生殖毒性与发育毒性

一代生殖毒性试验
两代生殖毒性试验
影响致畸作用的因素
接触致畸原的时间
致畸作用关键期（critical period) 胚胎发育过程中，易于发生形态结 构异常的整个时期。通常略长于胚 胎的器官形成期（organogenesis)。
不同动物胚胎发育时间（妊娠天数）
物种 人 大鼠 小鼠 地鼠 兔
着床 7-8 5.5-6 4.5-5 4.5-5
生殖毒性与发育毒性
(Reproductive and Developmental Toxicology)
北京大学公共卫生学院毒理学系 郝卫东
Reproductive Toxicity
外源化学物对生殖过程的不良 影响, 主要指对生殖细胞的发生、 卵细胞受精、胚胎形成、妊娠、分 娩和哺乳过程的损害作用.
发育生物体死亡 结构异常 生长、发育迟缓 功能缺陷
• 对胎盘的毒作用
经胎盘致癌作用(transplacental carcinogenesis)
致畸作用 （Terotogenicity)
外源化学物作用于妊娠母体， 干扰胚胎及胎儿的正常发育过程， 使胎儿出现形态结构及功能异常．
已知的人类致畸物
电离辐射 放射治疗 放射性碘 原子武器
Developmental Toxicity
外源化学物对发育过程的不良 影响,包括对胚胎发育、胎仔发育 及出生幼仔发育的损害作用. • 发育生物体死亡 • 结构异常 • 生长、发育迟缓 • 功能缺陷
生殖、发育毒性的靶器官
• 对性腺的损害 • 对胚胎的毒作用-胚胎毒性(embryotoxicity)
学物，对生育力及早期胚胎发育的 接触化学物，对动 触化学物，对母鼠妊娠，仔鼠
影响
物 妊 娠 ， 胎 体 死 生长发育、形态结构及神经行
亡、生长及结构异 为功能的影响
常的影响
动物 首选大鼠，也可用小鼠
大鼠、小鼠、家兔 大鼠、小鼠、家兔
染 毒 期
雄鼠：交配前 28-80 天（精子发生 胎鼠器官形成期 期） 雌鼠：交配前 14 天（卵子发生期） 到着床（多数器官形成期）
7
器官形成 10-56 6-15 6-15 4-14 6-18
平均妊娠期 270 21-22 19-20 16 32
胎儿发育过程中对发育缺陷的敏感期
大鼠胚胎各器官的特殊敏感期
剂量增加与毒作用表现的关系
三段生殖毒性试验
一般生殖毒性试验
致畸敏感期
围生期毒性试验
毒性试验
研 究 目 的
评价在配子发育及着床前期接触化 评价在致畸敏感期 评价母体自着床至断乳期间接
仔鼠：外观畸形、出生及哺育
孕鼠：受孕率，死亡率
胎鼠：死亡，外观、 存活率、断乳时检查内脏畸形、
胎鼠：活胎率，生存率，外观、内 内脏及骨骼畸形发 生理发育、神经行为等
脏畸形等
生情况
动物胚胎对人致畸物的反应
田鼠 小鼠 大鼠 胎鼠 家兔 猫 狗 猪 猴 人
反应停
-
+ + + + + +
氨基喋呤 氨甲喋呤
+
+
+
+
±
+
+
+
-
-
+
+
甲基汞
+ + +
+ + +
睾丸酮
+ + + + +
+ +
致畸试验
• 实验动物 大鼠、小鼠、家兔 • 剂量组设计
高剂量组：母体产生明显毒性反应，LD50的1/5-1/3 中剂量组 低剂量组：不引起毒性症状， LD50的1/100-1/30 阴性对照：溶剂或赋形剂 阳性对照：乙酰水杨酸、Vit-A等 • 染毒时机 器官形成期 • 结果观察 母体观察 胎仔检查： 一般检查、外观检查、内脏检查、骨骼检查 • 结果评定 致畸指数=化合物对雌性动物LD50 / 最小致畸剂量 （<10 不具致畸作用； 10-100 有致畸作用； >100 强致畸作用）
感染 风疹 巨细胞病毒感染 单纯性疱疹 梅毒 弓形体病 代谢失调 克汀病 糖尿病 苯丙酮酸尿 男性化肿瘤 高温
药物和化学品 反应停
Abamectin 酒精 氨基蝶呤 雄性激素 麻醉剂 抗甲状腺药物 白消安 咖吲 F 因 氯代联苯类 香豆素抗凝剂 环磷酰胺 二已基乙烯雌酚 敌螨普 三氟氯溴乙烷
异维 A 酸 锂 甲巯咪唑 有机汞化合物 有机溶剂类 苯妥因 腐霉利 四环素 三甲唿唑烷二酮 丙(基)戊酸
从着床至哺乳期终止[大、小 鼠：妊娠 15 天-分娩后 21 （28 天）]
处 死 孕中期（13-15 天）（部分动物出生 分娩前一天
Fra Baidu bibliotek
亲代：F1 代断乳时
时间 或断乳）
子代：断乳时
观 察 项 目
亲代动物：一般情况，交配行为， 孕鼠：一般情况， 孕鼠一般情况，受孕情况
雄鼠精子检查，生殖器官病理改变 受孕情况