生殖毒性与发育毒性
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外源化学物的生殖和发育毒性作用
二 生殖毒性试验
生殖毒性试验类型
仔的发育情况
3种
致畸试验：孕母暴露于外源化学物，检查出生前胎 一代生殖试验：在配子发生和形成时暴露于外源
化学物，检查对生殖功能的影响
多代生殖（繁殖）试验：对仔代进行多代的观察
二 生殖毒性试验
生殖毒性试验类型
z 选择依据：接触方式、试验目的 z 药物：三段生殖毒性试验 z 食品添加剂、农药以及环境污物：长 期连续反复接触，三段生殖毒性试验+ 多代生殖（繁殖）试验
E
配子生成、释放
A
新生儿适应
E
受精 性腺成熟
B
分娩
D
合子-胚胎转运
B
胎儿发育
D
胚胎植入 胚胎分化 生殖周期
C 生殖和发育毒性
一 概念
生殖毒性(reproductive toxicity)：外源化学物
对生殖过程影响及损害作用，其主要表现为生殖系 统器官（睾丸、附睾、前列腺、卵巢、子宫等）的 变化，动情（月经）周期、性行为和功能的影响， 以及对生育力和生殖（妊娠）结局的影响等。
第三节
发育毒性及其评价
一 母/父源性因素与发育毒性的关系
母体接触毒物
直接作用 间接作用 母源性发育毒性
母体易感因素：年龄、遗传背景、代谢状 态、疾病状态、应激、 营养状态、其它 暴露、 配偶等等 毒 物 胎盘毒性：胎盘缺 陷、 过小、低血流 量、运输改变、代 谢改变 代谢物 直 接 经 胎 盘 转 运
同一时期，全球出现了5850个短肢畸形儿
反 应 停 th a lid o m id e
动物模型复制成功，致畸剂量:1 mg/(kg·d) 时间：末次月经后6-8周，口服200 mg 其他发育毒性：流产，早产和死胎等发生
生殖毒性与胚胎毒性介绍
在实验动物发育毒性试验中，通常不去区分胎儿 与胚胎，所以使用胚胎-胎儿毒性更恰当。
出生缺陷 （birth defect）：是指婴儿出生 前即已形成的发育障碍。 包括： 形态结构异常：畸形 功能缺陷：如智力低下，代谢 和行为的异常
畸形(malformation) ：指出生前因素引起 发育生物体的严重的解剖学上形态结构的缺 陷(异常)，对发育、生长、生理功能、生育力 和（或）寿命可产生有害影响，可以存活也 可能不能存活。
磷杀虫剂、杀线虫剂和工业污染物 干扰睾丸的功能及结构。
➢对内分泌功能的影响
干扰下丘脑－垂体－睾丸轴的正常功能， 主要影响促性腺释放激素的释放。
2.外源化学物对雌性生殖系统的损害
➢对卵巢的直接影响：CS2导致卵巢萎缩 ➢干扰下丘脑－垂体－性腺轴：苯及同系物 干扰下丘脑，作用于垂体－卵巢系统，引起 雌性生殖系统功能异常。
胚胎毒性(embryotoxicity)：通常是指外源性 理化因素造成的孕体着床前后直到器官形成 期结束的所有的毒性。
表现为：胚胎期染毒而出现畸胎、生长
迟缓、着床数减少和吸收胎，也偶有晚死胎。
胎儿毒性(fetotoxicity) ：指器官形成期结束后的 因素引发的任何毒性表现(包括死亡、体重降低、 骨化迟缓、功能缺陷以及结构异常，甚至肿瘤)。
着床前期发育毒性
❖ 从受精算起，到完成着床之前（人类为1112天，啮齿类动物为前6天）；
❖ 通常是未分化细胞受化学毒物损伤而致胚泡 死亡，即着床前丢失 ；
❖ 也有着床前接触毒物导致畸形的例子，如环 氧己烷、甲基亚硝脲等。
器官形成期（胚胎发育期）
➢ 在致畸作用中，对致畸物最敏感的阶段是器官 发生期，一般称为危险期(critical period)或关 键期 。
出生缺陷 （birth defect）：是指婴儿出生 前即已形成的发育障碍。 包括： 形态结构异常：畸形 功能缺陷：如智力低下，代谢 和行为的异常
畸形(malformation) ：指出生前因素引起 发育生物体的严重的解剖学上形态结构的缺 陷(异常)，对发育、生长、生理功能、生育力 和（或）寿命可产生有害影响，可以存活也 可能不能存活。
磷杀虫剂、杀线虫剂和工业污染物 干扰睾丸的功能及结构。
➢对内分泌功能的影响
干扰下丘脑－垂体－睾丸轴的正常功能， 主要影响促性腺释放激素的释放。
2.外源化学物对雌性生殖系统的损害
➢对卵巢的直接影响：CS2导致卵巢萎缩 ➢干扰下丘脑－垂体－性腺轴：苯及同系物 干扰下丘脑，作用于垂体－卵巢系统，引起 雌性生殖系统功能异常。
胚胎毒性(embryotoxicity)：通常是指外源性 理化因素造成的孕体着床前后直到器官形成 期结束的所有的毒性。
表现为：胚胎期染毒而出现畸胎、生长
迟缓、着床数减少和吸收胎，也偶有晚死胎。
胎儿毒性(fetotoxicity) ：指器官形成期结束后的 因素引发的任何毒性表现(包括死亡、体重降低、 骨化迟缓、功能缺陷以及结构异常，甚至肿瘤)。
着床前期发育毒性
❖ 从受精算起，到完成着床之前（人类为1112天，啮齿类动物为前6天）；
❖ 通常是未分化细胞受化学毒物损伤而致胚泡 死亡，即着床前丢失 ；
❖ 也有着床前接触毒物导致畸形的例子，如环 氧己烷、甲基亚硝脲等。
器官形成期（胚胎发育期）
➢ 在致畸作用中，对致畸物最敏感的阶段是器官 发生期，一般称为危险期(critical period)或关 键期 。
化学毒物的生殖毒性
完整的生殖发育过程细分为如下阶段。
A阶段 交配前到受孕：检查成年雄性和雌性生殖功能， 配子的发育与成熟，交配行为，受精。
B阶段 受孕到着床：检查成年雌性生殖功能，胚胎着 床前发育、着床。
C阶段 着床到硬腭闭合：检查成年雌性生殖功能，胎 体发育，主要器官形成。
D阶段 硬腭闭合到妊娠结束：检查成年雌性生殖功能、 胎体的发育与生长，器官的发育与生长。
人是第3～8周（又称胚期）。这期的特点是细胞移动 和组合，形成器官原基，四肢和颜面形成等。这时期 特别容易诱发器官结构的缺陷，即结构畸形，故又称 敏感期；也可能引起胚胎死亡。
啮齿类胚胎死亡后被吸收，称为吸收胎 （resorption），在人则以流产告终，人的胚 胎约50％死亡。
畸形的发生取决于化学毒物的性质、剂量 以及给予的时间。在胚胎期中不同日给予致畸 物会诱发不同器官畸形，因为不同器官的敏感 期有差别，过早或过迟反而不引起畸形。
(二)精子穿透试验：
(三)睾丸中标志酶活性的测定：
一类为透明质酸酶、山梨醇脱氢酶(SDH)、乳 酸脱氢酶同工酶x(LDH-x)、5-核苷酸酶、α磷酸甘油脱氢酶等，在精母细胞和精细胞中 首先出现，其含量和活性随精子的形成、成 熟而达到高峰。
另一类为6-磷酸葡萄糖脱氢酶、苹果酸脱氢酶、 三磷酸甘油醛脱氢酶、异柠檬酸脱氢酶、γ谷氨酰转肽酶、尿苷二磷酸酶、鸟氨酸脱羧 酶等，在睾丸足细胞、间质细胞或精原细胞 内含量最高，其含量和活性在性成熟前达到 高峰，并随精母细胞、精细胞和精子的形成、 成熟而降低。
4、发育毒性(development toxicity)：化学毒物 在着床前胚泡、器官形成，胎儿和新生儿各发 育阶段干扰正常发育过程，称为发育毒性。
不同的化学毒物作用于不同发育阶段。过早或过迟接
第八章 食品中化学物质的生殖和发育毒性
第一节 生殖毒性与发育毒性
环境有害因素造成对亲代的生殖功能及对子代发育过程的有害影响的作用称为生殖毒
食品论坛
性和发育毒性。两者关系密切，但不同研究者对其研究的侧重面有所不同，多数主张对生殖 毒性和发育毒性应有所区分。
一、生殖毒性(reproductive toxicity) 生殖毒性指对雄性和雌性生殖功能或能力的损害和对后代的有害影响。生殖毒性既可发 生于妊娠期，也可发生于妊前期和哺乳期。表现为外源化学物对生殖过程的影响，例如生殖 器官及内分泌系统的变化，对性周期和性行为的影响，以及对生育力和妊娠结局的影响等。 二、发育毒性(developmental toxicity) 发育毒性指在到达成体之前诱发的任何有害影响，包括在胚期(embryonic period)和胎期 (fetal period)诱发或显示的影响，以及在出生后诱发和显示的影响。发育毒性的主要表现为： 1. 发育生物体死亡(death of the developing organism)：指受精卵未发育即死亡，或胚泡 未着床即死亡，或着床后生长发育到一定阶段死亡。早期死亡被吸收或自子宫排出(即自然 流产)，晚期死亡成为死胎。 2. 生长改变(altered growth)：即生长迟缓(growth retardation)。能引起胚胎死亡和畸形的 毒物多数能引起生长迟缓。一般认为胎儿的生长发育指标比正常对照的均值低 2 个标准差 时，即可定为生长迟缓。胎鼠胸骨及枕骨骨化迟缓及低出生体重等是生长迟缓的较敏感指标。 生长迟缓造成的局部发育不全可视为畸形，如脑小畸形和眼小畸形等。 3. 功能缺陷(functional deficiency)：包括器官系统、生化、免疫等功能的变化。功能缺 陷往往要在出生后经过相当时间才能诊断。如听力或视力异常、行为发育迟缓等。 4. 结构异常(structural abnormality)：指胎儿形态结构异常，即畸形。致畸性(teratogenicity) 是指化学物在胚胎发育期间引起永久的结构与功能异常的性质。致畸物(teratogen)是指出生 前接触，诱发永久的结构与功能异常的物质。 三、生殖与发育毒性的特点及靶器官 生殖与发育过程包括配子(精子与卵子)的发育与形成、交配、受精、合子形成与植入、 胚胎形成与发育、分娩等阶段。生殖与发育过程的每个阶段所涉及的细胞或器官都可能成为 外源化学物毒作用的靶。外源化学物对生殖与发育过程的损害主要有以下几个方面： 1. 亲性腺作用(性腺毒性) 某些化学物可作用于性腺，影响生殖器官的发育与性腺成 熟，或造成性腺组织病理学改变。例如氯乙烯单体可使睾丸曲细精管萎缩，氯化镉可引起小 鼠卵巢出血，排卵抑制。某些化学物可影响配子的发生、增殖和成熟，使生殖细胞数量减少， 功能减退及突变。例如过量接触二硫化碳的男工多见性机能减退，表现为性欲下降、阳萎。 铅作业工人，特别是铅中毒患者易发生生殖细胞受损，导致精子数目减少，精子活动力降低， 精子畸变率增加。生殖细胞受损的结果是不育、流产、死胎、畸胎和其他先天缺陷。生殖细 胞突变造成的畸胎与妊娠期内接触毒物的致畸作用不同，前者突变发生于父体或母体的性细 胞中，突变诱发的畸形可传给后代。后者突变发生在胚胎的体细胞中，引起的畸形不具有遗 传性。已知的亲性腺毒物有多种，包括固醇类药物，化疗药物，有机磷和有机氯农药，镉、 铅、汞和二硫化碳等。 2. 亲胚体作用(胚体毒性 embryotoxicity) 某些化学物可作用于妊娠早期(即从受孕到胚 体形成阶段)，对胚体发育产生损害作用。某些化学物可以降低胚体对必需营养素的利用度， 如 EDTA 降低胚体对微量元素的利用度，氨基蝶呤降低胚体对叶酸的利用度。当给予母体 这些化学物时，可导致与缺乏这些必需营养素相似的胚体毒性。胚体毒性、胎体毒性 (fetotoxicity)和胚胎毒性(embryo-fetal toxicity)是指由出生前接触引起对孕体的任何有害影 响，包括结构和功能异常，或这种影响在出生后的表现。这些术语与有害作用诱发的瞬间／时 期有关，而不考虑检测的时间。 3. 亲胎盘作用(胎盘毒性 placental toxicity) 某些化学物可对胎盘造成损伤，改变胎盘 血流量，降低胎盘对营养物质的转运，特异地干扰胎盘功能(如内分泌和代谢功能)。例如 5-
环境有害因素造成对亲代的生殖功能及对子代发育过程的有害影响的作用称为生殖毒
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性和发育毒性。两者关系密切，但不同研究者对其研究的侧重面有所不同，多数主张对生殖 毒性和发育毒性应有所区分。
一、生殖毒性(reproductive toxicity) 生殖毒性指对雄性和雌性生殖功能或能力的损害和对后代的有害影响。生殖毒性既可发 生于妊娠期，也可发生于妊前期和哺乳期。表现为外源化学物对生殖过程的影响，例如生殖 器官及内分泌系统的变化，对性周期和性行为的影响，以及对生育力和妊娠结局的影响等。 二、发育毒性(developmental toxicity) 发育毒性指在到达成体之前诱发的任何有害影响，包括在胚期(embryonic period)和胎期 (fetal period)诱发或显示的影响，以及在出生后诱发和显示的影响。发育毒性的主要表现为： 1. 发育生物体死亡(death of the developing organism)：指受精卵未发育即死亡，或胚泡 未着床即死亡，或着床后生长发育到一定阶段死亡。早期死亡被吸收或自子宫排出(即自然 流产)，晚期死亡成为死胎。 2. 生长改变(altered growth)：即生长迟缓(growth retardation)。能引起胚胎死亡和畸形的 毒物多数能引起生长迟缓。一般认为胎儿的生长发育指标比正常对照的均值低 2 个标准差 时，即可定为生长迟缓。胎鼠胸骨及枕骨骨化迟缓及低出生体重等是生长迟缓的较敏感指标。 生长迟缓造成的局部发育不全可视为畸形，如脑小畸形和眼小畸形等。 3. 功能缺陷(functional deficiency)：包括器官系统、生化、免疫等功能的变化。功能缺 陷往往要在出生后经过相当时间才能诊断。如听力或视力异常、行为发育迟缓等。 4. 结构异常(structural abnormality)：指胎儿形态结构异常，即畸形。致畸性(teratogenicity) 是指化学物在胚胎发育期间引起永久的结构与功能异常的性质。致畸物(teratogen)是指出生 前接触，诱发永久的结构与功能异常的物质。 三、生殖与发育毒性的特点及靶器官 生殖与发育过程包括配子(精子与卵子)的发育与形成、交配、受精、合子形成与植入、 胚胎形成与发育、分娩等阶段。生殖与发育过程的每个阶段所涉及的细胞或器官都可能成为 外源化学物毒作用的靶。外源化学物对生殖与发育过程的损害主要有以下几个方面： 1. 亲性腺作用(性腺毒性) 某些化学物可作用于性腺，影响生殖器官的发育与性腺成 熟，或造成性腺组织病理学改变。例如氯乙烯单体可使睾丸曲细精管萎缩，氯化镉可引起小 鼠卵巢出血，排卵抑制。某些化学物可影响配子的发生、增殖和成熟，使生殖细胞数量减少， 功能减退及突变。例如过量接触二硫化碳的男工多见性机能减退，表现为性欲下降、阳萎。 铅作业工人，特别是铅中毒患者易发生生殖细胞受损，导致精子数目减少，精子活动力降低， 精子畸变率增加。生殖细胞受损的结果是不育、流产、死胎、畸胎和其他先天缺陷。生殖细 胞突变造成的畸胎与妊娠期内接触毒物的致畸作用不同，前者突变发生于父体或母体的性细 胞中，突变诱发的畸形可传给后代。后者突变发生在胚胎的体细胞中，引起的畸形不具有遗 传性。已知的亲性腺毒物有多种，包括固醇类药物，化疗药物，有机磷和有机氯农药，镉、 铅、汞和二硫化碳等。 2. 亲胚体作用(胚体毒性 embryotoxicity) 某些化学物可作用于妊娠早期(即从受孕到胚 体形成阶段)，对胚体发育产生损害作用。某些化学物可以降低胚体对必需营养素的利用度， 如 EDTA 降低胚体对微量元素的利用度，氨基蝶呤降低胚体对叶酸的利用度。当给予母体 这些化学物时，可导致与缺乏这些必需营养素相似的胚体毒性。胚体毒性、胎体毒性 (fetotoxicity)和胚胎毒性(embryo-fetal toxicity)是指由出生前接触引起对孕体的任何有害影 响，包括结构和功能异常，或这种影响在出生后的表现。这些术语与有害作用诱发的瞬间／时 期有关，而不考虑检测的时间。 3. 亲胎盘作用(胎盘毒性 placental toxicity) 某些化学物可对胎盘造成损伤，改变胎盘 血流量，降低胎盘对营养物质的转运，特异地干扰胎盘功能(如内分泌和代谢功能)。例如 5-
毒理08化学毒物生殖和发育毒性作用
（二）生殖毒性作用的评定
生殖毒性试验也称繁殖试验，可以全面反映外源化学物对性腺功能、发情周期、交配行为、受孕妊娠过程、分娩、授乳以及幼仔断奶后生长发育可能发生的损害作用。
1.试验方法原则 大鼠，一般设三个剂量组及对照组。最高剂量，稍高于亚慢性最大无作用剂量，或LD50的1/10左右。每组雌雄各20只。
3.观察指标
（1）受孕率：
（2）正常分娩率：
（3）幼仔出生存活率：
（4）幼仔哺乳成活率：
三、发育毒性及其评介
（一）致畸作用的毒理学特点
1.致畸作用和母体毒性
母体毒性作用是指外源化学物在一定剂量下，对受孕母体产生的损害作用。具体表现包括体重减轻、功能异常，出现某些毒性表现、死亡。
A. 1～3周
B. 3～8周
C. 5～8周
D. 4～10周
E. 5～10周
[答疑编号111080104：针对该题提问]
『正确答案』B
B1型题
（1～2题共用备选答案）
A.生长迟缓
B.受精卵死亡
C.致畸作用
『正确答案』A
3.致畸试验首选的实验动物是（ ）
A.大鼠
B.小鼠
C.豚鼠
D.家兔
E.狗
[答疑编号111080103：针对该题提问]
『正确答案』A
A2型题
1.器官形成期这一阶段对致畸作用的敏感性最强，人体主要器官系统的形成期是受精后第几周（ ）
①具有致畸作用，但无母体毒性出现；②出现致畸作用的同时也表现母体毒性；③仅具有母体毒性，但不具有致畸作用。
2.致畸作用的毒理学特点
（1）器官发生期的胚胎对致畸物最为敏感
生殖毒性试验也称繁殖试验，可以全面反映外源化学物对性腺功能、发情周期、交配行为、受孕妊娠过程、分娩、授乳以及幼仔断奶后生长发育可能发生的损害作用。
1.试验方法原则 大鼠，一般设三个剂量组及对照组。最高剂量，稍高于亚慢性最大无作用剂量，或LD50的1/10左右。每组雌雄各20只。
3.观察指标
（1）受孕率：
（2）正常分娩率：
（3）幼仔出生存活率：
（4）幼仔哺乳成活率：
三、发育毒性及其评介
（一）致畸作用的毒理学特点
1.致畸作用和母体毒性
母体毒性作用是指外源化学物在一定剂量下，对受孕母体产生的损害作用。具体表现包括体重减轻、功能异常，出现某些毒性表现、死亡。
A. 1～3周
B. 3～8周
C. 5～8周
D. 4～10周
E. 5～10周
[答疑编号111080104：针对该题提问]
『正确答案』B
B1型题
（1～2题共用备选答案）
A.生长迟缓
B.受精卵死亡
C.致畸作用
『正确答案』A
3.致畸试验首选的实验动物是（ ）
A.大鼠
B.小鼠
C.豚鼠
D.家兔
E.狗
[答疑编号111080103：针对该题提问]
『正确答案』A
A2型题
1.器官形成期这一阶段对致畸作用的敏感性最强，人体主要器官系统的形成期是受精后第几周（ ）
①具有致畸作用，但无母体毒性出现；②出现致畸作用的同时也表现母体毒性；③仅具有母体毒性，但不具有致畸作用。
2.致畸作用的毒理学特点
（1）器官发生期的胚胎对致畸物最为敏感
生殖和发育毒性试验与评定
动物接触受试物的方式应参照人类实际接触途径。 一般可混入饲料或饮水中，由动物摄取；也可采用 灌胃或胶囊法。 利用大鼠或小鼠进行试验时，每组雌雄各16～20只， 或雌性16～20只，雄性8～10只。
No Image
（2）试验方法
①三代两窝生殖试验
大鼠断奶或出生8周后，开始喂受试物或以其 它方式与受试物接触，共进行8～12周，即直到 性发育成熟，相当出生后4个月左右。每周至少 称体重一次，记录进食量并观察有无中毒症状或 死亡。
亲代动物（F0）所生仔鼠为第一代（F1）。出生后应检查每窝幼仔数、死 亡数以及肉眼可见幼仔畸形。出生后第4天和第21天逐个称取重量，仔鼠 断奶后，母鼠休息10天，再与雄鼠交配一次，并生出第二窝仔鼠，亲代共 生出仔鼠两窝，分别为F1a和F1b。F1b出生后，将雄性亲鼠淘汰，雌性亲 鼠继续喂受试物，直至F1b出生后21天断奶为止。F1a断奶后观察其发育情 况，不再喂受试物。F1b断奶后，继续接触受试物8 ～12周，直到性发育 成熟，选出雌雄各16～20只，按前法进行交配。F1b所产第一窝幼仔为F2a， F2a断奶后，其母鼠F1b休息10天，再次交配，所生幼仔为F2b，F2b断奶后， 将F1b淘汰。F2b交配处理方法与F1b相同。但F2b也可只交配一次，所产仔 鼠为F3a，不再进行第二次交配，试验结束。
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生殖和发育毒性试验与评定
LOGO
一、 生殖毒性试验与评定 二、发育毒性试验与评定
一、生殖毒性试验与评定
外来化合物对生殖过程的损害作用，即生殖毒性。 生殖毒性可发生于妊娠期，也可发生于妊娠前期和 哺乳期。 生殖毒性试验主要研究外来化合物对生殖细胞发生、 卵细胞受精、胚胎形成、妊娠、分娩和哺乳过程的 损害及其评定。过去也称为繁殖试验。
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（2）试验方法
①三代两窝生殖试验
大鼠断奶或出生8周后，开始喂受试物或以其 它方式与受试物接触，共进行8～12周，即直到 性发育成熟，相当出生后4个月左右。每周至少 称体重一次，记录进食量并观察有无中毒症状或 死亡。
亲代动物（F0）所生仔鼠为第一代（F1）。出生后应检查每窝幼仔数、死 亡数以及肉眼可见幼仔畸形。出生后第4天和第21天逐个称取重量，仔鼠 断奶后，母鼠休息10天，再与雄鼠交配一次，并生出第二窝仔鼠，亲代共 生出仔鼠两窝，分别为F1a和F1b。F1b出生后，将雄性亲鼠淘汰，雌性亲 鼠继续喂受试物，直至F1b出生后21天断奶为止。F1a断奶后观察其发育情 况，不再喂受试物。F1b断奶后，继续接触受试物8 ～12周，直到性发育 成熟，选出雌雄各16～20只，按前法进行交配。F1b所产第一窝幼仔为F2a， F2a断奶后，其母鼠F1b休息10天，再次交配，所生幼仔为F2b，F2b断奶后， 将F1b淘汰。F2b交配处理方法与F1b相同。但F2b也可只交配一次，所产仔 鼠为F3a，不再进行第二次交配，试验结束。
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生殖和发育毒性试验与评定
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一、 生殖毒性试验与评定 二、发育毒性试验与评定
一、生殖毒性试验与评定
外来化合物对生殖过程的损害作用，即生殖毒性。 生殖毒性可发生于妊娠期，也可发生于妊娠前期和 哺乳期。 生殖毒性试验主要研究外来化合物对生殖细胞发生、 卵细胞受精、胚胎形成、妊娠、分娩和哺乳过程的 损害及其评定。过去也称为繁殖试验。
毒理学——14生殖毒性
2、浓度的确定 3、代谢活化 4、对照 5、方法 6、结果判定
二）哺乳动物培养细胞染色体畸变试验 试验方法
1、细胞 2、浓度设置 3、代谢活化 4、药物作用时间 5、标本制作时间 6、对照 7、镜检 8、判定
三）啮齿动物微核试验
试验方法 1、动物 2、给药途径及方法 3、骨髓采样时间 4、剂量与剂量组 5、对照组 6、标本制作 7、镜检 8、判定
物后，能造成永久性结构或 功能畸形。
4、致畸剂 具有致畸性并使出生缺
陷发生率明显增加的物质。
5、母体毒性 指对怀孕动物的毒性
效应。
6、致畸指数 指药物等对母体的半
数致死量与最小致畸量之比。
二、男性生殖毒性学 男性生殖毒性学
精子的产生 精子输送 神经系统 内分泌系统
一）精子发生易感性 精子的产生过程
小结
一、遗传改变产生和潜 在结果 遗传与突变 2、哺乳动物培养细 胞染色体畸变试验 3、啮齿动物微核试 验
二、遗传功能和遗传变 化评价 三、致突变试验方法 1、鼠伤寒沙门氏菌营 养缺陷型回复突变试 验
三、女性生殖毒理学 女性生殖毒理学
女性生殖系统的功能
一）卵细胞毒性
阻滞原始卵母细胞，影响进一步的成熟 和排卵。如抗癌药--白消安。
二）卵巢体细胞和生殖道毒性
卵巢体萎缩—环氧树脂、呋喃妥因 输卵管和子宫萎缩—镉
三）生殖功能激素调节和相关毒性
下丘脑-垂体-性腺轴 促性腺激素释放激素 （GnRH） 黄体生成素LH 促卵泡素FSH 雌激素 孕激素
三）围生期毒性试验 生殖过程第三阶段，反映药物对胚胎发 育后期、母代分娩过程、哺乳期的影响。 实验方法： 1、动物 2、剂量与给药途径 3、给药时间 4、对照组 5、观察与报告
二）哺乳动物培养细胞染色体畸变试验 试验方法
1、细胞 2、浓度设置 3、代谢活化 4、药物作用时间 5、标本制作时间 6、对照 7、镜检 8、判定
三）啮齿动物微核试验
试验方法 1、动物 2、给药途径及方法 3、骨髓采样时间 4、剂量与剂量组 5、对照组 6、标本制作 7、镜检 8、判定
物后，能造成永久性结构或 功能畸形。
4、致畸剂 具有致畸性并使出生缺
陷发生率明显增加的物质。
5、母体毒性 指对怀孕动物的毒性
效应。
6、致畸指数 指药物等对母体的半
数致死量与最小致畸量之比。
二、男性生殖毒性学 男性生殖毒性学
精子的产生 精子输送 神经系统 内分泌系统
一）精子发生易感性 精子的产生过程
小结
一、遗传改变产生和潜 在结果 遗传与突变 2、哺乳动物培养细 胞染色体畸变试验 3、啮齿动物微核试 验
二、遗传功能和遗传变 化评价 三、致突变试验方法 1、鼠伤寒沙门氏菌营 养缺陷型回复突变试 验
三、女性生殖毒理学 女性生殖毒理学
女性生殖系统的功能
一）卵细胞毒性
阻滞原始卵母细胞，影响进一步的成熟 和排卵。如抗癌药--白消安。
二）卵巢体细胞和生殖道毒性
卵巢体萎缩—环氧树脂、呋喃妥因 输卵管和子宫萎缩—镉
三）生殖功能激素调节和相关毒性
下丘脑-垂体-性腺轴 促性腺激素释放激素 （GnRH） 黄体生成素LH 促卵泡素FSH 雌激素 孕激素
三）围生期毒性试验 生殖过程第三阶段，反映药物对胚胎发 育后期、母代分娩过程、哺乳期的影响。 实验方法： 1、动物 2、剂量与给药途径 3、给药时间 4、对照组 5、观察与报告
生殖毒性与发育毒性
从着床至哺乳期终止[大、小 鼠：妊娠 15 天-分娩后 21 （28 天）]
处 死 孕中期（13-15 天）（部分动物出生 分娩前一天
亲代：F1 代断乳时
时间 或断乳）
子代：断乳时
观 察 项 目
亲代动物：一般情况，交配行为， 孕鼠：一般情况， 孕鼠一般情况，受孕情况
雄鼠精子检查，生殖器官病理改变 受孕情况
发育生物体死亡 结构异常 生长、发育迟缓 功能缺陷
• 对胎盘的毒作用
经胎盘致癌作用(transplacental carcinogenesis)
致畸作用 （Terotogenicity)
外源化学物作用于妊娠母体， 干扰胚胎及胎儿的正常发育过程， 使胎儿出现形态结构及功能异常．
已知的人类致畸物
电离辐射 放射治疗 放射性碘 原子武器
学物，对生育力及早期胚胎发育的 接触化学物，对动 触化学物，对母鼠妊娠，仔鼠
影响
物 妊 娠 ， 胎 体 死 生长发育、形态结构及神经行
亡、生长及结构异 为功能的影响
常的影响
动物 首选大鼠，也可用小鼠
大鼠、小鼠、家兔 大鼠、小鼠、家兔
染 毒 期
雄鼠：交配前 28-80 天（精子发生 胎鼠器官形成期 期） 雌鼠：交配前 14 天（卵子发生期） 到着床（多数器官形成期）
一代生殖毒性试验
两代生殖毒性试验
7
器官形成 10-56 6-15 6-15 4-14 6-18
平均妊娠期 270 21-22 19-20 16 32
胎儿发育过程中对发育缺陷的敏感期
大鼠胚胎各器官的特殊敏感期
剂量增加与毒作用表现的关系
三段生殖毒性试验
一般生殖毒性试验
致畸敏感期
围生期毒性试验
生殖和发育毒理学
妊 娠 8 周 时 的 胚 胎
发育毒性的表现：
发育毒性：是指环境中的化学因素对发育中 的机体（从受精卵开始到出生直至性成熟） 造成的毒害效应。 表现： （一）胚胎毒性 （二）胎儿毒性
发育毒性的表现：
（一）胚胎毒性 胚胎毒性（embryotoxicity）指外源性环境 因素对胚胎的选择毒性作用，表现为妊娠 着床前早期阶段或着床后阶段胚胎的丢失。 常表现为不育或流产等。
出生后几个月：心脏异常；
出生几年后：肾及中枢神经系统异常；
青春期后：生殖器官损害等。
2.生殖发育过程对外源化学物质较为敏感。 一定剂量的外源化学物质对机体其它系统 或功能尚未造成损害作用，但生殖发育过 程的某些环节可能已经出现障碍。
3. 影响范围广泛而深远。
一般毒性作用仅表现在直接接触某种外源 化学物质的个体并造成损害，而生殖发育 毒性造成的损害作用甚至在第三代以后世 代的个体还有所表现。如，生殖能力或生 育力的降低等。
当生殖序列过程的任何一个环节受到毒害作 用时，以后的环节就会受到影响，甚至发生 中断，从而产生生殖毒性。
生殖毒性的表现：
男性：精子数量和质量的下降、性欲的降 低、睾丸的异常和癌变；
女性：排卵周期的紊乱、流产或难产率的 增高、宫颈癌和卵巢癌发生率的增加、经 胎盘致癌作用。
最终结果则是亲代的不孕或不育以及子代 的出生缺陷。
从毒理学角度而言，发育毒性作为生殖毒性 研究的内容，直到20世纪80年代末才从生 殖毒理学中分化出来。
发育毒性的表现：
发育毒性：是指环境中的化学因素对发育中 的机体（从受精卵开始到出生直至性成熟） 造成的毒害效应。 表现： （一）胚胎毒性 （二）胎儿毒性
胚胎的发育
胚胎发育到第二个月末,外貌已初具人形,从这时起一直到出 生前的胚胎叫胎儿.
发育毒性的表现：
发育毒性：是指环境中的化学因素对发育中 的机体（从受精卵开始到出生直至性成熟） 造成的毒害效应。 表现： （一）胚胎毒性 （二）胎儿毒性
发育毒性的表现：
（一）胚胎毒性 胚胎毒性（embryotoxicity）指外源性环境 因素对胚胎的选择毒性作用，表现为妊娠 着床前早期阶段或着床后阶段胚胎的丢失。 常表现为不育或流产等。
出生后几个月：心脏异常；
出生几年后：肾及中枢神经系统异常；
青春期后：生殖器官损害等。
2.生殖发育过程对外源化学物质较为敏感。 一定剂量的外源化学物质对机体其它系统 或功能尚未造成损害作用，但生殖发育过 程的某些环节可能已经出现障碍。
3. 影响范围广泛而深远。
一般毒性作用仅表现在直接接触某种外源 化学物质的个体并造成损害，而生殖发育 毒性造成的损害作用甚至在第三代以后世 代的个体还有所表现。如，生殖能力或生 育力的降低等。
当生殖序列过程的任何一个环节受到毒害作 用时，以后的环节就会受到影响，甚至发生 中断，从而产生生殖毒性。
生殖毒性的表现：
男性：精子数量和质量的下降、性欲的降 低、睾丸的异常和癌变；
女性：排卵周期的紊乱、流产或难产率的 增高、宫颈癌和卵巢癌发生率的增加、经 胎盘致癌作用。
最终结果则是亲代的不孕或不育以及子代 的出生缺陷。
从毒理学角度而言，发育毒性作为生殖毒性 研究的内容，直到20世纪80年代末才从生 殖毒理学中分化出来。
发育毒性的表现：
发育毒性：是指环境中的化学因素对发育中 的机体（从受精卵开始到出生直至性成熟） 造成的毒害效应。 表现： （一）胚胎毒性 （二）胎儿毒性
胚胎的发育
胚胎发育到第二个月末,外貌已初具人形,从这时起一直到出 生前的胚胎叫胎儿.
药物毒理学：生殖与发育毒理学
Seg II ♀
♂
Seg
♀
I
交配前
交配 孕期
哺乳期 断奶后
结果的评价 ：
1、受试物的特点 ❖ 受试物的药学特点; ❖ 药效学、药代动力学和其他毒理学研究的结果，
特别是长期毒性试验和遗传毒性试验结果; ❖ 临床试验受试者人群特征以及已取得的临床研究
的结果。
2、生殖毒性和致畸试验的结果：
❖ 致畸作用成立的条件：经统计学检验， ✓ 畸形模型的建立和致畸率增加 ✓ 胎鼠死亡率增高 ✓ 胎重降低 ✓ 有剂量－效应关系； ❖ 在评价雄性生殖毒性时，重点应注意睾丸病理组
6
常用术语
生殖毒理学（Reproductive toxicology）：研究药物 对生殖过程(包括生殖细胞的发生形成、交配、受 精、合子形成、着床、胚胎形成并发育、分娩、 哺乳等）的影响及其规律的学科。
发育毒理学（Developmental toxicology）：研究药 物对胚胎发育的影响及出现异常胚胎发生（结构 畸形、生长迟缓、功能缺陷、个体死亡等）的规 律的学科。
7
胚胎毒性（Embryo toxicity）：药物对胚胎的选择毒 性作用，表现为胚胎死亡、生长迟缓、畸形、功 能缺陷。
致畸性（Teratogenicity）：胚胎在器官形成期接触 药物后，引起的永久性结构畸形和/或功能缺陷。
母体毒性（Maternal toxicology）：仅对怀孕母体的 毒性效应。
作用于生殖细胞使其遗传物质产生改变引起胚胎早期死亡畸形或功能缺陷抗癌药胚胎在器官形成期接触药物后药物对正在发育分化的各种体细胞产生作用阻碍或改变其正常发育方向引起永久性结构畸形和功能缺陷
第十五章 生殖与发育毒理学
Reproductive & Developmental Toxicology
第九章 生殖毒性和发育毒性及其评价
10只孕鼠继续接触受试物至分娩 和哺乳结束
分娩后，幼仔体重、性别、有 无畸形
4d后 调整到相同幼仔数
称第4、7、14、21日体重， 记录成活情况
（二）第二阶段——致畸作用和胚胎毒性的评定 （三）第三阶段——围产期及出生后发育情况试验
二、两代生殖毒性试验 （一）实验程序
（二）结果评定 受孕率=妊娠雌性动物数÷交配雌性动物数×100% 妊娠率=妊娠出生活胎的鼠数÷受孕的鼠数×100% 出生活仔率=出生活仔鼠数÷胎仔总数×100% 出生存活率=出生后4d仔鼠存活数÷胎仔总数×100% 哺乳存活率=21d断乳时的仔鼠存活数÷胎仔总数×100% 三、人群调查
体表检查 骨骼检查 内脏检查
（五）结果评定
致畸指数=
雌鼠LD50 最小致畸剂量
比值愈大，致畸作用愈强。＜10为不致畸，10~100 为致畸，＞100为强致畸。
最大不致畸剂量 致畸危害指数=
最大可能摄入量
比值愈大，化学物对机体的危害性愈小。 ＞300危害小，100~300为中等，小于100为大。
二、外源化学物对生殖发育损害的作用特点
1、生殖发育过程对外源化学物的损伤较为敏感
2、外源化学物对生殖发育过程影响的范围较为广泛和 深远
第三节 化学致畸作用
一、影响致畸作用的因素 1、致畸敏感期：器官形成期
某些哺乳动物器官形成期时间
物种
器官形成期
妊娠时间长度
小鼠
6~15
19
大鼠
6~15
22
家兔
照）。
（三）给药途径和时期 致畸试验日程
交配 着床期 染毒时期 处死时期
大鼠
小鼠
兔
90~120天 60~90天 成年未交配过的
药物生殖和发育毒性作用
6
生殖毒理学(reproductive toxicology)主要研究外
源化学物对生殖细胞发生、卵细胞受精、胚胎形成、
妊娠、分娩和哺乳过程的损害作用及其评定，评定方 法即为生殖毒性试验。 发育毒理学(developmental toxicology)主要研究外 源化学物对胚胎发育、胎仔发育以及出生幼仔发育的
药物生殖和发育毒性作用
1
反应停事件 (沙利度胺; 酞胺哌啶酮)
1957 –1961
2
3
生殖发育是哺乳动物繁衍种族的生理过程，其中包
含生殖细胞发生（即精子发生和卵细胞发生）、配 子的释放、性周期和性行为、卵细胞受精、受精卵 的卵裂、胚泡的形成、植入或着床、胚胎形成、胚 胎发育、器官发生（或称器官形成）、胎仔发育、
力的降低不孕或不育等。雄性可表现为睾丸萎
缩或坏死，精子数目减少。
18
3、生殖毒性的评价
外源化学物对生殖过程作用的评定主要
通过生殖毒性试验来进行。
生殖毒性试验可以全面反映外源化学物
对性腺功能、发情周期、交配行为来自受孕、妊娠过程、分娩、授乳以及幼仔断
乳后生长发育可能发生的影响。
19
评定的主要依据是交配后母体受孕情况（受孕
分娩和哺乳过程。
生殖发育也可称繁殖过程。
4
外源化学物对生殖发育的影响
干扰生殖发育的任何环节，并造成损害作用。 可以通过对内分泌系统，特别是对性腺的作用，
发生间接的影响。
神经系统对内分泌功能也有调节作用，通过下
丘脑-垂体-睾丸轴(下丘脑-垂体-卵巢轴)两条
途径作用于生殖发育过程 。
5
外源化学物对生殖发育损害作用的特点 生殖发育过程较机体其他系统更为敏感 外源化学物对生殖发育过程影响的范围 较为广泛和深远
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感染 风疹 巨细胞病毒感染 单纯性疱疹 梅毒 弓形体病 代谢失调 克汀病 糖尿病 苯丙酮酸尿 男性化肿瘤 高温
药物和化学品 反应停
Abamectin 酒精 氨基蝶呤 雄性激素 麻醉剂 抗甲状腺药物 白消安 咖吲 F 因 氯代联苯类 香豆素抗凝剂 环磷酰胺 二已基乙烯雌酚 敌螨普 三氟氯溴乙烷
异维 A 酸 锂 甲巯咪唑 有机汞化合物 有机溶剂类 苯妥因 腐霉利 四环素 三甲唿唑烷二酮 丙(基)戊酸
Developmental Toxicity
外源化学物对发育过程的不良 影响,包括对胚胎发育、胎仔发育 及出生幼仔发育的损害作用. • 发育生物体死亡 • 结构异常 • 生长、发育迟缓 • 功能缺陷
生殖、发育毒性的靶器官
• 对性腺的损害 • 对胚胎的毒作用-胚胎毒性(embryotoxicity)
生殖毒性与发育毒性
(Reproductive and Developmental Toxicology)
北京大学公共卫生学院毒理学系 郝卫东
Reproductive Toxicity
外源化学物对生殖过程的不良 影响, 主要指对生殖细胞的发生、 卵细胞受精、胚胎形成、妊娠、分 娩和哺乳过程的损害作用.
发育生物体死亡 结构异常 生长、发育迟缓 功能缺陷
• 对胎盘的毒作用
经胎盘致癌作用(transplacental carcinogenesis)
致畸作用 （Terotogenicity)
外源化学物作用于妊娠母体， 干扰胚胎及胎儿的正常发育过程， 使胎儿出现形态结构及功能异常．
已知的人类致畸物
电离辐射 放射治疗 放射性碘 原子武器
学物，对生育力及早期胚胎发育的 接触化学物，对动 触化学物，对母鼠妊娠，仔鼠
影响
物 妊 娠 ， 胎 体 死 生长发育、形态结构及神经行
亡、生长及结构异 为功能的影响
常的影响
动物 首选大鼠，也可用小鼠
大鼠、小鼠、家兔 大鼠、小鼠、家兔
染 毒 期
雄鼠：交配前 28-80 天（精子发生 胎鼠器官形成期 期） 雌鼠：交配前 14 天（卵子发生期） 到着床（多数器官形成期）
仔鼠：外观畸形、出生及哺育
孕鼠：受孕率，死亡率
胎鼠：死亡，外观、 存活率、断乳时检查内脏畸形、
胎鼠：活胎率，生存率，外观、内 内脏及骨骼畸形发 生理发育、神经行为等
脏畸形等
生情况
动物胚胎对人致畸物的反应
田鼠 小鼠 大鼠 胎鼠 家兔 猫 狗 猪 猴 人
反应停
-
+ + + + + +
氨基喋呤 氨甲喋呤
+
+
+
+
±
+
+
+
-
-
+
+
甲基汞
+ + +
+ + +
睾丸酮
+ + + + +
+ +
致畸试验
• 实验动物 大鼠、小鼠、家兔 • 剂量组设计
高剂量组：母体产生明显毒性反应，LD50的1/5-1/3 中剂量组 低剂量组：不引起毒性症状， LD50的1/100-1/30 阴性对照：溶剂或赋形剂 阳性对照：乙酰水杨酸、Vit-A等 • 染毒时机 器官形成期 • 结果观察 母体观察 胎仔检查： 一般检查、外观检查、内脏检查、骨骼检查 • 结果评定 致畸指数=化合物对雌性动物LD50 / 最小致畸剂量 （<10 不具致畸作用； 10-100 有致畸作用； >100 强致畸作用）
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器官形成 10-56 6-15 6-15 4-14 6-18
平均妊娠期 270 21-22 19-20 16 32
儿发育过程中对发育缺陷的敏感期
大鼠胚胎各器官的特殊敏感期
剂量增加与毒作用表现的关系
三段生殖毒性试验
一般生殖毒性试验
致畸敏感期
围生期毒性试验
毒性试验
研 究 目 的
评价在配子发育及着床前期接触化 评价在致畸敏感期 评价母体自着床至断乳期间接
从着床至哺乳期终止[大、小 鼠：妊娠 15 天-分娩后 21 （28 天）]
处 死 孕中期（13-15 天）（部分动物出生 分娩前一天
亲代：F1 代断乳时
时间 或断乳）
子代：断乳时
观 察 项 目
亲代动物：一般情况，交配行为， 孕鼠：一般情况， 孕鼠一般情况，受孕情况
雄鼠精子检查，生殖器官病理改变 受孕情况
影响致畸作用的因素
接触致畸原的时间
致畸作用关键期（critical period) 胚胎发育过程中，易于发生形态结 构异常的整个时期。通常略长于胚 胎的器官形成期（organogenesis)。
不同动物胚胎发育时间（妊娠天数）
物种 人 大鼠 小鼠 地鼠 兔
着床 7-8 5.5-6 4.5-5 4.5-5
一代生殖毒性试验
两代生殖毒性试验
药物和化学品 反应停
Abamectin 酒精 氨基蝶呤 雄性激素 麻醉剂 抗甲状腺药物 白消安 咖吲 F 因 氯代联苯类 香豆素抗凝剂 环磷酰胺 二已基乙烯雌酚 敌螨普 三氟氯溴乙烷
异维 A 酸 锂 甲巯咪唑 有机汞化合物 有机溶剂类 苯妥因 腐霉利 四环素 三甲唿唑烷二酮 丙(基)戊酸
Developmental Toxicity
外源化学物对发育过程的不良 影响,包括对胚胎发育、胎仔发育 及出生幼仔发育的损害作用. • 发育生物体死亡 • 结构异常 • 生长、发育迟缓 • 功能缺陷
生殖、发育毒性的靶器官
• 对性腺的损害 • 对胚胎的毒作用-胚胎毒性(embryotoxicity)
生殖毒性与发育毒性
(Reproductive and Developmental Toxicology)
北京大学公共卫生学院毒理学系 郝卫东
Reproductive Toxicity
外源化学物对生殖过程的不良 影响, 主要指对生殖细胞的发生、 卵细胞受精、胚胎形成、妊娠、分 娩和哺乳过程的损害作用.
发育生物体死亡 结构异常 生长、发育迟缓 功能缺陷
• 对胎盘的毒作用
经胎盘致癌作用(transplacental carcinogenesis)
致畸作用 （Terotogenicity)
外源化学物作用于妊娠母体， 干扰胚胎及胎儿的正常发育过程， 使胎儿出现形态结构及功能异常．
已知的人类致畸物
电离辐射 放射治疗 放射性碘 原子武器
学物，对生育力及早期胚胎发育的 接触化学物，对动 触化学物，对母鼠妊娠，仔鼠
影响
物 妊 娠 ， 胎 体 死 生长发育、形态结构及神经行
亡、生长及结构异 为功能的影响
常的影响
动物 首选大鼠，也可用小鼠
大鼠、小鼠、家兔 大鼠、小鼠、家兔
染 毒 期
雄鼠：交配前 28-80 天（精子发生 胎鼠器官形成期 期） 雌鼠：交配前 14 天（卵子发生期） 到着床（多数器官形成期）
仔鼠：外观畸形、出生及哺育
孕鼠：受孕率，死亡率
胎鼠：死亡，外观、 存活率、断乳时检查内脏畸形、
胎鼠：活胎率，生存率，外观、内 内脏及骨骼畸形发 生理发育、神经行为等
脏畸形等
生情况
动物胚胎对人致畸物的反应
田鼠 小鼠 大鼠 胎鼠 家兔 猫 狗 猪 猴 人
反应停
-
+ + + + + +
氨基喋呤 氨甲喋呤
+
+
+
+
±
+
+
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-
-
+
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甲基汞
+ + +
+ + +
睾丸酮
+ + + + +
+ +
致畸试验
• 实验动物 大鼠、小鼠、家兔 • 剂量组设计
高剂量组：母体产生明显毒性反应，LD50的1/5-1/3 中剂量组 低剂量组：不引起毒性症状， LD50的1/100-1/30 阴性对照：溶剂或赋形剂 阳性对照：乙酰水杨酸、Vit-A等 • 染毒时机 器官形成期 • 结果观察 母体观察 胎仔检查： 一般检查、外观检查、内脏检查、骨骼检查 • 结果评定 致畸指数=化合物对雌性动物LD50 / 最小致畸剂量 （<10 不具致畸作用； 10-100 有致畸作用； >100 强致畸作用）
7
器官形成 10-56 6-15 6-15 4-14 6-18
平均妊娠期 270 21-22 19-20 16 32
儿发育过程中对发育缺陷的敏感期
大鼠胚胎各器官的特殊敏感期
剂量增加与毒作用表现的关系
三段生殖毒性试验
一般生殖毒性试验
致畸敏感期
围生期毒性试验
毒性试验
研 究 目 的
评价在配子发育及着床前期接触化 评价在致畸敏感期 评价母体自着床至断乳期间接
从着床至哺乳期终止[大、小 鼠：妊娠 15 天-分娩后 21 （28 天）]
处 死 孕中期（13-15 天）（部分动物出生 分娩前一天
亲代：F1 代断乳时
时间 或断乳）
子代：断乳时
观 察 项 目
亲代动物：一般情况，交配行为， 孕鼠：一般情况， 孕鼠一般情况，受孕情况
雄鼠精子检查，生殖器官病理改变 受孕情况
影响致畸作用的因素
接触致畸原的时间
致畸作用关键期（critical period) 胚胎发育过程中，易于发生形态结 构异常的整个时期。通常略长于胚 胎的器官形成期（organogenesis)。
不同动物胚胎发育时间（妊娠天数）
物种 人 大鼠 小鼠 地鼠 兔
着床 7-8 5.5-6 4.5-5 4.5-5
一代生殖毒性试验
两代生殖毒性试验