胎儿的正常发育过程， 使胎儿出现形态结构及功能异常．
已知的人类致畸物
电离辐射 放射治疗 放射性碘 原子武器
学物，对生育力及早期胚胎发育的 接触化学物，对动 触化学物，对母鼠妊娠，仔鼠
生殖发育毒性
发育毒性学
对胚胎发育、器官发生、胎仔发育以及出生幼
仔发育过程的影响及其评定
一、生殖毒性和发育毒性常用的术语
胚胎毒性
1、胚体毒性 指药物对孕体着床前后直
到器官形成期结束时的有害效应。
2、胎儿毒物 对孕体器官形成期结 束以后的选择性毒性。 3、致畸性 指胚胎在器官发育期接触药
物后，能造成永久性结构或功能畸形。
精原细胞(休止状态) 2n 有丝分裂(青春期) 初级精母细胞 2n 减数分裂 次级精母细胞 n
垂体 LH 精 FSH 子 睾丸 发 生 附睾
3
周
支持细胞 Sertoli cell FSH 雄激素结合蛋白,雌激素 调节雄激素含量
2
周
精细胞 n
受精
雄性生殖系统
精细胞转变成成熟精子的过程 精子生成或精子发生 (spermatogenesis)
药物对卵泡和卵子的影响
影响卵母细胞发育成熟的药物：
– 秋水仙碱、多柔比星、博莱霉素、顺铂
影响卵泡发育的药物：
– 环磷酰胺、白消安、长春新碱、氮芥
抑制排卵的药物：
– 氨基苯乙哌啶酮、氰酮、保泰松
卵巢体细胞和生殖道毒性
卵巢体萎缩—环氧树脂、呋喃妥因 输卵管和子宫萎缩—镉 降低子宫功能，影响妊娠—氯米芬 卵子和早期胚胎在生殖管道中迁移—烟碱
药物对下丘脑-垂体-卵巢轴的影响
刺激促性腺激素释放激素分泌：儿茶酚胺 阻断黄体生成素分泌：酚妥拉明 抑制黄体生成素分泌：吗啡、类啡肽 促进黄体生成素分泌：可乐定 诱导排卵：氯米芬
药物的致畸作用
沙利度胺（反应停） 作用敏感期：末次月经后第35-50天 致畸作用：
– 畸海豹样四肢 – 腭裂 – 先天性心脏病 – 肾缺陷
生殖毒性与胚胎毒性介绍
在实验动物发育毒性试验中，通常不去区分胎儿 与胚胎，所以使用胚胎-胎儿毒性更恰当。
出生缺陷 （birth defect）：是指婴儿出生 前即已形成的发育障碍。 包括： 形态结构异常：畸形 功能缺陷：如智力低下，代谢 和行为的异常
畸形(malformation) ：指出生前因素引起 发育生物体的严重的解剖学上形态结构的缺 陷(异常)，对发育、生长、生理功能、生育力 和（或）寿命可产生有害影响，可以存活也 可能不能存活。
磷杀虫剂、杀线虫剂和工业污染物 干扰睾丸的功能及结构。
➢对内分泌功能的影响
干扰下丘脑－垂体－睾丸轴的正常功能， 主要影响促性腺释放激素的释放。
2.外源化学物对雌性生殖系统的损害
➢对卵巢的直接影响：CS2导致卵巢萎缩 ➢干扰下丘脑－垂体－性腺轴：苯及同系物 干扰下丘脑，作用于垂体－卵巢系统，引起 雌性生殖系统功能异常。
胚胎毒性(embryotoxicity)：通常是指外源性 理化因素造成的孕体着床前后直到器官形成 期结束的所有的毒性。
表现为：胚胎期染毒而出现畸胎、生长
迟缓、着床数减少和吸收胎，也偶有晚死胎。
胎儿毒性(fetotoxicity) ：指器官形成期结束后的 因素引发的任何毒性表现(包括死亡、体重降低、 骨化迟缓、功能缺陷以及结构异常，甚至肿瘤)。
着床前期发育毒性
❖ 从受精算起，到完成着床之前（人类为1112天，啮齿类动物为前6天）；
❖ 通常是未分化细胞受化学毒物损伤而致胚泡 死亡，即着床前丢失 ；
❖ 也有着床前接触毒物导致畸形的例子，如环 氧己烷、甲基亚硝脲等。
器官形成期（胚胎发育期）
➢ 在致畸作用中，对致畸物最敏感的阶段是器官 发生期，一般称为危险期(critical period)或关 键期 。
出生缺陷 （birth defect）：是指婴儿出生 前即已形成的发育障碍。 包括： 形态结构异常：畸形 功能缺陷：如智力低下，代谢 和行为的异常
畸形(malformation) ：指出生前因素引起 发育生物体的严重的解剖学上形态结构的缺 陷(异常)，对发育、生长、生理功能、生育力 和（或）寿命可产生有害影响，可以存活也 可能不能存活。
磷杀虫剂、杀线虫剂和工业污染物 干扰睾丸的功能及结构。
➢对内分泌功能的影响
干扰下丘脑－垂体－睾丸轴的正常功能， 主要影响促性腺释放激素的释放。
2.外源化学物对雌性生殖系统的损害
➢对卵巢的直接影响：CS2导致卵巢萎缩 ➢干扰下丘脑－垂体－性腺轴：苯及同系物 干扰下丘脑，作用于垂体－卵巢系统，引起 雌性生殖系统功能异常。
胚胎毒性(embryotoxicity)：通常是指外源性 理化因素造成的孕体着床前后直到器官形成 期结束的所有的毒性。
表现为：胚胎期染毒而出现畸胎、生长
迟缓、着床数减少和吸收胎，也偶有晚死胎。
胎儿毒性(fetotoxicity) ：指器官形成期结束后的 因素引发的任何毒性表现(包括死亡、体重降低、 骨化迟缓、功能缺陷以及结构异常，甚至肿瘤)。
着床前期发育毒性
❖ 从受精算起，到完成着床之前（人类为1112天，啮齿类动物为前6天）；
❖ 通常是未分化细胞受化学毒物损伤而致胚泡 死亡，即着床前丢失 ；
❖ 也有着床前接触毒物导致畸形的例子，如环 氧己烷、甲基亚硝脲等。
器官形成期（胚胎发育期）
➢ 在致畸作用中，对致畸物最敏感的阶段是器官 发生期，一般称为危险期(critical period)或关 键期 。
药物生殖和发育毒性作用
外源化学物对生殖的过程的损害作用可以 表现为性淡漠，性无能或各种形式的性功能减 退。雌性可出现排卵规律改变，月经失调或失 经，卵巢萎缩，受孕减少，胚胎死亡，生殖能 力的降低不孕或不育等。雄性可表现为睾丸萎 缩或坏死，精子数目减少。
3、生殖毒性的评价
外源化学物对生殖过程作用的评定主要 通过生殖毒性试验来进行。 生殖毒性试验可以全面反映外源化学物 对性腺功能、发情周期、交配行为、受 孕、妊娠过程、分娩、授乳以及幼仔断 乳后生长发育可能发生的影响。
动物交配处理 每组动物大鼠或小鼠为12～20只，家兔8～12只，狗等
大动物3～4只。 将性成熟雌雄动物按雌雄l：1或2：1比例同笼交配。
每日将已确定受孕雌鼠随机分入各剂量组和对照组。出现 阴栓或精子之日即为受孕0日，也有人作为第1日
由于致畸作用有极为明确的敏感期，应精确掌握动物接 触受试物的时间，必须在器官发生期。
二、男性生殖毒理学 1、精子易感性 2、下丘脑-垂体-性腺轴激 素调节
三、女性生殖毒理学
1、卵细胞毒性 2、卵巢体细胞和生殖毒 性 3、生殖功能激素调节和 相关毒性 四、发育毒理学
胚胎毒性反应
焦点：药用空心胶囊铬超标
国家食品药品监督管理局19日公布了药用空 心胶囊铬超标事件的第一批抽检结果。在第 一批抽检的33个品种42个批次中，有23个批 次不合格。
功能不全或异常:即胎仔的生化、生理、代 谢、免疫、神经活动及行为的缺陷或异常。
胚胎或胎仔致死作用 :某些外源化学物在 一定剂量范围内，可在胚胎或胎仔发育期 间对胚胎或胎仔具有损害作用，并使其死 亡。
2、母体毒性作用与致畸作用关系 具有致畸作用，但无母体毒性出现。 出现致畸作用的同时也表现母体毒性。 不具有特定致畸作用机理，但可破坏母体正 常生理稳态。 仅具有母体毒性，但不具有致畸作用。 在一定剂量下，既不呈现母体毒性，也未见 致畸作用。
生殖发育毒性作用
生殖发育毒性作用生殖发育毒性是指化学物质对生殖系统发育过程产生的不利影响。
这种毒性作用可能导致生殖能力降低、性腺功能障碍、胚胎发育异常等一系列问题。
本文将探讨生殖发育毒性作用的原因、影响及相关研究进展。
首先，为了明确生殖发育毒性的作用机制，我们需要了解生殖系统的发育过程。
生殖系统的发育涉及到性腺的形成、性激素的合成与释放以及生殖细胞的生成和发育。
在这一过程中，存在着一系列复杂的细胞信号调控机制。
而生殖发育毒性作用则是这些机制发生障碍的结果。
化学物质对生殖发育的毒性作用主要有两个方面。
其一是内分泌干扰，即化学物质模仿或干扰内源性激素的功能。
例如，某些化学物质可能通过作用于雌激素受体，干扰激素信号传递，导致性腺发育异常。
其二是直接细胞毒性，即化学物质通过损害生殖细胞或细胞周围的支持细胞，对生殖系统产生直接的有害影响。
生殖发育毒性作用可能对生物个体、群体甚至种群水平产生长期的不良影响。
个体层面上，这种毒性作用可能导致生殖能力的降低，包括生殖器官发育异常、性激素水平异常等。
群体层面上，生殖发育毒性作用可能导致一代或多代的生殖能力下降，以及出生缺陷的频率增加。
种群水平上，生殖发育毒性作用可能导致物种数量减少，生物多样性降低，从而对生态系统平衡产生不利影响。
为了准确评估化学物质的生殖发育毒性作用，科学家们进行了大量的研究。
目前，常用的方法包括动物模型实验、体外细胞实验和流行病调查等。
动物模型实验通常使用小鼠、大鼠和斑马鱼等模型生物，通过观察其生殖发育过程中的变化，来评估化学物质的毒性作用。
体外细胞实验则使用体外培养的生殖细胞，通过检测其发育及功能等指标，来评估化学物质的影响。
流行病调查则是通过调查人群中暴露于某种化学物质的人数及其生殖发育异常的发生率，来评估化学物质的潜在危害。
然而，在评估生殖发育毒性的过程中，仍然存在一些挑战和争议。
一方面，生殖发育是一个复杂的过程，受到多个因素的调控，其中包括遗传因素、环境因素以及生活方式等。
毒理08化学毒物生殖和发育毒性作用
（二）生殖毒性作用的评定
生殖毒性试验也称繁殖试验，可以全面反映外源化学物对性腺功能、发情周期、交配行为、受孕妊娠过程、分娩、授乳以及幼仔断奶后生长发育可能发生的损害作用。
1.试验方法原则 大鼠，一般设三个剂量组及对照组。最高剂量，稍高于亚慢性最大无作用剂量，或LD50的1/10左右。每组雌雄各20只。
3.观察指标
（1）受孕率：
（2）正常分娩率：
（3）幼仔出生存活率：
（4）幼仔哺乳成活率：
三、发育毒性及其评介
（一）致畸作用的毒理学特点
1.致畸作用和母体毒性
母体毒性作用是指外源化学物在一定剂量下，对受孕母体产生的损害作用。具体表现包括体重减轻、功能异常，出现某些毒性表现、死亡。
A. 1～3周
B. 3～8周
C. 5～8周
D. 4～10周
E. 5～10周
[答疑编号111080104：针对该题提问]
『正确答案』B
B1型题
（1～2题共用备选答案）
A.生长迟缓
B.受精卵死亡
C.致畸作用
『正确答案』A
3.致畸试验首选的实验动物是（ ）
A.大鼠
B.小鼠
C.豚鼠
D.家兔
E.狗
[答疑编号111080103：针对该题提问]
『正确答案』A
A2型题
1.器官形成期这一阶段对致畸作用的敏感性最强，人体主要器官系统的形成期是受精后第几周（ ）
①具有致畸作用，但无母体毒性出现；②出现致畸作用的同时也表现母体毒性；③仅具有母体毒性，但不具有致畸作用。
2.致畸作用的毒理学特点
（1）器官发生期的胚胎对致畸物最为敏感
生殖毒性试验也称繁殖试验，可以全面反映外源化学物对性腺功能、发情周期、交配行为、受孕妊娠过程、分娩、授乳以及幼仔断奶后生长发育可能发生的损害作用。
1.试验方法原则 大鼠，一般设三个剂量组及对照组。最高剂量，稍高于亚慢性最大无作用剂量，或LD50的1/10左右。每组雌雄各20只。
3.观察指标
（1）受孕率：
（2）正常分娩率：
（3）幼仔出生存活率：
（4）幼仔哺乳成活率：
三、发育毒性及其评介
（一）致畸作用的毒理学特点
1.致畸作用和母体毒性
母体毒性作用是指外源化学物在一定剂量下，对受孕母体产生的损害作用。具体表现包括体重减轻、功能异常，出现某些毒性表现、死亡。
A. 1～3周
B. 3～8周
C. 5～8周
D. 4～10周
E. 5～10周
[答疑编号111080104：针对该题提问]
『正确答案』B
B1型题
（1～2题共用备选答案）
A.生长迟缓
B.受精卵死亡
C.致畸作用
『正确答案』A
3.致畸试验首选的实验动物是（ ）
A.大鼠
B.小鼠
C.豚鼠
D.家兔
E.狗
[答疑编号111080103：针对该题提问]
『正确答案』A
A2型题
1.器官形成期这一阶段对致畸作用的敏感性最强，人体主要器官系统的形成期是受精后第几周（ ）
①具有致畸作用，但无母体毒性出现；②出现致畸作用的同时也表现母体毒性；③仅具有母体毒性，但不具有致畸作用。
2.致畸作用的毒理学特点
（1）器官发生期的胚胎对致畸物最为敏感
生殖和发育毒性试验与评定
动物接触受试物的方式应参照人类实际接触途径。 一般可混入饲料或饮水中，由动物摄取；也可采用 灌胃或胶囊法。 利用大鼠或小鼠进行试验时，每组雌雄各16～20只， 或雌性16～20只，雄性8～10只。
No Image
（2）试验方法
①三代两窝生殖试验
大鼠断奶或出生8周后，开始喂受试物或以其 它方式与受试物接触，共进行8～12周，即直到 性发育成熟，相当出生后4个月左右。每周至少 称体重一次，记录进食量并观察有无中毒症状或 死亡。
亲代动物（F0）所生仔鼠为第一代（F1）。出生后应检查每窝幼仔数、死 亡数以及肉眼可见幼仔畸形。出生后第4天和第21天逐个称取重量，仔鼠 断奶后，母鼠休息10天，再与雄鼠交配一次，并生出第二窝仔鼠，亲代共 生出仔鼠两窝，分别为F1a和F1b。F1b出生后，将雄性亲鼠淘汰，雌性亲 鼠继续喂受试物，直至F1b出生后21天断奶为止。F1a断奶后观察其发育情 况，不再喂受试物。F1b断奶后，继续接触受试物8 ～12周，直到性发育 成熟，选出雌雄各16～20只，按前法进行交配。F1b所产第一窝幼仔为F2a， F2a断奶后，其母鼠F1b休息10天，再次交配，所生幼仔为F2b，F2b断奶后， 将F1b淘汰。F2b交配处理方法与F1b相同。但F2b也可只交配一次，所产仔 鼠为F3a，不再进行第二次交配，试验结束。
No Image
生殖和发育毒性试验与评定
LOGO
一、 生殖毒性试验与评定 二、发育毒性试验与评定
一、生殖毒性试验与评定
外来化合物对生殖过程的损害作用，即生殖毒性。 生殖毒性可发生于妊娠期，也可发生于妊娠前期和 哺乳期。 生殖毒性试验主要研究外来化合物对生殖细胞发生、 卵细胞受精、胚胎形成、妊娠、分娩和哺乳过程的 损害及其评定。过去也称为繁殖试验。
No Image
（2）试验方法
①三代两窝生殖试验
大鼠断奶或出生8周后，开始喂受试物或以其 它方式与受试物接触，共进行8～12周，即直到 性发育成熟，相当出生后4个月左右。每周至少 称体重一次，记录进食量并观察有无中毒症状或 死亡。
亲代动物（F0）所生仔鼠为第一代（F1）。出生后应检查每窝幼仔数、死 亡数以及肉眼可见幼仔畸形。出生后第4天和第21天逐个称取重量，仔鼠 断奶后，母鼠休息10天，再与雄鼠交配一次，并生出第二窝仔鼠，亲代共 生出仔鼠两窝，分别为F1a和F1b。F1b出生后，将雄性亲鼠淘汰，雌性亲 鼠继续喂受试物，直至F1b出生后21天断奶为止。F1a断奶后观察其发育情 况，不再喂受试物。F1b断奶后，继续接触受试物8 ～12周，直到性发育 成熟，选出雌雄各16～20只，按前法进行交配。F1b所产第一窝幼仔为F2a， F2a断奶后，其母鼠F1b休息10天，再次交配，所生幼仔为F2b，F2b断奶后， 将F1b淘汰。F2b交配处理方法与F1b相同。但F2b也可只交配一次，所产仔 鼠为F3a，不再进行第二次交配，试验结束。
No Image
生殖和发育毒性试验与评定
LOGO
一、 生殖毒性试验与评定 二、发育毒性试验与评定
一、生殖毒性试验与评定
外来化合物对生殖过程的损害作用，即生殖毒性。 生殖毒性可发生于妊娠期，也可发生于妊娠前期和 哺乳期。 生殖毒性试验主要研究外来化合物对生殖细胞发生、 卵细胞受精、胚胎形成、妊娠、分娩和哺乳过程的 损害及其评定。过去也称为繁殖试验。
生殖毒性与发育毒性
从着床至哺乳期终止[大、小 鼠：妊娠 15 天-分娩后 21 （28 天）]
处 死 孕中期（13-15 天）（部分动物出生 分娩前一天
亲代：F1 代断乳时
时间 或断乳）
子代：断乳时
观 察 项 目
亲代动物：一般情况，交配行为， 孕鼠：一般情况， 孕鼠一般情况，受孕情况
雄鼠精子检查，生殖器官病理改变 受孕情况
发育生物体死亡 结构异常 生长、发育迟缓 功能缺陷
• 对胎盘的毒作用
经胎盘致癌作用(transplacental carcinogenesis)
致畸作用 （Terotogenicity)
外源化学物作用于妊娠母体， 干扰胚胎及胎儿的正常发育过程， 使胎儿出现形态结构及功能异常．
已知的人类致畸物
电离辐射 放射治疗 放射性碘 原子武器
学物，对生育力及早期胚胎发育的 接触化学物，对动 触化学物，对母鼠妊娠，仔鼠
影响
物 妊 娠 ， 胎 体 死 生长发育、形态结构及神经行
亡、生长及结构异 为功能的影响
常的影响
动物 首选大鼠，也可用小鼠
大鼠、小鼠、家兔 大鼠、小鼠、家兔
染 毒 期
雄鼠：交配前 28-80 天（精子发生 胎鼠器官形成期 期） 雌鼠：交配前 14 天（卵子发生期） 到着床（多数器官形成期）
一代生殖毒性试验
两代生殖毒性试验
7
器官形成 10-56 6-15 6-15 4-14 6-18
平均妊娠期 270 21-22 19-20 16 32
胎儿发育过程中对发育缺陷的敏感期
大鼠胚胎各器官的特殊敏感期
剂量增加与毒作用表现的关系
三段生殖毒性试验
一般生殖毒性试验
致畸敏感期
围生期毒性试验
药物生殖毒性研究
利用人工智能和机器学习技术对大量数据进 行模式识别和预测，有助于提高风险评估的 准确性。
体外和计算机模拟技术的 发展
通过体外实验和计算机模拟技术，可以在一 定程度上模拟体内生殖毒性反应，为早期风
险评估提供依据。
生殖毒性研究的前沿领域与展望
个体化生殖毒性研究
随着基因组学和表观遗传学的发展，未来研 究将更加关注个体差异对药物生殖毒性的影 响。
促进合理用药
通过生殖毒性研究，医生可以了解药物对生殖系 统的影响，为患者提供更合理的用药建议。
3
药物研发与注册
生殖毒性研究是药物研发和注册过程中必不可少 的一部分，为新药的上市提供安全性依据。
02
药物生殖毒性评估方法
体内评估方法
动物实验
利用动物模型进行药物生殖毒性研究 ，观察药物对动物生殖系统的影响， 评估药物的潜在生殖毒性。
跨学科合作与数据共享
加强跨学科合作和数据共享，有助于推动生 殖毒性研究的进展，提高风险评估的准确性。
谢谢观看
长期健康影响
某些药物可能对胎儿和新生儿的长期健康造成影响，如行为问题和学 习障碍等。
药物对乳腺和子宫的影响
乳腺疾病风险增加
某些药物可能增加女性乳腺疾病的风险 ，如乳腺增生和乳腺癌等。
VS
子宫疾病风险增加
某些药物可能增加女性子宫疾病的风险， 如子宫内膜异位症和子宫肌瘤等。
05
药物生殖毒性研究的挑 战与展望
药物可能对精子和卵子的数量和 质量产生负面影响，降低受孕概 率或导致遗传物质异常。
生殖内分泌干扰
一些药物可能干扰正常的生殖内 分泌功能，如影响激素分泌和信 号转导，导致性发育异常和生育 能力下降。
生殖毒性研究的重要性
体外和计算机模拟技术的 发展
通过体外实验和计算机模拟技术，可以在一 定程度上模拟体内生殖毒性反应，为早期风
险评估提供依据。
生殖毒性研究的前沿领域与展望
个体化生殖毒性研究
随着基因组学和表观遗传学的发展，未来研 究将更加关注个体差异对药物生殖毒性的影 响。
促进合理用药
通过生殖毒性研究，医生可以了解药物对生殖系 统的影响，为患者提供更合理的用药建议。
3
药物研发与注册
生殖毒性研究是药物研发和注册过程中必不可少 的一部分，为新药的上市提供安全性依据。
02
药物生殖毒性评估方法
体内评估方法
动物实验
利用动物模型进行药物生殖毒性研究 ，观察药物对动物生殖系统的影响， 评估药物的潜在生殖毒性。
跨学科合作与数据共享
加强跨学科合作和数据共享，有助于推动生 殖毒性研究的进展，提高风险评估的准确性。
谢谢观看
长期健康影响
某些药物可能对胎儿和新生儿的长期健康造成影响，如行为问题和学 习障碍等。
药物对乳腺和子宫的影响
乳腺疾病风险增加
某些药物可能增加女性乳腺疾病的风险 ，如乳腺增生和乳腺癌等。
VS
子宫疾病风险增加
某些药物可能增加女性子宫疾病的风险， 如子宫内膜异位症和子宫肌瘤等。
05
药物生殖毒性研究的挑 战与展望
药物可能对精子和卵子的数量和 质量产生负面影响，降低受孕概 率或导致遗传物质异常。
生殖内分泌干扰
一些药物可能干扰正常的生殖内 分泌功能，如影响激素分泌和信 号转导，导致性发育异常和生育 能力下降。
生殖毒性研究的重要性
药物毒理学之名词解释
毒理学（toxicology ）是一门研究在特定条件下，外源物（化学、生物、物理）对生物体有害作用的综合性学科。
毒性（toxicity）:药物在机体中可能产生的有毒作用暴露（exposure）：机体以不同途径和方式对药物的接触。
靶部位（target site）:药物对机体产生毒性作用并造成损害的部位靶组织（target tissue）:药物对机体产生毒性作用并造成损害的组织靶器官（target organ）:药物对机体产生毒性作用并造成损害的器官。
剂量（dose)：机体暴露于药物的量（外剂量、内剂量）效应、反应（effect, response）:机体暴露于药物后出现的生物学改变量反应（graded response ）:毒性反应强弱呈连续增减的量变。
质反应（quantal response ）:毒性反应只能用全或无、阴性或阳性表示剂量－反应关系（dose-response-relationship）：药物作用于机体的剂量与所引起的生物学效应强度或发生率间的关系。
未观察到损害作用的剂量（No-Observed Adverse Effect Level，NOAEL）：用最敏感方法未能检出外源物毒性效应的最大剂量最大耐受量（maximal tolerance dose, MTD）：机体能耐受的最大剂量。
半数致死量（median lethal dose，LD 50 ）：能引起半数实验动物死亡的浓度或剂量最小中毒量（minimum toxic dose ）：诱发机体产生毒性效应的最低剂量最小致死剂量（minimal Lethal Dose，LD 01）：引起实验动物出现死亡的最低剂量毒性反应(toxic reaction )：剂量过大或药物在体内蓄积过多时对机体的脏器或组织发生的危害性反应。
过敏反应（allergic reaction）:非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合后，经过敏感化过程而发生的反应。
生殖发育毒性作用
生殖发育毒性作用生殖发育毒性作用是指化学物质对生殖系统和发育过程的不良影响。
这些化学物质可能导致生殖功能受损、胚胎发育异常、性腺功能减退等一系列问题。
本文将探讨生殖发育毒性作用的原因、对人类健康的影响以及相关的防护措施。
一、生殖发育毒性作用的原因生殖发育毒性作用的原因多种多样，包括化学物质的毒性、暴露时间和剂量以及个体差异等。
下面将具体介绍这些原因对生殖发育造成的影响。
1. 化学物质的毒性：许多化学物质，如重金属、农药、塑化剂等，具有潜在的生殖发育毒性。
它们可能通过干扰内分泌系统、损伤细胞DNA或细胞器功能等途径对生殖系统产生不良影响。
2. 暴露时间和剂量：化学物质对生殖发育的影响与暴露时间和剂量密切相关。
早期暴露可能对生殖系统的形成和功能产生永久性的影响，而长期或高剂量的暴露更容易导致生殖毒性反应。
3. 个体差异：每个人对于化学物质的敏感程度不同，部分个体更容易受到生殖发育毒性作用的影响。
年龄、性别、遗传背景等因素都可能影响个体对于化学物质的反应。
二、生殖发育毒性对人类健康的影响生殖发育毒性作用对人类健康造成的影响主要体现在以下几个方面。
1. 生殖功能受损：某些化学物质可能导致男性和女性生殖功能受损，如降低精子数量和质量、影响卵巢功能等。
这将直接影响个体的生育能力和生殖健康。
2. 胚胎发育异常：一些化学物质对胚胎的发育具有毒性影响，可能导致胚胎畸形和生长迟缓。
这对于怀孕妇女来说尤为重要，暴露于这些化学物质中可能增加胎儿患病和存在健康问题的风险。
3. 性腺功能减退：生殖发育毒性作用还可能引起性腺功能减退，导致激素水平异常以及性别特征的改变。
这对于青春期的发育和生殖成熟有着重要影响。
三、相关的防护措施为了降低生殖发育毒性作用对人类健康的影响，以下是一些常见的防护措施。
1. 定期检测：暴露于有潜在生殖发育毒性的行业或环境的个体应定期进行生殖系统健康检查。
这有助于及早发现问题并采取相应的干预措施。
2. 个人防护措施：佩戴适当的防护用品，如手套、口罩和防护服等，来减少化学物质的暴露。
第三章 发育毒性和胚胎毒性
三、母体毒性
母体毒性作用(maternal toxicity)
母体毒性作用是指外来化合物在一定剂 量下，对受孕母体产生的损害作用。具体 表现包括体重减轻、出现某些临床症伏、 直至死亡
母体毒性作用可分为
轻度母体中毒的表现应限于母体体重下降，正 常增长受到抑制。抑制程度，不超过不接触受试物 对照组动物的10%。 严重母体中毒可出现体重增长大幅度抑制、持 久性呕吐、过度安静或活动过度、呼吸困难、生育 机能明显受损及其它中毒症状，甚至死亡。
着床前期发育毒性
从受精算起，到完成着床之前（人类为1112天，啮齿类动物为前6天）； 通常是未分化细胞受化学毒物损伤而致胚泡 死亡，即着床前丢失 ； 也有着床前接触毒物导致畸形的例子，如环 氧己烷、甲基亚硝脲等。
器官形成期（胚胎发育期）
在致畸作用中，对致畸物最敏感的阶段是器官 发生期，一般称为危险期(critical period)或关 键期 。 人是3-8周；在常用试验动物中，自受精日计 算，大鼠器官发生期约为9～17天，小鼠器官 发生期为7.5～16天，家兔为11～20天。
四、繁殖试验
评价化学物对亲代生殖和后代的发育与生殖 的影响。分为一代和多代生殖试验。 多代生殖试验可以弥补三段生殖毒性试验中 未能观察生殖毒性在子代表现的不足。更符合生 物长期低剂量接触的情况。例如食品添加剂、微 量金属、农药及环境污染物等的长期接触。
母体毒性作用与致畸作用关系
1.具有致畸作用，但无母体毒性出现，称为非共效应致 畸物(non-coeffective teratogen) 此种外源化学物的致畸作用具有特定的作用机 理，与母体毒性无关。如反应停致畸作用较强，应 特别注意。
2. 出现致畸作用的同时也表现母体毒性。称为共效应致 畸物(coeffective teratogen) 此种受试物可能既对胚胎有特定的致畸机理， 同时也对母体具有损害作用，但二者并无直接联系 3.仅具有母体毒性，但不具有致畸作用
药物毒理学：生殖与发育毒理学
Seg II ♀
♂
Seg
♀
I
交配前
交配 孕期
哺乳期 断奶后
结果的评价 ：
1、受试物的特点 ❖ 受试物的药学特点; ❖ 药效学、药代动力学和其他毒理学研究的结果，
特别是长期毒性试验和遗传毒性试验结果; ❖ 临床试验受试者人群特征以及已取得的临床研究
的结果。
2、生殖毒性和致畸试验的结果：
❖ 致畸作用成立的条件：经统计学检验， ✓ 畸形模型的建立和致畸率增加 ✓ 胎鼠死亡率增高 ✓ 胎重降低 ✓ 有剂量－效应关系； ❖ 在评价雄性生殖毒性时，重点应注意睾丸病理组
6
常用术语
生殖毒理学（Reproductive toxicology）：研究药物 对生殖过程(包括生殖细胞的发生形成、交配、受 精、合子形成、着床、胚胎形成并发育、分娩、 哺乳等）的影响及其规律的学科。
发育毒理学（Developmental toxicology）：研究药 物对胚胎发育的影响及出现异常胚胎发生（结构 畸形、生长迟缓、功能缺陷、个体死亡等）的规 律的学科。
7
胚胎毒性（Embryo toxicity）：药物对胚胎的选择毒 性作用，表现为胚胎死亡、生长迟缓、畸形、功 能缺陷。
致畸性（Teratogenicity）：胚胎在器官形成期接触 药物后，引起的永久性结构畸形和/或功能缺陷。
母体毒性（Maternal toxicology）：仅对怀孕母体的 毒性效应。
作用于生殖细胞使其遗传物质产生改变引起胚胎早期死亡畸形或功能缺陷抗癌药胚胎在器官形成期接触药物后药物对正在发育分化的各种体细胞产生作用阻碍或改变其正常发育方向引起永久性结构畸形和功能缺陷
第十五章 生殖与发育毒理学
Reproductive & Developmental Toxicology
第九章 生殖毒性和发育毒性及其评价
10只孕鼠继续接触受试物至分娩 和哺乳结束
分娩后，幼仔体重、性别、有 无畸形
4d后 调整到相同幼仔数
称第4、7、14、21日体重， 记录成活情况
（二）第二阶段——致畸作用和胚胎毒性的评定 （三）第三阶段——围产期及出生后发育情况试验
二、两代生殖毒性试验 （一）实验程序
（二）结果评定 受孕率=妊娠雌性动物数÷交配雌性动物数×100% 妊娠率=妊娠出生活胎的鼠数÷受孕的鼠数×100% 出生活仔率=出生活仔鼠数÷胎仔总数×100% 出生存活率=出生后4d仔鼠存活数÷胎仔总数×100% 哺乳存活率=21d断乳时的仔鼠存活数÷胎仔总数×100% 三、人群调查
体表检查 骨骼检查 内脏检查
（五）结果评定
致畸指数=
雌鼠LD50 最小致畸剂量
比值愈大，致畸作用愈强。＜10为不致畸，10~100 为致畸，＞100为强致畸。
最大不致畸剂量 致畸危害指数=
最大可能摄入量
比值愈大，化学物对机体的危害性愈小。 ＞300危害小，100~300为中等，小于100为大。
二、外源化学物对生殖发育损害的作用特点
1、生殖发育过程对外源化学物的损伤较为敏感
2、外源化学物对生殖发育过程影响的范围较为广泛和 深远
第三节 化学致畸作用
一、影响致畸作用的因素 1、致畸敏感期：器官形成期
某些哺乳动物器官形成期时间
物种
器官形成期
妊娠时间长度
小鼠
6~15
19
大鼠
6~15
22
家兔
照）。
（三）给药途径和时期 致畸试验日程
交配 着床期 染毒时期 处死时期
大鼠
小鼠
兔
90~120天 60~90天 成年未交配过的
药物毒理学：生殖与发育毒理学
harms a child‘s？
5
❖ 二十世纪60年代发生的“反应停”事件揭开了药物致畸性研究的 序幕。
❖ 年来出现的不孕、流产、死胎、畸形、后代患病现象的增多，引 起了人们对化学物影响人类生殖机能的重视。
6
常用术语
生殖毒理学（Reproductive toxicology）：研究药物 对生殖过程(包括生殖细胞的发生形成、交配、受 精、合子形成、着床、胚胎形成并发育、分娩、 哺乳等）的影响及其规律的学科。
发育毒理学（Developmental toxicology）：研究药 物对胚胎发育的影响及出现异常胚胎发生（结构 畸形、生长迟缓、功能缺陷、个体死亡等）的规 律的学科。
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胚胎毒性（Embryo toxicity）：药物对胚胎的选择毒 性作用，表现为胚胎死亡、生长迟缓、畸形、功 能缺陷。
致畸性（Teratogenicity）：胚胎在器官形成期接触 药物后，引起的永久性结构畸形和/或功能缺陷。
第十五章 生殖与发育毒理学
Reproductive & Developmental Toxicology
1
药物
ADME
体内的靶部位
一般药理 （安全性药理）
局部毒性
一般毒性
特殊毒性 （三致）
全身毒性 免疫毒性
致致 致
单重 次复 给给
突畸 癌 变性 性 性
药药
毒毒
性性
2
遗传与变异突变
图15-1 体细胞与生殖细胞突变的可能后果
❖ 不同器官在器官形成期发育的时间顺序不一，在此期内不 同时间给予致畸药物，可出现不同类型的畸形。（CP）
❖ 同一剂量的药物，给药持续时间不同。结果也不同，一般 来说一次足量暴露所引起的致畸效应比分多次暴露大。
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❖ 二十世纪60年代发生的“反应停”事件揭开了药物致畸性研究的 序幕。
❖ 年来出现的不孕、流产、死胎、畸形、后代患病现象的增多，引 起了人们对化学物影响人类生殖机能的重视。
6
常用术语
生殖毒理学（Reproductive toxicology）：研究药物 对生殖过程(包括生殖细胞的发生形成、交配、受 精、合子形成、着床、胚胎形成并发育、分娩、 哺乳等）的影响及其规律的学科。
发育毒理学（Developmental toxicology）：研究药 物对胚胎发育的影响及出现异常胚胎发生（结构 畸形、生长迟缓、功能缺陷、个体死亡等）的规 律的学科。
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胚胎毒性（Embryo toxicity）：药物对胚胎的选择毒 性作用，表现为胚胎死亡、生长迟缓、畸形、功 能缺陷。
致畸性（Teratogenicity）：胚胎在器官形成期接触 药物后，引起的永久性结构畸形和/或功能缺陷。
第十五章 生殖与发育毒理学
Reproductive & Developmental Toxicology
1
药物
ADME
体内的靶部位
一般药理 （安全性药理）
局部毒性
一般毒性
特殊毒性 （三致）
全身毒性 免疫毒性
致致 致
单重 次复 给给
突畸 癌 变性 性 性
药药
毒毒
性性
2
遗传与变异突变
图15-1 体细胞与生殖细胞突变的可能后果
❖ 不同器官在器官形成期发育的时间顺序不一，在此期内不 同时间给予致畸药物，可出现不同类型的畸形。（CP）
❖ 同一剂量的药物，给药持续时间不同。结果也不同，一般 来说一次足量暴露所引起的致畸效应比分多次暴露大。
药物生殖和发育毒性作用
6
生殖毒理学(reproductive toxicology)主要研究外
源化学物对生殖细胞发生、卵细胞受精、胚胎形成、
妊娠、分娩和哺乳过程的损害作用及其评定，评定方 法即为生殖毒性试验。 发育毒理学(developmental toxicology)主要研究外 源化学物对胚胎发育、胎仔发育以及出生幼仔发育的
药物生殖和发育毒性作用
1
反应停事件 (沙利度胺; 酞胺哌啶酮)
1957 –1961
2
3
生殖发育是哺乳动物繁衍种族的生理过程，其中包
含生殖细胞发生（即精子发生和卵细胞发生）、配 子的释放、性周期和性行为、卵细胞受精、受精卵 的卵裂、胚泡的形成、植入或着床、胚胎形成、胚 胎发育、器官发生（或称器官形成）、胎仔发育、
力的降低不孕或不育等。雄性可表现为睾丸萎
缩或坏死，精子数目减少。
18
3、生殖毒性的评价
外源化学物对生殖过程作用的评定主要
通过生殖毒性试验来进行。
生殖毒性试验可以全面反映外源化学物
对性腺功能、发情周期、交配行为来自受孕、妊娠过程、分娩、授乳以及幼仔断
乳后生长发育可能发生的影响。
19
评定的主要依据是交配后母体受孕情况（受孕
分娩和哺乳过程。
生殖发育也可称繁殖过程。
4
外源化学物对生殖发育的影响
干扰生殖发育的任何环节，并造成损害作用。 可以通过对内分泌系统，特别是对性腺的作用，
发生间接的影响。
神经系统对内分泌功能也有调节作用，通过下
丘脑-垂体-睾丸轴(下丘脑-垂体-卵巢轴)两条
途径作用于生殖发育过程 。
5
外源化学物对生殖发育损害作用的特点 生殖发育过程较机体其他系统更为敏感 外源化学物对生殖发育过程影响的范围 较为广泛和深远
第八章 生殖发育毒性作用及其评价
某些化学物质可对胎盘造成损伤，改变胎盘血流量， 降低胎盘对营养物质的转运，特异地干扰胎盘功能（如内 分泌和代谢功能）。
例如，5-羟色胺使小鼠动、静脉狭窄，胎盘血流量减 少，胎盘转运功能障碍，引起死胎和先天畸形。甲基汞改 变人胎盘滋养层微绒毛对不能代谢的氨基酸的摄取，而致 功能致畸，即先天水俣病；患儿严重神经迟钝，共济失调， 步行困难，语言、咀嚼，下咽困难和大发作性癫痫。
❖ 自受精零日计算，大鼠器官发生期约为9～17天；小 鼠为7．5～16天；家兔为11～20天。
❖ 也有称大小鼠为6～15天，家兔 6～18天
其它阶段接触发育毒物可能带来的损害：
1）着床前期 又称分化前期，细胞迅速分裂而形成胚囊， 分化很少，受损的是相对未分化细胞。一般认为，此时 很少发生特异的致畸效应，通常是未分化细胞受化学毒 物损伤而致胚泡死亡，称为着床前丢失 （preimplantationloss）。 然而，也有着床前期接触毒物导致胎儿畸形的例子。如 环氧乙烷、甲基亚硝脲、乙基亚硝基脲、乙基磺酸甲烷 和三乙烯三聚氰胺等。小鼠妊娠前第2.5d、第3.5d和第 4.5d用甲基亚硝脲处理可造成子代神经管缺陷和腭裂。
二、发育毒性
1、发育毒性 发育毒性指在到达成体之前诱发的任何有害 影响，包括在胚期(embryonic period)和胎期(fetal period) 诱发或显示的影响，以及在出生后诱发和显示的影响。
2、发育毒性的表现 1）生长迟缓。 一般认为胎儿的生长发育指标比正常对 照的均值低2个标准差时，即可定为生长迟缓。胎鼠胸骨 及枕骨骨化迟缓及低出生体重等是生长迟缓的较敏感指 标。生长迟缓造成的局部发育不全可视为畸形，如脑小 畸形和眼小畸形等。
三、化学物质影响生殖发育毒性的途径及特点 1、亲性腺作用（性腺毒性）
例如，5-羟色胺使小鼠动、静脉狭窄，胎盘血流量减 少，胎盘转运功能障碍，引起死胎和先天畸形。甲基汞改 变人胎盘滋养层微绒毛对不能代谢的氨基酸的摄取，而致 功能致畸，即先天水俣病；患儿严重神经迟钝，共济失调， 步行困难，语言、咀嚼，下咽困难和大发作性癫痫。
❖ 自受精零日计算，大鼠器官发生期约为9～17天；小 鼠为7．5～16天；家兔为11～20天。
❖ 也有称大小鼠为6～15天，家兔 6～18天
其它阶段接触发育毒物可能带来的损害：
1）着床前期 又称分化前期，细胞迅速分裂而形成胚囊， 分化很少，受损的是相对未分化细胞。一般认为，此时 很少发生特异的致畸效应，通常是未分化细胞受化学毒 物损伤而致胚泡死亡，称为着床前丢失 （preimplantationloss）。 然而，也有着床前期接触毒物导致胎儿畸形的例子。如 环氧乙烷、甲基亚硝脲、乙基亚硝基脲、乙基磺酸甲烷 和三乙烯三聚氰胺等。小鼠妊娠前第2.5d、第3.5d和第 4.5d用甲基亚硝脲处理可造成子代神经管缺陷和腭裂。
二、发育毒性
1、发育毒性 发育毒性指在到达成体之前诱发的任何有害 影响，包括在胚期(embryonic period)和胎期(fetal period) 诱发或显示的影响，以及在出生后诱发和显示的影响。
2、发育毒性的表现 1）生长迟缓。 一般认为胎儿的生长发育指标比正常对 照的均值低2个标准差时，即可定为生长迟缓。胎鼠胸骨 及枕骨骨化迟缓及低出生体重等是生长迟缓的较敏感指 标。生长迟缓造成的局部发育不全可视为畸形，如脑小 畸形和眼小畸形等。
三、化学物质影响生殖发育毒性的途径及特点 1、亲性腺作用（性腺毒性）
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3、致畸作用机理
Wilsom(1977)提出了畸形发生的9种机制， 包括突变、染色体断裂、有丝分裂改变、改 变核酸完整性或功能、减少前体或底物的补 给、减少能源支持、改变膜特性、渗透压不 平衡和酶抑制作用。近年来在分子水平的研 究有很大的进展，虽然胚胎有代偿机制弥补 外源性化学物的影响，但是，是否产生畸形 依赖于在致病过程中的每个步骤在损伤和修 复之间的平衡。
三、药物发育毒理学
发育毒理学关注的是受精后胚胎发育的整个过程。
1、发育毒性(developmental toxicity)
指出生前经父体和(或)母体接触外源性理化因素引起 的在子代到达成体之前出现的有害作用。具体表现可分为: 生长迟缓:即胚胎与胎仔的发育过程在外源化学物影响下， 较正常的发育过程缓慢。 致畸作用:由于外源化学物干扰，活产胎仔胎儿出生时，某 种器官表现形态结构异常。
生殖发育也可称繁殖过程。
外源化学物对生殖发育的影响
干扰生殖发育的任何环节，并造成损害作用。 可以通过对内分泌系统，特别是对性腺的作用， 发生间接的影响。 神经系统对内分泌功能也有调节作用，通过下 丘脑-垂体-睾丸轴(下丘脑-垂体-卵巢轴)两条 途径作用于生殖发育过程 。
外源化学物对生殖发育损害作用的特点
第十二章 药物生殖和发育毒性作用
反应停事件 (沙利度胺; 酞胺哌啶酮)
1957 –1961
生殖发育是哺乳动物繁衍种族的生理过程，其中包 含生殖细胞发生（即精子发生和卵细胞发生）、配 子的释放、性周期和性行为、卵细胞受精、受精卵 的卵裂、胚泡的形成、植入或着床、胚胎形成、胚 胎发育、器官发生（或称器官形成）、胎仔发育、 分娩和哺乳过程。
评定的主要依据是交配后母体受孕情况（受孕 率）、妊娠过程情况（正常妊娠率）、子代动 物分娩出生情况（出生存活率）、授乳哺育 （哺育成活率）以及断奶后发育情况等。
是检查外源化学物对动物生育繁殖机能有无损 害作用的试验。
试验方法原则 受试动物：性成熟大鼠、小鼠或家兔 剂量分组:一般设立三个剂量组（至少两个剂量组）和 一个对照组 染毒途径:动物接触受试物的方法应参照人类实际接触 途径 动物数:每组雌雄各16到20只，或雌16到20只，雄8到 10只
功能不全或异常:即胎仔的生化、生理、代 谢、免疫、神经活动及行为的缺陷或异常。
胚胎或胎仔致死作用 :某些外源化学物在 一定剂量范围内，可在胚胎或胎仔发育期 间对胚胎或胎仔具有损害作用，并使其死 亡。
2、母体毒性作用与致畸作用关系 具有致畸作用，但无母体毒性出现。 出现致畸作用的同时也表现母体毒性。 不具有特定致畸作用机理，但可破坏母体正 常生理稳态。 仅具有母体毒性，但不具有致畸作用。 在一定剂量下，既不呈现母体毒性，也未见 致畸作用。
DNA损害：X射线、丙烯酰胺、1,3-丁二烯、丝裂霉素 C、依托泊苷
蛋白质损伤（修饰使其不能参加生化反应）：甲氨蝶呤、 阿霉素、环磷酰胺、长春碱、长春新碱
1.2 下丘脑-垂体-性腺轴激素调节
下丘脑-垂体-性腺轴： 促性腺激素释放激素 促性腺激素(黄体生成素) 雄激素
2、女性生殖毒理学
女性生殖系统的功能
断奶，给予受试物 F１交配
F２出生，每窝留８只幼仔 F２断奶，检查发育情况
观察指标： 受孕率（％）:反映雌性动物生育能力以及雌性动物受孕情 况 正常分娩率（％）:反映雌性动物妊娠过程是否受到影响 幼仔出生存活率（％）:反映雌性动物分娩过程是否正常 幼仔哺育成活率（％）:反映雌性动物授乳哺育幼仔的能力 除上述４个指标外，还应该注意出生幼仔是否有畸形存在， 对死亡的幼仔应进行畸形检查，可为下一步致畸试验提供 参考
生殖发育过程较机体其他系统更为敏感 外源化学物对生殖发育过程影响的范围 较为广泛和深远
生殖毒理学(reproductive toxicology)主要研究外 源化学物对生殖细胞发生、卵细胞受精、胚胎形成、 妊娠、分娩和哺乳过程的损害作用及其评定，评定方 法即为生殖毒性试验。
发育毒理学(developmental toxicology)主要研究外 源化学物对胚胎发育、胎仔发育以及出生幼仔发育的 影响及其评定，评定方法称为发育毒性试验，其中主 要为致畸试验。
2.1 卵细胞毒性
阻滞原始卵母细胞，影响进一步的成熟 和排卵。如抗癌药--白消安。
2.2 卵巢体细胞和生殖道毒性
卵巢体萎缩—环氧树脂、呋喃妥因 输卵管和子宫萎缩—镉
2.3 生殖功能激素调节和相关毒性
下丘脑-垂体-性腺轴: 促性腺激素释放激素
（GnRH） 黄体生成素LH 促卵泡素FSH 雌激素及孕激素
一、生殖毒性和发育毒性常用的术语
1、胚胎毒性 指药物对胚胎的选择毒性作用。 2、胚胎毒物 具有胚胎毒性的物质。 3、致畸性 指胚胎在器官发育期接触药
物后，能造成永久性结构或 功能畸形。
4、致畸剂 具有致畸性并使出生缺
陷发生率明显增加的物质。
5、母体毒性 指对怀孕动物的毒性
效应。
6、致畸指数 指药物等对母体的半
数致死量与最小致畸量之比。
二、药物生殖毒理生殖毒性的评价
1、男性生殖毒理学
精子的产生 精子输送 神经系统 内分泌系统
1.1 精子发生易感性
精子的产生过程
特定靶位—睾丸内环境
与精子快速生成过程有关的细胞分裂和代谢活性，对某些类型的 损伤特别敏感。
药物特别容易损害DNA或影响快速生长组织需要的细胞蛋白功能 或细胞呼吸。
外源化学物对生殖的过程的损害作用可以 表现为性淡漠，性无能或各种形式的性功能减 退。雌性可出现排卵规律改变，月经失调或失 经，卵巢萎缩，受孕减少，胚胎死亡，生殖能 力的降低不孕或不育等。雄性可表现为睾丸萎 缩或坏死，精子数目减少。
3、生殖毒性的评价
外源化学物对生殖过程作用的评定主要 通过生殖毒性试验来进行。 生殖毒性试验可以全面反映外源化学物 对性腺功能、发情周期、交配行为、受 孕、妊娠过程、分娩、授乳以及幼仔断 乳后生长发育可能发生的影响。
试验方案
F０（断奶或出生８周）
给予受试物８到１２周
F１a
观察三个月，喂饲普通饲 料，观察其生长发育情况
F１b
断乳后给予受试 物８到１２周
F２a
观察三个月，喂饲普通饲 料，观察其生长发育情况
F２b
断乳后给予受试 物８到１２周
F３a
F３b
试验方案2
出生第８周给予受试物（F０） 第１６-１９周 雌雄交配 F１（每窝选留幼仔８只，雌雄各半）