化疗后骨髓抑制的处理与预防

Mey U,et al.Support Cancer Care 2007;15(7):877884
PEG-rhG-CSF支持 剂量密集型R-CHOP-14化疗方案Ⅱ
• 50例DLBCL接受了R-CHOP-14方案的治疗 • 方案：第1天 利妥昔单抗 (375 mg/m2) 第2天 CHOP (标准剂量) 第3天 聚乙二醇化G-CSF (6 mg) • 结果：
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines )®Myeloid Growth Factors Version 2.2013
中性粒细胞减少是发生感染的主要危险因素
• 50%～77% 的白血病患者出现白细胞和中性粒细胞不同程度的减少 • 中性粒细胞数减少是恶性血液病患者全身感染的主要危险因素
药物
鬼臼毒素 顺铂 卡铂 铂类
VP16
顺铂稍弱卡铂强，鬼臼毒素不谦让， 紫杉不若烷剂狠，拓泊替康堪称王。
不同药物的骨髓抑制各不相同
药物
MTX CTX Taxol
抑制最重d
7-14 7-14 8-11
恢复时间d
14-21 21-28 15-21
5-Fu
VP-16 IFO DDP Docetaxel Carboplatin
• 低危：无任何高危因素，且符合以下 大多数情况
1. 院外发生发热 2. 没有需要住院治疗或密切 观察的急性合并疾病 3. 预计粒缺持续时间较短 （<7天或更短） 4. 体力状况良好，ECOG 01分 5. 无肝功能损伤 6. 无肾功能损伤 7. MASCC评分≥21分
可考虑院外口服抗感 染治疗或住院 必需住院静脉抗感染治疗
﹣化疗按时率：92% ﹣CTX和ADM剂量强度：95% ﹣4度粒缺周期数：19% ﹣发热性粒缺周期数：4%；患者比例：16%
Brusamolino E, et al. Haematologica 2006;91:496
治疗延迟
Brusamolino E, et al. Haematologica 2006;91:496
李佩文, 等. 2005;5(11):40-42. Huang XJ, et al. International Journal of Antimicrobial Agents 26S (2005) S128-S132.
粒缺患者的死亡率显著高于非粒缺患者
1523例菌血症患者死亡率的二变量协方差分析 中性粒细胞数（×109/L） OR值(95%CI) P值
3
3 3 2
NCCN 定义的危险因素
• 高危：符合以下任何一条
1. 住院期间出现发热 2. 严重的合并症或存在临床 上疾病不稳定状态 3. 预期粒缺时间长（>7天） 4. 肝肾功能不全（转氨酶升 高5倍以上或肌酐清除率 <30ml/min） 5. 肿瘤进展 6. 有临床表现的肺炎或其他 感染 7. 过去2月内应用阿来组单抗 8. ¾ 度口腔炎 9. MASCC评分<21分
新型药物来降低骨髓抑制的发生
盐酸多柔比星 PEG包覆
药物在到达肿瘤组织前保持脂 质体形态
90 nm
保持药物稳定性
PEG修饰的脂质体可逃避免 疫系统
脂质体磷脂双分子层
延长循环时间
PLD vs.多柔比星：其他不良反应的发生率
O’Brien et al. Ann Oncol. 2004;15:440-449.
MASCC风险指数评分
特征
粒缺伴发热，无明显症状或症状较轻 无低血压（收缩压>90mmHg） 无COPD 实体肿瘤，或血液肿瘤且无霉菌感染史
分值
5 5 4 4
不伴有需静脉补液的脱水症状
粒缺伴发热，症状明显 无需入院治疗 年龄<60岁 MASCC：多国癌症支持治疗学会 高风险患者：MASCC评分<21分，应及早入院给予经验性抗感染治疗 低风险患者：MASCC评分≥21分，应口服给药/门诊经验性抗感染治疗
<0.1 (与>0.5相比)
6.00 (3.09-11.67)
<0.01
0.1-0.5(与>0.5相比)
9.89 (4.24-23.1)
<0.01
• 回顾调查2001~2006年美国1523例菌血症患者，对其进行二变量协方差分析。 结果显示：与中性粒细胞数> 0.5 ×109/L的患者相比，中性粒细胞数≤ 0.5 ×109/L 患者的死亡率显著增加。
Lin MY,et al. Antimicrob Agents Chemother. 2008;52(9):3188-94.
FN是肿瘤急症第一位
IDSA指南要求，一旦诊断粒缺伴发热，须2h 内进行治疗，因为在粒 细胞缺乏患者中感染可能进展非常快。 在FN致死的患者群体中， 2小时后接受治疗的患者占86% 发热
血小板
比粒细胞降低出现稍晚，也在两周左右下 降到最低值，其下降迅速，在谷底停留时 间较短即迅速回升，呈V型
红细胞
出现的时间更晚
临床表现
感染
粒细胞减少
血小板减少
出血
红细胞 减少
贫血
骨髓抑制的严重危害性
化疗 骨髓抑制——中性粒细胞减少 中性粒细胞减少性发热（FN） 复杂难治的感染 延长住院时间、增加治疗费用 死亡
• 次级预防：
对先前化疗周期进行评估，如果前一周期发生患者FN或剂量限制性中性粒细胞减 少事件，则下一周期需预防性使用G-CSF。保证足剂量足疗程标准化疗。
•治疗使用：
如果患者预防性使用了PEG-G-CSF不推荐再使用CSF。
G-CSF最佳的使用时间点 ——预防性使用效果最佳
聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子
2010MD Anderson Cancer Center Chin Pharm J,2013March,Vol.48No.5
三大指南推荐：FN风险>20%的方案 需要CSF的支持
CACA/CSCO？
NCCN指南FN高度风险的化疗方案
G-CSF的应用情况
• 初级预防：
评估患者化疗发生FN的风险，若发生FN风险>20%，则需预防性使用CSF。发生 FN风险在10%-20%风险因素评估后考虑使用CSF。
P
• 回顾调查582例住院恶性血液病患者，对其中30例医院血流感染患者进行单因素分析。结 果显示：住院时间>30天、中性粒细胞减少、不合理使用抗生素、动静脉插管与恶性血液 病患者全身感染有关
苏华芳, 等..实用医学杂志. 2007;109-111 .文细毛, 等.中华医院感染学杂志. 2005; 15(1): 96-99.
G-CSF
G-CSF 蛋白
PEG-rhG-CSF
G-CSF 蛋白
PEG 聚乙二醇化
分子量 清除途径 半衰期
18.8KDa 肾脏 中性粒细胞介导 3.5 h
38.8KDa 中性粒细胞介导 47 h
PEG-rhG-CSF——按需动员 平稳升白 保护骨髓
• PEG-rhG-CSF由中性粒细胞表面的G-CSF受体介导清除 • 血药浓度的自我调节，按需动员，平稳升白。 • 每天注射G-CSF后ANC水平摇摆不定
恶性血液病患者医院全身染危险因素分析
因素 值 住院时间>30天 中性粒细胞<2.0×109/L 应用广谱抗生素>1周 动静脉置管≥2天
OR值(95%CI) 4.667 (1.906-11.426) 7.875 (2.228-27.836) 9.036 (3.437-23.752) 4.500 (1.615-12.541) <0.001 <0.001 <0.001 0.004
小
关注化疗的骨髓毒性
结
常见不良反应、肿瘤治疗的剂量限制性毒性。 对肿瘤治疗产生不利影响： – 并发症增加死亡率（特别是FN出现）； – 推迟化疗或减低剂量，进而影响疗效。
重视预防
预防性预防性使用PEG-rhG-CSF可以显著降低粒细胞较少及其 并发症的发生。 新的药物可以有效降低骨髓抑制的发生。
FN临床处置
• • • • 血常规 qd 肝肾功能、血电解质 大、小便常规 血培养（至少2次）或其他培养（尿、粪、 咽拭子、皮肤破损、CSF等） • 胸片或胸部CT，腹部CT等 • 脉氧监测
已发生FN患者的风险评估
• 低危患者 口服抗生素； 可在门诊短期 观察；住院时 间短 • 高危患者 静脉抗生素治 疗；需住院治 疗；住院时间 长
化疗后骨髓抑制的处理与 预防
化疗-骨髓抑制： • 化疗后骨髓中的血细胞前体的活性下降； • 是最常见最严重的副作用； • 主要表现为白细胞和血小板的减少，对红
细胞的影响较小。
发病机制
肿瘤细胞
抑制
化疗
生长活跃 细胞
骨髓造血干细胞 消化道粘膜 皮肤及附属器 子宫内膜 卵巢
常见药物
拓泊替康 紫杉醇 多西紫杉醇 紫杉类 氮芥 环磷酰胺 烷化剂
Journal of the National Comprehensive Cancer Network | Volume 3 Number 4 | July 2005
最担心的事
何谓发热性中性粒细胞减少（FN）？
• ANC低于0.5x109/L • 患者单次体温大于38.3℃ • 体温大于38℃持续 1h 以上 • 或ANC低于1.0x109/L，但是 48 h内将低于0.5x109 /L
血小板减少
处理方法
• TPO

减少单采血小板的输入量和够缩短血小板降低持续 的时间
用于实体瘤、非髓系白血病化疗后Ⅲ、Ⅳ度血小板 减少症的治疗 输注单采血小板能迅速提升血小板数量，从而防止在血小板最低阶段出血的 发生；
• 白介素


• 血小板输注


如果患者有3度血小板减少而且有出血倾向，则应输注单采血小板；
如果患者为4度血小板减少，无论有无出血倾向，均应使用 新鲜冰冻血浆：补充凝血因子
肿瘤相关性贫血
肿瘤相关性贫血的发生是多重因素参与的，这些因素包括：肿瘤相关 的出血，肿瘤骨髓侵犯，溶血，营养不良，铁代谢异常，肾脏功能损伤， 化疗放疗引起的骨髓抑制等。 可导致白细胞、血小板减少的抗肿瘤药物大多会同时引起贫血，但贫 血的出现相对缓慢，多为慢性贫血。
粒缺患者的感染率显著高于非粒缺患者
91.82
100
组间比较, P<0.05
(146/159)
感染率(%)
80 60 40
16.03 Hale Waihona Puke Baidu21/131) 29.60 (37/125)
20
0
1.0～
0.5～
0～
中性粒细胞数(×109/L)
感染率=感染例次数/病人例次数
• 对415 例次血液病住院患者进行回顾性调查分析。结果显示：中性粒细胞数 < 0.5 ×109/L 组感染率显著高于中性粒细胞数≥1.0 ×109/L 组
Ⅰ度 95～109
3～3.9 1.5～1.9 75～99 瘀点
Ⅱ度 80～94
2.0～2.9 1.0～1.4 50～74 轻度出血
Ⅲ度 65～79
1.0～1.9 0.5～0.9 25～49 明显失血
Ⅳ度 < 65
< 1.0 < 0.5 < 25 严重失血
特点
粒细胞
化疗停药后一周，至停药10-14日达到最低 点，在低水平维持2-3天后缓慢回升，至第 21-28天恢复正常，呈U型
肿瘤相关性贫血的治疗原则
1）输血：是治疗贫血的传统方法，通常用于Hb＜80g/L的患者。可快速 提升Hb水平，能迅速减轻症状，消除或缓解重度贫血带来的风险和潜 在危险性。但其治疗效果是短暂的和不稳定的，对严重的持续性贫血 难以达到理想的治疗效果。 2）注射重组人促红细胞生成素（rhEPO）：是肿瘤相关性贫血治疗的另 一选择。
9-14
10-14 10-20 18-23 5-8 21-28
21-30
16-21 21-35 21-40
造血系统毒性反应分级 (据WHO化疗毒副作用分级标准)
血液学 血红蛋白 (g/L) 白细胞 (×109/L)
粒细胞 (×109/L) 血小板 (×109/L) 出血
0度 ≥ 110
≥ 4.0 ≥ 2.0 ≥ 100 无